第一节突变系动物的基本概念 一、遗传与变异 “种瓜得瓜，种豆得豆”，自然界中各种各样的生物，它们的下一代和亲代之间，在形态结构、代谢类型等种种性状上都有非常相似之处。 但是。相金有等干完全相同，虽然亲代和子代之间都右非常相似的地方，但又有些不同之处亲子相似，叫遇传。亲子相异，叫变异。调传和 变异是生物普通存在的生命现象。生物的选传性和变异性都是由原生质中的主要活性物质DN八加以控制和调节的。 二、基因突变 基因突变是指染色体上一个位点内的速传物质的变化，或者说是DNA分子上长链中碱基对的改变，也称点突变(Point Mutation),简言 之，所调基因突变，武是一个基因变为它的等位基因】 基因突变在生物界中是很普遍的，而且突变后 山m 性状与环境条件 发空弯 由 们有意可 化学 诱发突空 突变后出现的 表视是多种多样的 见开 应可在 型上看出中 即用胸 眼就能现察 来，如若干大体形成的变异 突变 变的立 一个特定的生 功能的丧失 肉眼是 无法予以鉴别的 一定要借助于某些特殊 方法来检】 致死突变(Leh 致死突变可分为显性致死和隐性致死， 显性致死在杂合态即有致死效应。而隐性致命突变较为常见 如筛无 条件致命突 从玉德尔的实 在某些条 下是有成 而在另 一些条件下是致命的 安知 垫因仔付 通 的不问 的司 才能知道 基因决定那 状如果 有等位基因在表现型 上是相似的。那么这样的基因在作用上缺乏特征。始终作为正常表现型 部分，则无法把 如果垫因设有等位上的左异，减个能用益德水烟传试万法位出米 ,只有当这种等位上的差异存在时 使我们可以 效应的不同等位基 ,如小鼠A突变 ,A毛色为野鼠色 只型小 C5H毛 57BL毛色为黑色 每只动物从它们双亲中 获得两套基因，其中每亲各一套，每套中成干上万的基因，同时它们都极稳定地从上一代传给下一代，但是偶然某 个基因遭遇变异，即发生基因突变时，便成为突变型，带有这种突变基因的小鼠称为突变株(Mutant So©k),相同突变株的动物即为某 突变品系动物。 动物友生 因突受后就会导数相应的正常生理功能丧失 ,我们称为病理缺陷，而且这种病理缺陷可以稳定地代代相传。对于小 鼠，目前已知的有300个艺 在小鼠各染色体上均已定位，有的多，有的少，基因经过突变方能找到它的位置 三、显性和隐生基因及基因与性状关系 一群小鼠由正常基因A突变为a,可有AA、Aa,aa三型，两套染色体同一位点上也可出现以上三型， 正常基因用大写英文字母表示，突变基因用小写英文字母表示 A为显性基因(Dominant Gene),A的性状可掩盖的性状，A的显性是对a而言的，A是显性性状. a为隐性基因(Recessive Gene),a的性状被A所掩，是隐性性状的一个位点上都是隐性基因时方可表现出它所决定的性状.如aa,这 时小良被毛呈黑色 1、一个其因快定个性状 2.一个基因决定几个性状，称为基因的多形性(Pleomorphism)。如带W基因的小鼠，表现毛色为花鼠和含铁红细胞性名血。棵鼠无陶 腺、无毛也是基因所决定，可能是一个基因决定两个性状，也可能是靠近的两个基因不分离的缘故。 3.几个基因决定一个性状(Polygenic Character)。一般带有定量的特征，如身高、体重是可定量的，为多基因所决定.毛色为定性 的，为单基因决定的。小鼠6周时体重由30个基因决定.兔子的高血压由3一4个基因决定」 四、突变的机理和突变系动物 它们相先的 ，亦正是这种保守性，使生物能稳定地继 亲代猫 的生化后 飞然是 专物 个 ,并丧失了原 于绝大多数基因不 特定基因的性 必然与其亲 的性状 任子 而保仔 这个变异的基 常不新地发生 自然界各种生物进 体的保守性是相对的 命机体的性之 是因为这 不新地变异才 进了生物的进 因突变 A刀 子上碱基发生 了变化而造成的 ,通过遗传 化学分析认识了交变型的透传性 ,有些 一个诚基为另一个诚基所 代：另一个情况是插入或缺失了一个碱基 ,还有的变化包括许多碱基获得 失去或重新排列等等，总之是组成基因的物质发生了化学变化，运
第一节 突变系动物的基本概念 一、遗传与变异 “种瓜得瓜，种豆得豆”。自然界中各种各样的生物，它们的下一代和亲代之间，在形态结构、代谢类型等种种性状上都有非常相似之处。 但是，相象有等于完全相同，虽然亲代和子代之间都有非常相似的地方，但又有些不同之处。亲子相似，叫遗传。亲子相异，叫变异。遗传和 变异是生物普通存在的生命现象。生物的遗传性和变异性都是由原生质中的主要活性物质DNA加以控制和调节的。 二、基因突变 基因突变是指染色体上一个位点内的遗传物质的变化，或者说是DNA分子上长链中碱基对的改变，也称点突变（Point Mutation）。简言 之，所谓基因突变，就是一个基因变为它的等位基因。 基因突变在生物界中是很普遍的，而且突变后所出现的性状与环境条件间看不出对应关系。突变在自然情况下产生的，称为自然突变或自 发突变（Spontaneou Mutation）；由人们有意识地应用一些物理、化学因素诱发的，则称为诱发突变（Induced Mutation）。突变后出现的 表现型是多种多样的。根据突变对表现型的最明显效应，可分为： 1．可见突变（Visble Mutation）：突变的效应可在生物的表现型上看出来，即用肉眼就能观察出来，如若干大体形成的变异。 2．生化突变（Biochemical Mutation）：突变的效应导致一个特定的生化功能的丧失。肉眼是无法予以鉴别的，一定要借助于某些特殊 方法来检测。 3．致死突变（Lethal Mutation）：致死突变可分为显性致死和隐性致死。显性致死在杂合态即有致死效应。而隐性致命突变较为常见， 如镰形红细胞贫血症的基因就是隐性致命突变。 4．条件致命突变（Conditonal Lethal Mutation）：在某些条件下是有成活的，而在另一些条件下是致命的。 从盂德尔的实验观察，要知道一个基因存在，通常只能靠这个位点的不同等位基因所产生的表现型改变，才能知道那一基因决定那一性 状。如果某一位点的所有等位基因在表现型效应上是相似的，那么这样的基因在作用上缺乏特征。始终作为正常表现型的一部分，则无法把它 检查出来。换言之，如果基因没有等位上的差异，就不能用盂德尔遗传试验方法检查出来，只有当这种等位上的差异存在时，才使我们可以推 论，有某一特定基因的存在。所以观察基因突变，主要就是检出能产生新的表现型效应的不同等位基因。如小鼠A突变a。A毛色为野鼠色，毛 色呈棕黄色都为野鼠型小鼠，C3H毛色为黑色。A毛色为黑色，C57BL毛色为黑色。 每只动物从它们双亲中获得两套基因，其中每亲各一套，每套中成千上万的基因，同时它们都极稳定地从上一代传给下一代，但是偶然某 个基因遭遇变异，即发生基因突变时，便成为突变型。带有这种突变基因的小鼠称为突变株（Mutant Stock），相同突变株的动物即为某一 突变品系动物。动物发生基因突变后就会导致相应的正常生理功能丧失，我们称为病理缺陷，而且这种病理缺陷可以稳定地代代相传。对于小 鼠，目前已知的有300个基因，在小鼠各染色体上均已定位，有的多，有的少，基因经过突变方能找到它的位置。 三、显性和隐生基因及基因与性状关系 一群小鼠由正常基因A突变为a，可有AA、Aa、aa三型。两套染色体同一位点上也可出现以上三型。 正常基因用大写英文字母表示，突变基因用小写英文字母表示。 A为显性基因（Dominant Gene），A的性状可掩盖a的性状，A的显性是对a而言的，A是显性性状。 a为隐性基因（Recessive Gene），a的性状被A所掩，a是隐性性状的一个位点上都是隐性基因时方可表现出它所决定的性状。如aa，这 时小鼠被毛呈黑色。 1．一个基因决定一个性状。 2．一个基因决定几个性状，称为基因的多形性（Pleomorphism）。如带W基因的小鼠，表现毛色为花鼠和含铁红细胞性贫血。裸鼠无胸 腺、无毛也是基因所决定，可能是一个基因决定两个性状，也可能是靠近的两个基因不分离的缘故。 3．几个基因决定一个性状（Polygenic Character）。一般带有定量的特征，如身高、体重是可定量的，为多基因所决定。毛色为定性 的，为单基因决定的。小鼠6周时体重由30个基因决定。兔子的高血压由3～4个基因决定。 四、突变的机理和突变系动物 生物的遗传具有保守性，每只动物从它的双亲获得两套基因，并都能极稳定地从上代传给下代，亦正是这种保守性，使生物能稳定地继承 它们祖先的性状，因而亲代狗产生的后代必然是狗；亲代猫产生的后必然是猫。这是由它们亲代的遗传物质，亦就是千千万万个基因，经过复 杂的生化反应过程复制出来的，并在一定环境条件下形成了各种不同的特定性状。但是成千上万的基因在复制过程中，经常有个别基因发生变 异，并丧失了原有的正常功能。由于绝大多数基因还保持与亲代相同，所以子代也基本上与亲代相同。然而，个别或少数基因的变异，使这个 特定基因的性状必然与其亲代的性状不同。这个发生变异的性状有时能在子代中表现出来，这种变异就叫实“突变”，并能世代相传而保存下 去。这个变异的基因叫做“突变型”。遗传学家常使用突变型推断未知基因的存在，因此，生物在世代的相传中，既保持稳定而又发生变化，并 且是经常不断地发生。自然界各种生物遗体的保守性是相对的，变异则是绝对的。突变是生命机体的特性之一。就是因为这样不断地变异才促 进了生物的进化。 基因突变是DNA分子上碱基发生了变化而造成的。通过遗传和化学分析认识了突变型的遗传性质，有些变化是一个碱基为另一个碱基所替 代；另一个情况是插入或缺失了一个碱基，还有的变化包括许多碱基获得、失去或重新排列等等。总之是组成基因的物质发生了化学变化。这
种自发的突变率因不同的生物种类而异，有人估计由几万分之一到几百万分之一，已知的外环境影响，如射线和化学物质能增加突变率，但引 起突变的机理和发生条件，一直在吸引着人们进行深入的研究。 生物的突变既能偶然又必然，同时既有害又有利。但是在绝大多数的情况下，突变对生物机体是有害的。突变型往往也是生物所携带的隐 性基因的暴露.当它成为纯合时，将是致命的的或是有害的，例如小鼠的先天性脑积水。Gu©brg认为，小鼠的先天性脑积水是由于在小鼠 发育中多源效应的单个基因h所致，该益因的出现是一个自发的突变，这是最初在研究小鼠的早期发奇能影响软骨形成中发现的，带有这种纯 合基因的小鼠，生下时是活的，但因肺脏不能影张而死亡，同时亦能发现其它明显的不正常现象，如头领。额和脸部长得不成比例，大脑半球 隆起一个大水泡，里面充满液体，这是因为头骨不正常而只有皮肤盖着额的结果。眼睛常开着，面部的触须异常，陶骨异常，含有少量骨质或 不形成胸骨，这些异常现象在胚胎期第13天就已发生，这种多源效应可以追索到一个单一的起因，就是软骨的形成不正常。各种骨略的异常是 直接发生的，而生理学的干扰是继发的。单一的最初反应是由该突变基因所控制的， 由于各种生物的形成都经过了长期进化的历史过程，它所处的环境条件已形成了高度的协调而平衡统一，环境条件的变化可能促进生物选 传物质发生变化，是为了适应新的环境而生存下去，因而形成了现在地球上干干万万的生物种类，并且还在不断地继续进化之中， 生物在长期繁殖的过程中，子代突然发生变异，其变异的遗传基因等位点可以速传下去，或即使没有明确的遗传基因等位点，但经过淘汰 的选拔后，能维持稳定的遗传形质。这种变化了的能保持遗传基因的特性的品系，称之为突变品系，也就是指正常染色体的基因发生了变异 的、具有各种遗传缺陷的动物。在小鼠和大鼠中，通过自然突变和人工定向突变，已培育出很多的突变系动物，如目前国际上已发现的小鼠突 变基因有648个，培育的突变系小鼠有350多个品系，大鼠有50多个品系。特别象无毛、无胸腺裸鼠已成为生物医学研究领域中令人注目的“宠 儿”，并披广泛地应用于肿摇等研究。 第二节突变品系的模型性状 一、模型动物 ,如果能留种成突变品系供某项特殊研究之用， 模型动物 一泛突破的 为 科学工作者提供了极为 能在人体身上进行， 不仅肿 动 则更是 好的 如肥 变品东 肉菱缩症小 与人类有相似 自身免疫 则与人 的自身免疫性溶血症和红狼 更作用，特 更用 据（小鼠通讯） 的材 变基因648个 （其中有毛色突变基因1 内分泌271 白个补体个等并有出7许许多多有性状的突品系动 个 皮肪 免缺15个，肌肉9个，血 已知的的小突变品系就有146个 二、疾病种类 许多突变品系动物具有与人类相似的疾病或缺损，各种突变品系动物（即各种动物模型）是研究人类疾病，尤其是研究遗传性疾病、免疫 性疫病和肿瘤性疾病的主要试验材料。突变系动物的遗传性疾病主要有代谢病和分子病两在类。 (一)代谢病 代谢病是特异代谢过程的改变，导致正常代谢的生化过程被阻新，如确缺乏，则由A→B的生化过程被阻断，此种代谢病表现确下降，使 A部分的新陈代谢产生堆集，或B部分的代谢物减少. A-B-C 酶酶 如苯丙氨酸代谢障得时出现以下代谢病， I.苯相尿症(Phenvlketonuria) 2.白化症《Albinism) 3.呆小症(Cretinism) 4.酪氨酸代谢症(Tyros1 nosis) 5.黑酸尿症(Alkaptonuria) (二)分子病 直接作用于分子，多数与确关系不大 1.血红蛋白病(Hem0 globinpathy):透传学上测定由于血红蛋白分子结构改变而引起血液学的异常，致有临床上的特殊症状和血液化学 上的异常，常出现明显的贫血。这种血红蛋白异常的特殊表现为球蛋白多肽链组成关系的改变，即α，B、、δ改变或这些链的氢基酸组成的排 列顺序被改变，或者把它们从分子中适宜的位置上披去掉了。例如正常情况下：
种自发的突变率因不同的生物种类而异，有人估计由几万分之一到几百万分之一。已知的外环境影响，如射线和化学物质能增加突变率，但引 起突变的机理和发生条件，一直在吸引着人们进行深入的研究。 生物的突变既能偶然又必然，同时既有害又有利。但是在绝大多数的情况下，突变对生物机体是有害的。突变型往往也是生物所携带的隐 性基因的暴露。当它成为纯合时，将是致命的的或是有害的，例如小鼠的先天性脑积水。Gruneberg认为，小鼠的先天性脑积水是由于在小鼠 发育中多源效应的单个基因ch所致，该基因的出现是一个自发的突变，这是最初在研究小鼠的早期发育能影响软骨形成中发现的。带有这种纯 合基因的小鼠，生下时是活的，但因肺脏不能膨胀而死亡，同时亦能发现其它明显的不正常现象，如头颅、额和脸部长得不成比例，大脑半球 隆起一个大水泡，里面充满液体。这是因为头骨不正常而只有皮肤盖着额的结果。眼睛常开着，面部的触须异常，胸骨异常，含有少量骨质或 不形成胸骨，这些异常现象在胚胎期第13天就已发生。这种多源效应可以追索到一个单一的起因，就是软骨的形成不正常。各种骨骼的异常是 直接发生的，而生理学的干扰是继发的。单一的最初反应是由该突变基因所控制的。 由于各种生物的形成都经过了长期进化的历史过程，它所处的环境条件已形成了高度的协调而平衡统一。环境条件的变化可能促进生物遗 传物质发生变化，是为了适应新的环境而生存下去，因而形成了现在地球上千千万万的生物种类，并且还在不断地继续进化之中。 生物在长期繁殖的过程中，子代突然发生变异，其变异的遗传基因等位点可以遗传下去，或即使没有明确的遗传基因等位点，但经过淘汰 的选拔后，能维持稳定的遗传形质。这种变化了的能保持遗传基因的特性的品系，称之为突变品系，也就是指正常染色体的基因发生了变异 的、具有各种遗传缺陷的动物。在小鼠和大鼠中，通过自然突变和人工定向突变，已培育出很多的突变系动物，如目前国际上已发现的小鼠突 变基因有648个，培育的突变系小鼠有350多个品系，大鼠有50多个品系。特别象无毛、无胸腺裸鼠已成为生物医学研究领域中令人注目的“宠 儿”，并被广泛地应用于肿瘤等研究。 第二节 突变品系的模型性状 一、模型动物 遗传突变的动物，如果能留种育成突变品系供某项特殊研究之用，这就成为很有科学价值的“模型动物”。本世纪最先而且最广泛突破的是 培养了多种肿瘤的模型动物，为研究人类肿瘤的科学工作者提供了极为方便而有效的研究手段。因为很多研究工作不能在人体身上进行，而且 不仅肿瘤是这样，其它疾病也是这样。有的突变品系动物与人的疾病一样或近似，则更是最好的动物模型。如肥胖小鼠，它与人类有相似的肥 胖病和糖尿病；肌肉萎缩症小鼠，它与人类有相似的肌肉萎缩症，自身免疫小鼠；则与人类的自身免疫性溶血症和红斑狼疮相似。因此，对突 变品系模型性状的研究对解决人类的疾病将起到重要作用，特别是对研究人类疾病的发病机制更有用处。 根据《小鼠通讯》（《Mouse News Letter》No.58，1978）公布的材料，在小鼠中已发现的突变基因648个（其中有毛色突变基因130 个，神经系统113个，蛋白质44个，皮肤与毛发82个，内分泌27个，红细胞生成24个，淋巴细胞同种抗原19个，免疫缺陷15个，肌肉9个，血红 蛋白5个，补体5个等）。并且培育出了许许多多具有模型性状的突变品系动物，已知的的小鼠突变品系就有146个。 二、疾病种类 许多突变品系动物具有与人类相似的疾病或缺损，各种突变品系动物（即各种动物模型）是研究人类疾病，尤其是研究遗传性疾病、免疫 性疫病和肿瘤性疾病的主要试验材料。突变系动物的遗传性疾病主要有代谢病和分子病两在类。 （一）代谢病 代谢病是特异代谢过程的改变，导致正常代谢的生化过程被阻断。如α酶缺乏，则由A→B的生化过程被阻断。此种代谢病表现α酶下降，使 A部分的新陈代谢产生堆集，或B部分的代谢物减少。 A→ ｜B→ ｜Ｃ α酶 β酶 如苯丙氨酸代谢障碍时出现以下代谢病。 1．苯酮尿症（Phenylketonuria） 2．白化症（Albinism） 3．呆小症（Cretinism） 4．酪氨酸代谢症（Tyrosinosis） 5．黑酸尿症（Alkaptonuria） （二）分子病 直接作用于分子，多数与酶关系不大。 1．血红蛋白病（Hemoglobinpathy）：遗传学上测定由于血红蛋白分子结构改变而引起血液学的异常，致有临床上的特殊症状和血液化学 上的异常，常出现明显的贫血。这种血红蛋白异常的特殊表现为球蛋白多肽链组成关系的改变。即α、β、γ、δ改变或这些链的氨基酸组成的排 列顺序被改变，或者把它们从分子中适宜的位置上被去掉了。例如正常情况下：
口领范酸赖纸酸精氨酸 141 B显酸·谷氢酸谷氨酸氨酸 26 146 低如 a微氨酸天门冬氢酸 獭酸 16 Hb- 116 IIb-D 26H-E Hb代表棒刀细血红蛋白，此种血红蛋白出现 正常16位舌上赖氨酸 如坡天门冬氨酸所代 的血红蛋白：141位置上的为精氨酸，如为116位置上的粮氨 位为谷氨酸， 氨酸所代替 ,则变为 即镶刀细胸血红蛋白 此种疾两污 系统异常 究有困雄 需要制造动物 尿病较为常见 人类中古5% 为研究此 ,必须手术切除 物的调 ,或用四氧密啶(Aoxa)破坏其胰岛细。10年前发现辣尿病 的动物模型。此种小鼠常与肥胖同时存在。N☑0、KK品系出现糖尿病，其基因控制尚不清楚。近年来发现有些动物隐性基因下降，此基因促 使糖尿病出现 。神经性疾病：人类的神经性疾病多因神经脱酷 引起。Jmpy、Quaking两种突变小显有神经脱性疾病，用这两种小鼠研究神经院 随过程 发现其实质 改变过程。神经系统疾病的实验动物有200多个模型 4.自身免疫性疾病：机体不能识别自身抗原而产生抗体，来消灭自身抗原。如红斑狼疮(Lupus Erythematosus)、多发性硬化 (Multiple Sclerosis))·有些病找不出明确原因，就可能与自身免疫有关。现在，这类疾病正在不断增n.NZB(新西兰黑)小鼠可作为研 究自身免疫病的模型，此种小鼠有自身抗原，如肾小球肾炎就有大量的动物模型。裸鼠是研究自身抗原的天然模型， 第三节带病理模型性状的突变株 一、常用的突变品系 (一)肌菱缩症(Dystrophia Muscularis简称dy)小鼠或称肌失营养症即后肢瘫慎小鼠 该息与人类有相似的肌菱结症状，其yy大约出生两军期可见后肢拖地，表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌菱缩。病鼠出生时是活的，但 只有少数病鼠能存活10周以上，无繁殖力，但已证明y@y雌鼠的卵巢移植到正常雄鼠体内是具有生殖能力的。由于雌本基本不育。因交配 无能，且母性不好，一般和留杂合型，如雄鼠与正常雄本交配有困谁，可人工受精，也可卵巢移植，常用的有REJ129/dy后技偏瘫小風。 (二)肥胖症(Obese,简称ob)鼠 肥胖症鼠有肥胖小鼠(Obese Mice©)和肥胖大鼠(Obese Rat)。肥胖小鼠体重可达60克，这种小鼠无生育力，表现为单纯胖而不伴有 糠尿病。纯合体大约在四周龄时即可识别出，此时其增重加速，很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活 动，但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加，5~6月龄以后，肥群趋向稳定，胰岛素和萄萄糖水平上升，这些小鼠不受外来胰岛素 的影响，但节制食物可增加对胰岛素的敏感性以及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力。卵巢和子宫菱缩，若坚持节制饮食，则维鼠偶尔能够 紫殖。Langerhanss岛的增生与美岛素分泌增加有关，肾小球发生肾结节状指肪玻璃样病变，在电镜下可见了其局限于肾小球费和基膜的内皮 面。肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性擦的脂肪增多，这是脂肪细数目增多和体积蜡加的结果，因此被称为配大性一增生性配胖症， 06/ ob/+ o6/ ob/t +/+ 这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似，利用这种小息曾进行了许多有益于肥胖症的生化、病理、激素及药物治疗等的研究。因为这种 鼠无生育力，所以必须用杂合子交配以保持此基因。 O和+4很难区别，表现完全一样，用其交配要花费很长时间才能辨别。这种突变小鼠的维持很困。若节制饮食使体重下降，则其维 持种系的效果不好，亦可从肥群鼠的卵巢取卵子移植于+鼠进行素殖. 除ob突空型外，后来又发现3d即成年肥胖和糖尿症(Adult obesi and diabetes)ad/ad型的胖症体重相当于正常鼠的两倍，与 b/ob型一样通常不奇，710周龄时表现出高血糖和糖尿症。 在新西兰小中也表 zcala ),该鼠通常具有生殖能力，所有的小均发生肥胖，但脂肪沉积主要是 在腹内，于2一4月龄时即可发现脂防沉积，最终达到总体重的70 ,高血糖 但陕岛素的水平升 高。在快速增玉期间，食物的摄入量明 的地hn 糖尿病，受孕率低。日本KK小鼠也发生肥群。 从小良的肥胖症知道，肥胖症有不同日 人类肥 问顺有助益 （)侏儒症(Dwa 简称dw)鼠或称矮小畸形鼠
Hb-s代表镰刀细胞血红蛋白，此种血红蛋白出现时发生镰刀状红细胞性贫血。 Hb-1，α正常16位置上赖氨酸，如被天门冬氨酸所代替，则变为Hb-1不正常的血红蛋白；141位置上的为精氨酸，如为116位置上的赖氨酸 所代替则变为Hb-D不正常的血红蛋白。 Hb-s,β上的第6位为谷氨酸，如为缬氨酸所代替，则变为Hb-s，即镰刀细胞血红蛋白。 2．特种蛋白合成异常性疾病：此种疾病常因各系统异常而发生，在人体上研究有困难，需要制造动物模型。 糖尿病较为常见，人类中占5%，为研究此病，必须手术切除动物的胰腺，或用四氧嘧啶（Alloxan）破坏其胰岛细胞。10年前发现糖尿病 的动物模型。此种小鼠常与肥胖同时存在。NZO、KK品系出现糖尿病，其基因控制尚不清楚。近年来发现有些动物隐性基因下降，此基因促 使糖尿病出现。 3．神经性疾病：人类的神经性疾病多因神经脱髓鞘引起。Jimpy、Quaking两种突变小鼠有神经脱髓鞘性疾病，用这两种小鼠研究神经脱 髓鞘过程，发现其实质为复杂的酶改变过程。神经系统疾病的实验动物有200多个模型。 4．自身免疫性疾病：机体不能识别自身抗原而产生抗体，来消灭自身抗原。如红斑狼疮（Lupus Erythematosus）、多发性硬化 （Multiple Sclerosis）。有些病找不出明确原因，就可能与自身免疫有关。现在，这类疾病正在不断增加。NZB（新西兰黑）小鼠可作为研 究自身免疫病的模型。此种小鼠有自身抗原。如肾小球肾炎就有大量的动物模型。裸鼠是研究自身抗原的天然模型。 第三节 带病理模型性状的突变株 一、常用的突变品系 （一）肌萎缩症（Dystrophia Muscularis简称dy）小鼠或称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠 该鼠与人类有相似的肌萎缩症状，其dy/dy大约出生两星期可见后肢拖地，表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩。病鼠出生时是活的，但 只有少数病鼠能存活10周以上，无繁殖力。但已证明dy/dy 雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖能力的。由于雌本基本不育。因交配 无能，且母性不好，一般和留杂合型，如雄鼠与正常雌本交配有困难，可人工受精，也可卵巢移植。常用的有REJ129/dy后肢偏瘫小鼠。 （二）肥胖症（Obese,简称ob）鼠 肥胖症鼠有肥胖小鼠（Obese Mice）和肥胖大鼠（Obese Rat）。肥胖小鼠体重可达60克，这种小鼠无生育力，表现为单纯胖而不伴有 糠尿病。纯合体大约在四周龄时即可识别出，此时其增重加速，很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活 动，但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加，5～6月龄以后，肥胖趋向稳定，胰岛素和葡萄糖水平上升，这些小鼠不受外来胰岛素 的影响，但节制食物可增加对胰岛素的敏感性以及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力。卵巢和子宫萎缩，若坚持节制饮食，则雄鼠偶尔能够 繁殖。Langerhans岛的增生与胰岛素分泌增加有关，肾小球发生肾结节状脂肪玻璃样病变，在电镜下可见了其局限于肾小球膜和基膜的内皮 面。肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性腺的脂肪增多，这是脂肪细胞数目增多和体积增加的结果，因此被称为肥大性一增生性肥胖症。 这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似。利用这种小鼠曾进行了许多有益于肥胖症的生化、病理、激素及药物治疗等的研究。因为这种 鼠无生育力，所以必须用杂合子交配以保持此基因。 Ob/+和+/+很难区别，表现完全一样，用其交配要花费很长时间才能辨别。这种突变小鼠的维持很困难。若节制饮食使体重下降，则其维 持种系的效果不好，亦可从肥胖鼠的卵巢取卵子移植于+/+鼠进行繁殖。 除ob突变型外，后来又发现ad即成年肥胖和糖尿症（Adult obesity and diabetes）。ad/ad型的肥胖症体重相当于正常鼠的两倍，与 ob/ob型一样，通常不育，7-10周龄时表现出高血糖和糖尿症。 在新西兰小鼠中也表现一种肥胖症叫NZO（New ZealandObese）。该鼠通常具有生殖能力，所有的小鼠均发生肥胖，但脂肪沉积主要是 在腹内，于2～4月龄时即可发现脂肪沉积，最终达到总体重的70%，高血糖不明显，但胰岛素的水平升高。在快速增重期间，食物的摄入量明 显的增加。 此外，还有一种肥胖Fatty，基因符号为fa，肥胖同时有糖尿病，受孕率低。日本KK小鼠也发生肥胖。 从小鼠的肥胖症知道，肥胖症有不同的遗传型。这对研究人类肥胖症的一系列问题颇有助益。 （三）侏儒症（Dwarf Mice，简称dw）鼠或称矮小畸形鼠
这种萄形又称垂体性侏儒症(Pituiary Dwarfism）,因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状豫激素，故使生长发育障碍。纯合子 dw/w小鼠在12~13月龄时即可被识别，它表现为短尾和短鼻，到成熟年龄时，其体积的为同窝正常鼠的14,8周龄时体重为8~10克，尽管多 数能存活到成需期，但雄鼠和雕鼠均无生殖力，可出现继发的粘液性水肿。给病鼠食入垂体前叶碎片可以使生长速度基本正常.。 由于该鼠无生育能力，两性均不育，所以只能用杂合子把基因保留下来，这样只能得到25%的菠小酶形鼠于，9月鼠龄时将正常垂体移植到 这种鼠的精脏，在雄息可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖（但在雄鼠收不到效果，原因不明），繁殖结果如下： dw/dw合（移i体关 dw/+Q 这种突变型小鼠在内分泌研究上有较大用处，如对生长素”等进行分析研究等。 (四)糖尿病(Deabetes,简称db)鼠 由Hummel等(1966)最先报导，它是由单稳性突变基因引起，自发于ackson?实验室的近交系小鼠(C57BL/K),该基因(db)与肥胖 (ob)不是等位基因，尽管它们的表现型特征相似，db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3-4周龄时，敲和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常 沉积.此时血糖升高，从200mg100ml血以下的正常水平上升到一年龄时的682mg/100ml血（平均为563.2mg100ml血），雄鼠无生殖力，但 其卵巢移植到其它鼠后仍能恢复生殖活性。多数鼠不能存在到3个月以上，但若在病的早期节制饮食则可延长其生命。 临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、颅渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。死后变化包括胰岛细跑中具有很少颜粒和胰管种胀 Lke(1972)描述了d/小音小球的变化。在外形上与同龄正常小且的一样，但比后者大得多，小鼠到了糖尿病发病年龄时，肾小球续变化史 加明显，外周基层持续增厚。并生有许多小结。还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果」 (五)骨酪硬化建(Ostep rosis简0n1 发生于侏儒症(dwa小鼠.这个稳性基因(op)位于第12号染色体上，大约10日龄时(opop)即可识别出，其头呈圆顶状，脚短，门齿 缺如，主要的骨缺陷是骨重建不良造成的，在出生前后6周最明显、随着小鼠的成长，骨形成减速，重建时骨的消除与形成的速度几乎相 等，因此症状表现比较微。病鼠的防骨细胞较同宽正常鼠为小，酸性磷酸确出现于敌个细胞而不是仅中在被骨细胞和骨头的界面上 小鼠的长骨受到的影响最大，至少在出生后的6个月里，骨糙腔闭合，出现原始的海棉骨，病聪的骨片似乎比同窝正常鼠密实，当病 此不同于小眼形(Mic y-Lethal)小鼠.opop突变体生存的时间长骨酪的病变可随小鼠的成长而 消失在骨病变消除前，骨甚形成和 平的比率大下降 常骨馬证 酷腔消失，所 化，并伴有无齿症。因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠。第二窝才出现断 奶后死亡的小无牙齿，系因不能吃食而死亡，但于断奶后喂软 饲料可保留下来。 ,无齿型发生 肥群型父母，第二代出现无 正带时上不有好的主发点传有生长齿的生发有但因得质生长国这种的喜的人大限 治疗方法有 1.联体生活(Prbs):可使部分动物得到 骨髓移植 人 用此种方法 病病因 化症的 不明，病人造血机能发生变化。此种动物可用作研究人类骨髓 ing)突变贫血 小是指白（ 新以缩写为W 是小 /时则表现出贫血 可引声 重的大 发不全性药 的产生 变体 无生 当1 存在 存在 ,则呈现纯 在可出 组复等位基 ,如的是a 限的生育力，其红细岛只有正常的半数，与人类血相似。 (活)的意思，W :速传性贫血 小。能活到成 如WBB6FI-WW小 非贫血 红细 「数正行 如BB61+ 小鼠，造血干细跑正常，是造血微环 发生缺陷的小配 正常，是适血干细胞发生缺陷的小 an突变(H Anemia)小鼠。 大红细胞性贫血 贫血严重 程度随遗传背景不同而异，妊娠的第12天开始发生的造血功能缺焰。伴有白细胞减少症 ail)小 高铁红细胞性贫血，贫血变化是由于胎儿肝脏造血障碍所致，因此出生时即发生贫血。此种小鼠，表现为尾弯曲。 。J0(oundice)突变小鼠，妊好振第14天出现贫血，出生后几小时出现黄疸，新生期常因脑受损。黄值、胆红素毒血症或缺氧症而死亡 血循环中出现小网状红细胞和有核红细陶 ha(Hemolytic )突变小鼠：新生期溶血性贫血，多于妊振14天时出现。新生期黄痘，多数死于出生后的一周内. 6。Sph(Spherocytosis)突变小鼠：有溶血性贫血.球形红细胞症.胆红素过多血症。出生后短期内死亡， 7.Sla(Sex-Linked Anemia突变小鼠：表现为经度贫血、网状红细胞症、骨酷缺乏.两性生长均受阻，但能存活
这种畸形又称垂体性侏儒症（Pituiary Dwarfism），因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状腺激素，故使生长发育障碍。纯合子 dw/dw小鼠在12～13月龄时即可被识别，它表现为短尾和短鼻，到成熟年龄时，其体积约为同窝正常鼠的1/4，8周龄时体重为8～10克，尽管多 数能存活到成熟期，但雄鼠和雌鼠均无生殖力，可出现继发的粘液性水肿。给病鼠食入垂体前叶碎片可以使生长速度基本正常。 由于该鼠无生育能力，两性均不育，所以只能用杂合子把基因保留下来，这样只能得到25%的矮小畸形鼠于，9月鼠龄时将正常垂体移植到 这种鼠的肾脏，在雄鼠可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖（但在雌鼠收不到效果，原因不明），繁殖结果如下： 这种突变型小鼠在内分泌研究上有较大用处，如对“生长素”等进行分析研究等。 （四）糖尿病（Deabetes，简称db）鼠 由Hummel等（1966）最先报导，它是由单隐性突变基因引起，自发于Jackson实验室的近交系小鼠（C57BL/Ks），该基因（db）与肥胖 （ob）不是等位基因，尽管它们的表现型特征相似，db/db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3～4周龄时，腋和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常 沉积，此时血糖升高，从200mg/100ml血以下的正常水平上升到一年龄时的682mg/100ml血（平均为563.2mg/100ml血）。雌鼠无生殖力，但 其卵巢移植到其它鼠后仍能恢复生殖活性。多数鼠不能存在到8个月以上，但若在病的早期节制饮食则可延长其生命。 临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。死后变化包括胰岛细胞中具有很少β颠粒和胰管肿胀。 Like(1972)描述了db/db小鼠肾小球的变化，在外形上与同龄正常小鼠的一样，但比后者大得多，小鼠到了糖尿病发病年龄时，肾小球膜变化更 加明显，外周基层持续增厚，并生有许多小结，还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果。 （五）骨骼硬化症（Ostepetrosis，简称op）鼠 发生于侏儒症(dwarf)小鼠。这个隐性基因（op）位于第12号染色体上。大约10日龄时（op/op）即可识别出，其头呈圆顶状，脚短，门齿 缺如，主要的骨骼缺陷是骨重建不良造成的，在出生前后6周最明显、随着小鼠的成长，骨形成减速，重建时骨的消除与形成的速度几乎相 等，因此症状表现比较微，病鼠的破骨细胞较同窝正常鼠为小，酸性磷酸酶出现于整个细胞，而不是仅集中在破骨细胞和骨头的界面上。 op/op小鼠的长骨受到的影响最大，至少在出生后的6个月里，骨髓腔闭合，出现原始的海棉骨，病鼠的骨片似乎比同窝正常鼠密实，当病 鼠到6～10月龄时骨髓腔重新出现，并充满正常的造血成分，其中巨核细胞的数目增多。与其它骨硬化突变体不同，它们不伴随色素异常，因 此不同于小眼畸形（Microphthalmia）mi/mi;和灰色-致死(Grey-Lethal)gl/gl小鼠。op/op突变体生存的时间较长,骨骼的病变可随小鼠的成长而 消失,在骨骼病变消除前,骨基质形成和甲状腺滤泡旁细胞水平的比率大幅度下降。 由于病鼠骨质生长异常，骨质硬，骨髓腔消失，所有骨骼都硬化，并伴有无齿症。因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠。第二窝才出现断 奶后死亡的小鼠无牙齿，系因不能吃食而死亡，但于断奶后喂软饲料可保留下来。op为隐性基因，无齿型发生于肥胖型父母，第二代出现无 齿。正常时上下颌骨有牙齿的主要发点，骨硬化症时有生长牙齿的生发点，但因骨质硬而不能长出。这种鼠的病变的与人类大理石骨病相似。 治疗方法有： 1．联体生活（Parbiosis）：可使部分动物得到治疗，一个月可治愈。 2．骨髓移植（Bone Marrow Grafts）：对人类用此种方法。此病病因不明，病人造血机能发生变化。此种动物可用作研究人类骨髓硬 化症的模型。 （六）显性斑点（Dominant Spotting）突变贫血鼠 因为斑的大小是指白斑（White Spotting）大小，所以缩写为W。正常时是小写ww，当呈WW时则表现出贫血。在W处有五个等位基因， 任何两个等位基因都可引起严重的大红细胞性、发育不全性贫血，同时引起肝脏造血功能障碍。贫血的严重性受环境和基因型影响。可出现不 同类型的突变体，如W/+，Wv/+,Wv / Wv,W/ Wv,W/WJ,WJ,WN等。这些突变体均无生育力，表现为黑眼，白色。 WW出生后只能存活几天，当有修饰基因存在时，则Ww呈部分显性，可出现90～98%白斑；如无修饰基因存在，则呈现纯白，但为黑眼； 如有一些修饰基因存在可出现不同程度的花斑。W是一组复等位基因，如Wv的v是Viable（活）的意思。Wv Wv可活到成年，为白色、黑 眼，通常是不育的，偶然表现出有限的生育力，其红细胞只有正常的半数，与人类贫血相似。 用于造血系统研究的突变小鼠有： 1．W突变（Dominant Spotting）小鼠 ⑴W/ Wv：遗传性贫血小鼠，能活到成年，如WBB6F1/J-W/Wv小鼠。 ⑵+/+：非贫血小鼠，红细胞计数正常，如WBB6F1/J-+/+小鼠。 ⑶W/W：遗传性贫血小鼠，造血干细胞正常，是造血微环境发生缺陷的小鼠。 ⑷W/Wa：遗传性贫血小鼠，造血微环境正常，是造血干细胞发生缺陷的小鼠。 2．an突变（Hentwig′s Anemia）小鼠。 大红细胞性贫血，贫血严重程度随遗传背景不同而异，妊娠的第12天开始发生的造血功能缺陷，伴有白细胞减少症。 3．f突变（Flexed-Tail）小鼠： 高铁红细胞性贫血，贫血变化是由于胎儿肝脏造血障碍所致，因此出生时即发生贫血。此种小鼠，表现为尾弯曲。 4．JO（Joundice）突变小鼠，妊娠第14天出现贫血，出生后几小时出现黄疸，新生期常因脑受损、黄疸、胆红素毒血症或缺氧症而死亡， 血循环中出现小网状红细胞和有核红细胞。 5．ha(Hemolytic Anemia)突变小鼠：新生期溶血性贫血，多于妊娠14天时出现。新生期黄疸，多数死于出生后的一周内。 6．Sph(Spherocytosis)突变小鼠：有溶血性贫血、球形红细胞症、胆红素过多血症，出生后短期内死亡。 7．Sla(Sex-Linked Anemia)突变小鼠：表现为轻度贫血、网状红细胞症、骨髓缺乏。两性生长均受阻，但能存活
&。dm(Diminutive)突变小：d加dm鼠体小、尾短且扭曲，助骨和骨前脊椎增加，椎畸形，肋骨节融合，大细跑性贫血， 。TsTa )突变小鼠：TTs小鼠常死于子宫中，到妊振的第8天，表现为尾短且扭曲以及其他骨略异常，生前贫血以及卵黄囊造血降 碍，英血还可学致其它异常 (七)白内障(Cataret,.简称Cat)突变鼠 这是显性透传，10月龄至14周龄时品状体混浊，还会发生品状体液化和核的上超咬合。当C星杂合状态时出现白内障，这种性状在一版 情况下很容易观察到，可作为眼科的动物模型 (八)无脾(Asplenia,简称As)突变感 该鼠脾脏完全缺如，它作为一个遗传性疾病出现于显性半胶畸形的杂合子小鼠。这些小鼠已被广泛应用于脾脏功能的研究，也是研究中医 中药的重要动物模型，还是研究血吸虫病的良好实验材料. (九)灰色致死(Grey-L.ethal,简称Gl)突变鼠 g突变鼠除显纯灰色外，很主要的性状是生长障碍，出现14天后即比正常为小，牙不萌。形态不正常。牙齿不钙化。肢体长骨不正常。 一般死于22一30日龄，利用其骨酪系统的障得，有人用作锶的代谢研究。 (十)视网膜退化(Reinal Degeneration,简称rd)突变鼠 此种病鼠与人类的色素性视网膜炎相似，人类的色素性视网膜炎也是一种遗传病，呈现进行性视网膜硬化，有色素沉着及视网膜血管闭锁 菱缩。人类这种病例很难取得标本进行病理等研究，而动物模型则提供了极为理想的实验材料，还可进行其它一系列研究。 (十一)淡化致死基因(Dilte-Lcthal,筒称l)突变鼠 dLdL除淡化的性状外，还有惊厥，瘫疯，大约死于生后三足期。后来有人发现这种病的苯丙氨酸氯氧裤的活性大大下降，因此此模型相似 人类的苯丽尿病， (什二)针尾(Pintail,简称P)突变鼠 当P1+杂合状态就呈现显性突变性状，见制短与卷曲的尾巴，且椎间盘逐绘产生快速退化，这就类似人类的椎间盘突出症，可用于这方面研 究 (十三)少趾症(lypodactyly,简称Hd)突变鼠 该鼠两前肢有足趾各2个，两后肢有足趾各4个。雄鼠少趾症同时出现精子缺乏(O1gs印erma),雌鼠生育力正常.少趾与精子缺乏相关 共存是一个有兴檀的现象，裸鼠亦有类似情况。无毛时生育力低下，其中关系尚未搞清，可能与多型性(Pleomorphie)基因或件性 (Sexlinkage)基因相关，只见于小鼠和大鼠，原因不明. (十四)高血压突变型大鼠(Hypertension Rat) 高血压大慰生育力强，对寿命也明显影响。可养13.14个月，Okamoto培育了许多亚系，以sHR最为名贵. SHR(Spoataneously Hypertensive Rats)即自发性高血压大息，是由Okamotoi和Aoki选育成功的.正常大织收缩压1IO-120mmHg,开 始用145-175mmHg×g130-140mmHg作为亲代，以后兄妹交配.育成的高血压大鼠出生后5周血压可达150mmHg,而成年雄鼠的血压达 200mmHg,其特点是高血压自发率为100%，血压平均170-180mmHg,最高达200mmHg,并有高血压性心血管病变.繁殖时每代都要选血压 高的动物（高于180mmHg)作为紫殖鼠种 (十五)藏演突变型大恩（Audiogeni Seizuresi声源痛发作) 用铃响声刺激会旋转起舞数秒钟，然后一侧倒地发作，与人类擦病相似。可用此种鼠作动物模型来研究人类病病。中国医学科学院 生理研究所和北医均有饲料】 二、其他突变品系 动物 鼠 (但有胸豫) BN(Browr 因 大和基因型hha 毛 些专供色素、骨略。代谢、皮毛.、视觉和造血等特殊医学研究需要的突变株 色素：bg、Molo、Mobe、Mop、Moo、S、P、u,Wv、Ay, 骨骼：bp、Sm、T, 代谢：fm.ob.Ay. 皮毛：hr、hr、n叫 第四节突变基因的特点 一、小鼠突变基因的特点 (一)神经系统 1.脑室、脑水肿
8．dm(Diminutive)突变小鼠：dm/dm鼠体小、尾短且扭曲，肋骨和骶骨前脊椎增加，脊椎畸形，肋骨节融合，大细胞性贫血。 9．Ts(Tail-Short)突变小鼠：Ts/Ts小鼠常死于子宫中，到妊娠的第8天，表现为尾短且扭曲以及其他骨骼异常，生前贫血以及卵黄囊造血障 碍，贫血还可导致其它异常。 （七）白内障（Catarct,简称Cat）突变鼠 这是显性遗传，10月龄至14周龄时晶状体混浊，还会发生晶状体液化和核的上超咬合。当Cat呈杂合状态时出现白内障。这种性状在一般 情况下很容易观察到，可作为眼科的动物模型。 （八）无脾（Asplenia，简称As）突变鼠 该鼠脾脏完全缺如，它作为一个遗传性疾病出现于显性半肢畸形的杂合子小鼠。这些小鼠已被广泛应用于脾脏功能的研究，也是研究中医 中药的重要动物模型，还是研究血吸虫病的良好实验材料。 （九）灰色致死（Grey-Lethal，简称Gl）突变鼠 gl/gl突变鼠除显纯灰色外，很主要的性状是生长障碍，出现14天后即比正常为小。牙不萌、形态不正常、牙齿不钙化。肢体长骨不正常。 一般死于22～30日龄，利用其骨骼系统的障碍，有人用作锶的代谢研究。 （十）视网膜退化（Reinal Degeneration，简称rd）突变鼠 此种病鼠与人类的色素性视网膜炎相似，人类的色素性视网膜炎也是一种遗传病，呈现进行性视网膜硬化，有色素沉着及视网膜血管闭锁 萎缩。人类这种病例很难取得标本进行病理等研究，而动物模型则提供了极为理想的实验材料，还可进行其它一系列研究。 （十一）淡化致死基因（Dilte-Lethal，简称aL）突变鼠 dLdL除淡化的性状外，还有惊厥、瘫痪，大约死于生后三星期。后来有人发现这种病的苯丙氨酸氢氧酶的活性大大下降，因此此模型相似 人类的苯酮尿病。 （十二）针尾（Pintail，简称Pt）突变鼠 当Pt+杂合状态就呈现显性突变性状，见削短与卷曲的尾巴，且椎间盘逐龄产生快速退化，这就类似人类的椎间盘突出症，可用于这方面研 究。 （十三）少趾症（Hypodactyly，简称Hd）突变鼠 该鼠两前肢有足趾各2个，两后肢有足趾各4个。雄鼠少趾症同时出现精子缺乏（OIigospermia）。雌鼠生育力正常。少趾与精子缺乏相关 共存是一个有兴趣的现象。裸鼠亦有类似情况。无毛时生育力低下，其中关系尚未搞清。可能与多型性（Pleomorphic）基因或伴性 （Sexlinkage）基因相关。只见于小鼠和大鼠，原因不明。 （十四）高血压突变型大鼠（Hypertension Rat） 高血压大鼠生育力强，对寿命也明显影响，可养13-14个月，Okamoto培育了许多亚系，以SHR最为名贵。 SHR（Spoataneously Hypertensive Rats）即自发性高血压大鼠，是由Okamoto和Aoki选育成功的。正常大鼠收缩压110-120mmHg，开 始用♂145-175mmHg×♀130-140mmHg作为亲代，以后兄妹交配。育成的高血压大鼠出生后5周血压可达150mmHg，而成年雄鼠的血压达 200mmHg，其特点是高血压自发率为100%，血压平均170-180mmHg，最高达200mmHg，并有高血压性心血管病变。繁殖时每代都要选血压 高的动物（高于180mmHg）作为繁殖鼠种。 （十五）癫痫突变型大鼠（Audiogenic Seizures声源癫痫发作） 用铃响声刺激会旋转起舞数秒钟，然后一侧倒地发作癫痫，与人类癫痫相似。可用此种鼠作动物模型来研究人类癫痫病。中国医学科学院 生理研究所和北医均有饲料。 二、其他突变品系 经过长期选育，还培育出很多其它突变品系动物，如无T细胞小鼠，无B细胞小鼠，无T、B细胞小鼠，无K细胞小鼠，无T、B、K细胞小 鼠，无巨噬细胞小鼠，无毛大鼠，无毛豚鼠，无毛兔（但有胸腺），BN（Brown Norway）棕色小鼠，Long Evans头部毛斑如包头巾、基 因型为hh的大鼠和基因型hhaa、尾基部有黑色毛的大鼠，Sherman大鼠等突变品系动物，都已广泛应用于肿瘤、免疫、造血等的研究。 此外还培育了一些专供色素、骨骼、代谢、皮毛、视觉和造血等特殊医学研究需要的突变株，如： 色素：bg、Mo blo、Mo br、Mo dp、Mo to、S、P、ru、Wv、Ay。 骨骼：bp、Sm、T。 代谢：fm、ob、Ay。 皮毛：hr、hr rh、nu。 视觉：Ir。 造血：Sla、Wv。 第四节 突变基因的特点 一、小鼠突变基因的特点 （一）神经系统 1．脑室、脑水肿
()脑突出（脑疝，Brhin Hernia,bh):bhbh小鼠出生时即可见大脑疝，有些发生脑水肿，34纯合子鼠表现严重的小眼或无眼，2~3周后 均发生多囊骨。 ()大脑变性（伏脑退化，Cerebral Degenereation,Cb):产生脑积水，通常出生时即表现出来。脑积水可能继发于大脑的广泛性玻坏，与 还胎期病毒感染有关。 ()先天性脑积水(Congenital Hydrocephalus,.Ch):妊娠的第1天即发生大脑半球的异常肿胀，颅底软骨的体积减少，并伴随蜘网膜下 腔的发育迟缓。影响到脑沓酷液的重吸收而直接与脑积水的发生有关。 ()脑积水-3(ydrocephalus,3,y3):与先天性脑积水相似，是脑软膜蛛网膜发育不全的结果。 )阻塞性脑积水(Obstructive Hydrocephalus,oh)病鼠很少能活到断奶，病变从一周龄开始出现，脑室系统扩张，持续发展到二周龄左 右，增大的大脑半球压迫中脑使水管闭塞。大胜皮质中轴突变和树突的数目减少，神经系统的进行性损伤引起了皮质的进行性破坏和脑室的扩 张，最终导致了水管内压升高. 2.小脑 )神经质(Nervous,.nm):病鼠(arr)体形通常较同窝鼠小，大约在3.5周龄时表现为明显的活动力减弱和轻度步态不稳.小脑蚓部浦情 野氏细胞发生变性，小脑皮质分子层反应性胶质细胞增生。r小鼠还表现有视网膜感光细孢的慢性进行变性。 ()何俊病(Rachiterata,.h):hh鼠小脑皮层和大脑皮层中的神经原发生错位和异常移行，18日龄时症状完全表现出来，姿势和步态不 稳，共济失调。小脑的体积减少，小脑叶可发生严重病变，颗粒细胞数目减少，浦情野氏细胞错位于颗粒细跑层内. )瞒册(Sag8e心r,g):gsg鼠的的症状在出生后四周内发展起来，表现为步态异常，迟缓，运动前班，很少运动，若运动时可伴有短时 间的颜抖。小脑体积小于正常的13，很少有肉跟可见的脑沟。小脑叶很小，分层不明显，颗粒层细泡很少，分子层狭窄。 )辉动(5wayg.Sw)：SwSw鼠主要症状是躯体共济失调和四肢强直。小脑前部大多缺失，下丘脑向外侧错位，上丘脑直接与小脑白 质泥为一体。尽管小脑皮质被破坏，但浦表野氏细胞和颗粒细胞之间的组织学关系基本正常。 摇晃(Weaver,W)）:Wv/Wv民出生后8w10天可出现步态不稳，到下和试图恢复平衡时身体和四肢有颤抖表现。当民受刺激或兴奋时跳 跃较高（一般可达25cm).小脑的颗粒细跑几乎完全缺乏。发现于C57BL/61小鼠. （)随稍异常 1,颜抖(Ouak1g,gk】~发现于PBA/2j小鼠。gk/阳k鼠受打搅时，表现为颤抖，3周龄时达高峰，成年鼠可以保持但硬不运动的姿势。病受 局限于脑和脊萄，肉眼能看到它们缺乏髓硝。 2.机敏(Jimpy.jp):10~12日龄鼠在行动时伴有全射颜抖，3~4周时，出现全身阵发性强直惊厥，通常30日龄时发生死亡，脑和脊酷的 髓稀广泛缺乏，但细跑结构仍保持完整。在有髓鞘神经囊里有载脂巨噬细抱存在。这表明随鞘曾形成，后又遭到破坏。这些特征与人类的墙苏 丹脑白质障碍相似」 动死Vabbler-L山yL/鼠12日龄时夷现为行走闲雅【后破抱地和步态不稳及颜抖，34周龄时，症扶持续加重直 至死亡，前庭音髓囊和音髓小脑囊，结合酷，红核.红核尚酷藏、前庭神经，前庭核、附绳状体、斜方体及橄榄核中的随鞘变性，未见端酶中 发生变性的报导。各种有酷硝系统的包绕结构似乎与其发育的次序有关。 4.突变低头(DuckY..du):du/du10日龄时即可见步态陕，协调不好，在34周时，病鼠表现出惊厥，它们可以活到性成熟且能紫殖的 年龄。但其寿命常常较短。中枢神经系统某些区域发育不全，影响最严重的部位还是脊髓、脊神经节、脊神经。小脑和。 )其它神经突变 1,挥摆Wobbler.Wa)发现于C57B下A小.WWr病鼠是一种运动系统疾病。3一4周龄时，表现为抖和前爪抓程无力，颈部和前 的肌肉进行性衰弱，导致步态不稳，失去和正常使用肢体的能力。但能存活一年以上。脑 申经原的病理变化极为显著。 妇14日龄时，表现为四肢和尼巴快速露 抖，姿式 硬、对 物反应良好，如氨基含氧乙酸能明显改苦 甘临床症状聪此店 3.肌肉紧张不足D 缺乏细 生交楼性伸过度和屈曲过度。34 时，部的蠕动和姿式的异 脊和脑干， 具有特征性，但这种体运动再不可能是有效的行。 :Shm/Shm鼠16-18日龄时，体小，颜抖，步态不稳，后肢运动协调不好，经常星后肢 细直向外伸去的资 钟，到3周 1g鼠2周龄即可见到神经症状，步态异常，常会跌倒，间歌性同部痉，后肢重复出现空牵性外展和伸直达几少 senc Callosun ,未见有任何临床症状。病 的解剖学病变可分为 三型 本全部缺失，这是最明显的病变：第 是研体部的缺失；第 性作用型 贫血电解 不平和 显的病理变化是 睾丸和甲状腺等内分泌腺的敞 积减少 耳(Deaf.Vdr0:仅表现耳，是由Cot器、蜗旋神经节及血管纹变性结果 耳管(Deafness,dn) 耳蜗和球囊斑发生变性写引致。 轴(Jerker.je): 是耳蜗的感觉细花 球囊和园囊变性的结果 ,趾尖旋转(Pirouetc,p):Coni器、蜗旋神经节、血管纹、球囊斑及壶腹第变性，并有趾间转症状
⑴脑突出（脑疝，Brhin Hernia,bh）：bh/bh小鼠出生时即可见大脑疝，有些发生脑水肿，3/4纯合子鼠表现严重的小眼或无眼，2～3周后 均发生多囊肾。 ⑵大脑变性（大脑退化，Cerebral Degenereation,Cb）：产生脑积水，通常出生时即表现出来。脑积水可能继发于大脑的广泛性破坏，与 胚胎期病毒感染有关。 ⑶先天性脑积水（Congenital Hydrocephalus,Ch）：妊娠的第11天即发生大脑半球的异常肿胀，颅底软骨的体积减少，并伴随蜘网膜下 腔的发育迟缓，影响到脑脊髓液的重吸收而直接与脑积水的发生有关。 ⑷脑积水-3（Hydrocephalus-3，hy-3）：与先天性脑积水相似，是脑软膜蛛网膜发育不全的结果。 ⑸阻塞性脑积水（Obstructive Hydrocephalus,oh）病鼠很少能活到断奶，病变从一周龄开始出现，脑室系统扩张，持续发展到二周龄左 右，增大的大脑半球压迫中脑使水管闭塞。大脏皮质中轴突变和树突的数目减少，神经系统的进行性损伤引起了皮质的进行性破坏和脑室的扩 张，最终导致了水管内压升高。 2．小脑 ⑴神经质（Nervous,nr）：病鼠（nr/nr）体形通常较同窝鼠小，大约在3.5周龄时表现为明显的活动力减弱和轻度步态不稳。小脑蚓部浦肯 野氏细胞发生变性，小脑皮质分子层反应性胶质细胞增生。nr/nr小鼠还表现有视网膜感光细胞的慢性进行变性。 ⑵佝偻病（Rachiterata,rh）:rh/rh鼠小脑皮层和大脑皮层中的神经原发生错位和异常移行，18日龄时症状完全表现出来，姿势和步态不 稳，共济失调。小脑的体积减少，小脑叶可发生严重病变，颗粒细胞数目减少，浦肯野氏细胞错位于颗粒细胞层内。 ⑶蹒跚（Staggerer,sg）:sg/sg鼠的的症状在出生后四周内发展起来，表现为步态异常，迟缓，运动蹒跚，很少运动，若运动时可伴有短时 间的颤抖。小脑体积小于正常的1/3，很少有肉眼可见的脑沟。小脑叶很小，分层不明显，颗粒层细胞很少，分子层狭窄。 ⑷摇动（Swaying,Sw）：Sw/Sw鼠主要症状是躯体共济失调和四肢强直。小脑前蚓部大多缺失，下丘脑向外侧错位，上丘脑直接与小脑白 质混为一体。尽管小脑皮质被破坏，但浦表野氏细胞和颗粒细胞之间的组织学关系基本正常。 ⑸摇晃（Weaver,Wr）:Wv/Wv鼠出生后8～10天可出现步态不稳，倒下和试图恢复平衡时身体和四肢有颤抖表现。当鼠受刺激或兴奋时跳 跃较高（一般可达25cm）。小脑的颗粒细胞几乎完全缺乏。发现于C57BL/6J小鼠。 （二）髓鞘异常 1．颤抖（Quaking,qk）:发现于PBA/2J小鼠，qk/qk鼠受打搅时，表现为颤抖，3周龄时达高峰，成年鼠可以保持僵硬不运动的姿势。病变 局限于脑和脊髓，肉眼能看到它们缺乏髓鞘。 2．机敏（Jimpy,jp）:10～12日龄鼠在行动时伴有全射颤抖，3～4周时，出现全身阵发性强直惊厥，通常30日龄时发生死亡。脑和脊髓的 髓鞘广泛缺乏，但细胞结构仍保持完整。在有髓鞘神经囊里有载脂巨噬细胞存在。这表明髓鞘曾形成，后又遭到破坏。这些特征与人类的嗜苏 丹脑白质障碍相似。 3．摇摆致死（Wabbler-Lethal,WL）:wl/wl鼠12日龄时，表现为行走困难（后肢抱地）和步态不稳及颤抖，3～4周龄时，症状持续加重直 至死亡。前庭脊髓囊和脊髓小脑囊、结合臂、红核、红核脊髓囊、前庭神经、前庭核、附绳状体、斜方体及橄榄核中的髓鞘变性，未见端脑中 发生变性的报导。各种有髓鞘系统的包绕结构似乎与其发育的次序有关。 4．突变低头（Ducky,du）:du/du鼠10日龄时即可见步态跠跚，协调不好，在3～4周时，病鼠表现出惊厥，它们可以活到性成熟且能繁殖的 年龄，但其寿命常常较短。中枢神经系统某些区域发育不全，影响最严重的部位还是脊髓、脊神经节、脊神经、小脑和延脑。 （三）其它神经突变 1．摇摆（Wobbler,Wr）:发现于C57BL/FA小鼠。Wr/Wr病鼠是一种运动系统疾病。3～4周龄时，表现为颤抖和前爪抓握无力，颈部和前 肢的肌肉进行性衰弱，导致步态不稳，失去攀爬和正常使用肢体的能力。但能存活一年以上。脑干和脊髓中运动神经原的病理变化极为显著。 2．痉挛（Spastic,Spa）Spa/Spa鼠14日龄时，表现为四肢和尾巴快速颤抖，姿式僵硬。对某些药物反应良好，如氨基含氧乙酸能明显改善 其临床症状，脱氧吡哆酮可以加重痉挛鼠的临床症状。缺乏维生素B6的饲料也可加重痉挛鼠的临床症状。 3．肌肉紧张不足（Dystonia Musculorum,dt）:dt/dt鼠共济失调症状随鼠龄加大而加重，肢体发生交替性伸展过度和屈曲过度，3～4周 时，腿部的蠕动和姿式的异常具有特征性，但这种肢体运动再不可能是有效的行动。病变主要见于外周神经、感觉根、脊神经节、脑神经节、 脊髓和脑干。 4．跄踉（Shambling,Shm）：Shm/Shm鼠16～18日龄时，体小，颤抖，步态不稳，后肢运动协调不好，经常呈后肢僵直向外伸去的姿势。 主要病变在腰部脊髓，包括延髓。 5．蹒跚（Tottering,tg）:tg/tg鼠2周龄即可见到神经症状，步态异常，常会跌倒，间歇性局部痉挛，后肢重复出现痉挛性外展和伸直达几少 钟，到3周龄时，痉挛方式已固定。 6．缺乏胼胝体（Absence of Corpus Callosum,ac）:该鼠胼胝体缺失是偶然发现的，未见有任何临床症状。病鼠的解剖学病变可分为 三型：第一型的胼胝体全部缺失，这是最明显的病变；第二型是胼胝体前部的缺失；第三型是胼胝体后部的缺失， 7．筛状退化（Cribriform Degeneration,Cri）:Cri/Cri纯合体鼠2.5～3周龄时，体小，衰弱，行动共济失调。贫血、电解质不平衡和神经 系统的病变是Cri突变基因的多效性作用。最明显的病理变化是在脊髓白质中出现对称性的筛状病变。垂体前叶、睾丸和甲状腺等内分泌腺的体 积减少，钾、氯、钠离子的分布异常。 （四）耳 1．耳聋（Deaf,Vdf）：仅表现耳聋，是由Conti器、蜗螺旋神经节及血管纹变性结果。 2．耳聋（Deafness,dn）：耳蜗和球囊斑发生变性引致。 3．抽筋（Jerker,je）：是耳蜗的感觉细胞、球囊和椭园囊变性的结果。 4．趾尖旋转（Pirouette,pi）:Conti器、蜗螺旋神经节、血管纹、球囊斑及壶腹嵴变性，并有趾间旋转症状
,摇摆，1(Shaker-l.,sh-):Coi器、蜗螺旋神经节、血管纹及耳蜗变性，球囊玩及前庭迷路变性，并有摇摆症， 6.转圈(Rotating,g):从40日龄起发生球囊斑变性，半规管的发育受到限制，不聋，但有转圈症状。 (伍)眼 1.眼验翻开(Gaping Lids,.即)：出生时银验开放，角膜不透明，从妊振的第15天起品状体增大，并有裂唇。 2.眼验翻开(Op©nEyelids,.o)©：出生时眼验翻开，角膜混浊，有些发生小跟。品状体和视网膜错位，角膜也可能发生错位， 3.小跟骑形(Microphthalmia,mi):眼小，眼腔闭合，常有白内障，多数mimi死于新奶年龄左右，严重的有骨酪缺路. 4.白内障(Catarait,ca):品状体呈乳白色，出生时混浊，思白内障 5.异位(Ectopic,ec):5周龄发生品状体混油？ ·【此处缺少一些内容】· 芷谛缘耐喊吆免？相4亢咸究整”蔽鼓瘤工偈？艽婊聪椒散称松p> 4.缺皮脂(Asebia1,ad):ab/ab鼠的皮肤上有发音不良的毛并完全缺乏脂腺，毛囊数目减少（缺乏毛囊）， .鱼鳞状皮肤(1©hthyosi1s,1©)：6日龄鼠皮肤相糙且呈乳头状，体侧、体背和尾部的皮肤出现破裂，2周龄时毛被稀薄，短且卷曲，3~4周 龄时，皮肤变得干燥，硬实，且呈锁状，然后破裂胶落，常见有真皮层的继发感染， (七)肌肉系统 1.肌肉发良不全(Muscular Dy58 enesis,.mdg)mdg/mdg小鼠的骨酪上的成肌细泡不分化，出生时常发生死胎或出生后很短时间死亡， 其体型短而宽，皮肤松驰而光滑，颌小和芹裂。 2.肌营养不良(Muscular Dystrophy,.dy)发生于1291小鼠.病鼠(dydy)在出生时活的，但大约到3周龄开始表现进行性肌衰弱和广 泛性的肌菱缩，无生殖力yy雄鼠的卵巢移植到正常雄鼠体内是具有生殖力的。该鼠肌纤维较正常的大或小，结缔组织量增加，有些区域肌纤 维被脂肪组织代替，肌原纤维新进性丧失。 (八)骨略系统 1.小眼畸形(Microphthalmia,mi)眼小，常有品状体白内障和视网膜裂。门龄通常不冒出牙床，长骨缺乏正常的重建，使长骨变短，其 近端呈圆锥形，在骺后下方不形成正常骨头的特征性形状。 ■【此处缺少一些内容】。 ,尾短而相，头呈圆顶形，上领缩短而呈叭喇狗外形，牙齿错位咬合，鼻短而宽（可造成发绀）。 T.短而宽的琦形突变鼠(Brachymorphic.bm):垂耳(Droopy-Ear.de】：短头突变民（(Short-head,Sho):矮胖(Stubby,.stb)突变鼠. 此外尚有：短肢(Phocomelic,.PC】,短趾(Hypodactyly,Hd),多趾(Extra-toes,,x1),短尾(short-tail,Sd),驼背 (Kyphoscoliosis.Ky),少趾(Oligodactyly,.ol),短耳(Short-Ear,e),显性半肢畸形(Dominant Hemimelia,dh)等. (九)血液、淋巴和免疫系统 1.米色突变小鼠(B©ige mous©)：思全身被毛基部以及耳和尾巴皮肤的色素减少，病鼠跟色淡，对感染的易感性高，出血性素压以及 某些细胞中出现异常颗粒。其色素变化是由于这种突变体发生部分白化的结果，这些症状与人类、牛和水留的部分白化相似。因此米色小鼠可 作为Chediak-Higashi综合征的一个模型 2。泡沫细胞性网状细跑增多(Foam cell Neticulosis)小恩：这种吼病与人类Gaucker氏和Nieman-pick氏病相似，发现于3月龄的CB 巴结也常发生类似的变化，正常组织被大巨细胞（直径15~40如）所代替 3.能活的黄色(Viable yellow,AVY)小鼠：免疫研究用，GVH下降，对肝癌乳腺.胆管瘤的易感性降低，易发生肥胖症 Av-vellaw与Ava 4.米黄色(Beige.bg)小鼠：影响颗粒细胞的趋化性，降低对肺炎的易感性，降低对金黄萄萄球菌的杀伤力，如人的Chediak Higashi统 开 dwarf,,d)小鼠：有很多免疫缺陷，断奶后胸腺菱缩，血中淋巴球减少症(Lymphopenia】,GVH降低，对PHA与 CO-A反应低，SRBC体液反应降低，垂体功能缺略。 6,显性半肢畸形(D himimelia,Dh)小鼠：半肢畸形显性，淋巴结大，白细增多，网状内皮系统功能降低，脾脏缺乏，后肢 .小DwCw小：断奶后淘： 8无毛(Hairless,hr)小显：无毛鼠与nuu差不多，但与n/au有区别， 6月后 皮质菱缩，GVH降低，细跑免疫性降低，接触性敏感 h)小鼠：嗜眠症（是容 觉的品系 天黄 Peyer'sE斑减少，血中淋巴球减少 10淋巴细胞增生 前死亡 ,Lpr)小鼠：淋巴 细 大的淋巴结，免疫球蛋白增加，高免疫复 有风湿样关节炎 立答(Lipo9 y1 espo 对 体液 引起 分裂 )的应答减 型合子 放实验时发现对内毒素抵抗力增型 其它则对内毒素敏感， 研究这两类小鼠对内毒素反应可 内 引起休克等 抗原成分1ps 素在体内可刺激许多的细胞，包括B细 巨细胞。纤维母细胞 、T细胞均可受到Lps作 用，杀肿细孢能力降低，由于突变，可有很多的指标测定其变化
5．摇摆-1（Shaker-1,sh-1）：Conti器、蜗螺旋神经节、血管纹及耳蜗变性，球囊斑及前庭迷路变性，并有摇摆症。 6．转圈（Rotating,rg）:从40日龄起发生球囊斑变性，半规管的发育受到限制，不聋，但有转圈症状。 （五）眼 1．眼睑翻开（Gaping Lids,gp）:出生时眼睑开放，角膜不透明，从妊娠的第15天起晶状体增大，并有裂唇。 2．眼睑翻开（Open Eyelids,oe）:出生时眼睑翻开，角膜混浊，有些发生小眼，晶状体和视网膜错位，角膜也可能发生错位。 3．小眼畸形（Microphthalmia,mi）：眼小，眼腔闭合，常有白内障，多数mi/mi死于断奶年龄左右，严重的有骨骼缺陷。 4．白内障（Catarait,cat）：晶状体呈乳白色，出生时混浊，患白内障。 5．异位（Ectopic,ec）:5周龄发生晶状体混浊? ■［此处缺少一些内容］■ 芷谛缘耐喊吆兔?摺４亢咸宄錾?蔽薮バ搿Ｉ偈?艽婊畹椒敝称凇?/p> 4．缺皮脂（Asebia,ad）:ab/ab鼠的皮肤上有发育不良的毛并完全缺乏脂腺，毛囊数目减少（缺乏毛囊）。 5．鱼鳞状皮肤（Ichthyosis,ic）:6日龄鼠皮肤粗糙且呈乳头状，体侧、体背和尾部的皮肤出现破裂，2周龄时毛被稀薄，短且卷曲，3～4周 龄时，皮肤变得干燥，硬实，且呈鳞状，然后破裂胶落，常见有真皮层的继发感染。 （七）肌肉系统 1．肌肉发良不全（Muscular Dysgenesis,mdg）:mdg/mdg小鼠的骨骼上的成肌细胞不分化，出生时常发生死胎或出生后很短时间死亡。 其体型短而宽，皮肤松驰而光滑，颌小和腭裂。 2．肌营养不良（Muscular Dystrophy,dy）:发生于129J小鼠。病鼠（dy/dy）在出生时活的，但大约到3周龄开始表现进行性肌衰弱和广 泛性的肌萎缩，无生殖力dy/dy雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖力的。该鼠肌纤维较正常的大或小，结缔组织量增加，有些区域肌纤 维被脂肪组织代替，肌原纤维渐进性丧失。 （八）骨骼系统 1．小眼畸形（Microphthalmia,mi）眼小，常有晶状体白内障和视网膜裂。门龄通常不冒出牙床，长骨缺乏正常的重建，使长骨变短，其 近端呈圆锥形，在骺后下方不形成正常骨头的特征性形状。 ■［此处缺少一些内容］■ ，尾短而粗，头呈圆顶形，上颌缩短而呈“叭喇狗”外形，牙齿错位咬合，鼻短而宽（可造成发绀）。 7．短而宽的畸形突变鼠（Brachymorphic,bm）；垂耳（Droopy-Ear,de）；短头突变鼠（Short-head,Sho）；矮胖（Stubby,stb）突变鼠。 此 外 尚 有 ： 短 肢 （ Phocomelic,PC ） ， 短 趾 （ Hypodactyly,Hd ） ， 多 趾 （ Extra-toes,xt ） ， 短 尾 （ short-tail,Sd ） , 驼 背 （Kyphoscoliosis,Ky），少趾（Oligodactyly,ol），短耳（Short-Ear,se），显性半肢畸形（Dominant Hemimelia,dh）等。 （九）血液、淋巴和免疫系统 1．米色突变小鼠（Beige mouse）：鼠全身被毛基部以及耳和尾巴皮肤的色素减少，病鼠眼色淡，对感染的易感性高，出血性素质以及 某些细胞中出现异常颗粒。其色素变化是由于这种突变体发生部分白化的结果。这些症状与人类、牛和水貂的部分白化相似。因此米色小鼠可 作为Chediak-Higashi综合征的一个模型。 2．泡沫细胞性网状细胞增多（Foam cell Neticulosis）小鼠：这种鼠病与人类Gaucker氏和Nieman-pick氏病相似。发现于3月龄的CBA 小鼠，淋巴器官发生明显改变，胸腺肿大不透明，纵隔和系膜淋巴结也常发生类似的变化。正常组织被大巨噬细胞（直径15～40μ）所代替， 这些泡沫细胞的胞浆中含有多量脂肪等物质。 3．能活的黄色（Viable yellow,AVY）小鼠：免疫研究用，GVH下降，对肝癌、乳腺癌、胆管瘤的易感性降低，易发生肥胖症。 Ay:yellow与Avg相似。 4．米黄色（Beige,bg）小鼠：影响颗粒细胞的趋化性，降低对肺炎的易感性，降低对金黄葡萄球菌的杀伤力，如人的Chediak-Higashi综 合?开。 5.Ames矮小（Ames dwarf,df）小鼠：有很多免疫缺陷，断奶后胸腺萎缩，血中淋巴球减少症（Lymphopenia）,GVH降低，对PHA与 Con-A反应低，SRBC体液反应降低，垂体功能缺陷。 6.显性半肢畸形（Dominant himimelia,Dh）小鼠：半肢畸形显性，淋巴结大，白细胞增多，网状内皮系统功能降低，脾脏缺乏，后肢少 一块骨头。 7.矮小（Dwarf,dw）小鼠：断奶后胸腺萎缩，胸腺激素降低，GVH降低，对SRBC反应降低，自家免疫性降低。 8.无毛（Hairless,hr）小鼠：无毛鼠与nu/nu差不多，但与nu/nu有区别，6月后胸腺皮质萎缩，GVH降低，细胞免疫性降低，接触性敏感性 降低。 9.嗜睡（Lethargy,lh）小鼠：嗜眠症（是容易睡觉的品系），胸腺与脾脏的大小缩小，胸腺25天萎缩，Peyer′s斑减少，血中淋巴球减少， GVH移植反应降低，45天前死亡。 10.淋巴细胞增生（Lymphoproliferation,Lpr）小鼠：淋巴细胞增生是一对隐性基因，40周龄前有大的淋巴结，免疫球蛋白增加，高免疫复 合物引起的肾炎，有风湿样关节炎。 11.脂多糖应答（Lipopolysaccharide response,LPS）小鼠：对脂多糖体液与引起丝状分裂（Mitogemic）的应答减少。 用两种小鼠C3H/HeJ与BL/10ScCr同型合子做实验时发现对内毒素抵抗力增强，其它则对内毒素敏感，研究这两类小鼠对内毒素反应可提 供人类对内毒素的反应，包括内毒素引起休克等等。 Lps是细菌外壳革兰氏阴性。抗原成分Lps内毒素在体内可刺激许多的细胞，包括B细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、T细胞均可受到Lps作 用，杀肿细胞能力降低，由于突变，可有很多的指标测定其变化
12.早蛀(Motheaton,.Me)小鼠：影响免疫系统的隐生突变，写引起T及B细购的免疫缺陷，碑大，胸腺缩小，淋巴结减少，无GVH反应。 对羊红细胞反应极少，对各种突变原反应降低。多克隆高免疫球蛋白血症，抗DNA抗体增加，免疫复合物晋炎增加， 13.肥胖(Obese,.b)小鼠：对羊红细胞(SRBC)反应降低，血清里的gG减少，对同种异体移植排斥延迟，肥胖病(obesity),高胰岛 细胞减少(B细自的演化发生成熟均减少)，降低对ⅢgM反应（肺炎双球菌多德第Ⅲ型！gM反应），对依赖胸腺抗原的反应降低。其它 特点同前述。 (十)胃肠道 1.巨结肠(Megacolon)小鼠：特征为结肠慢性便论和扩张，结肠中含有粪便。这种鼠病与人类的遗传性巨结肠(Hinschspwrong氏病) 很相似，两者的基本病变都是结肠肌丛中神经节细跑的数目减少或完全缺乏，致病作用是肛门直肠反射素乱，以致肛门扩张时，直肠不扩张或 持续收缩而阻止粪便的排出，结肠末端10毫米常常缺乏神经节细胞。 2.致死性花斑(Picbald-lethal,sv)和致死斑点(1 ethal-spotting,ls)突变鼠，鼠的被毛可产生花斑点或白斑点.最终均死于巨结肠。 3.新生鼠肠道脂沉积症(Nconatalintstinal Lipdosis,Ni)发现于A系小鼠，出现后4天内，哺乳后几小时，部分小肠呈瓷白色，绒毛固 有层中有脂肪聚集，粘膜下层聚集的量更多，这些南肪大大增厚了粘膜下层，而造成肠道的白色外观。这是由于小肠运输脂防能力先天性缺乏 所造成。 (什一)泌尿系统 1.肾发育不全(Dysgenesis of the kidney)小鼠：可以选传，突变鼠出生后表现肾静脉或动脉异常，肾发育不全（小骨），肾发育阳 希（马蹄肾），一侧或两侧肾蓝缺乏，如显性半肢畸形突变鼠(Dominant hemimclia,dh);眼瓶疹突变鼠(Eye-bleb,,eb):少趾突变鼠 (Oligodactyly.ol);Danforth氏短民突变息(danforth's short-tail.sd):少并指突变鼠(Oligosyndacty lism,os)。 2.肾盂积水(ydronephrosis)小鼠：如可发生于髓脑疱袋突变鼠(Myelencephalon,.my);脱位突变鼠(Lnxate,K)短耳突变息(Shor earse) 3.多囊肾(Polyeystic kidney)小民：如可发生于脑疝突变鼠(Brainhernia,bh):肾病突变鼠(Kidney disease,kd);r突变民 (Urogeuital)】 （十二)生殖系统 1,案丸雄性化(Testicuiar feminization,Tm)突变鼠：它在许多临床，形态和生物化学特征方面与人类的家丸监性化综合征相似.这是 假两性琦形的一种表现。病鼠具有外部正常的雌性表现型，有阴道但无子宫或输卵管， 2.跳一不育(HOp-s1 erile.hop)小鼠：纯合体雄性动物精子发育不完全，所产生的精子无功能性尾，超微结构研究表明精子尾部缺失或缺 二、大鼠突变基因的特点 bete Insipidus Rat:患尿崩症的 本系统的病习 的、这种下丘信型尿常 下丘跨性尿商： 体提取物中不含有加压 都有传性合 成加压素的缺陷 公 大 这里主要介绍高血压大鼠的几个系统 ,在因饲过量 的盐而发生高血压后 的天 增厚。0 kamoto等研究了心血管系统，报告结节性动脉外膜炎是无 常见的血管疾病 它使高血压发 也变得更严重和持续时间加长，另外还可见到心脏肥大，心肌瘢痕形成和肥大以及小动脉和 纤维素变性或环 此外红细跑增多也是自发性高血正大鼠的常见特征。 肥胖症大(Fa 大鼠在3周龄时表现为配胖，到5周龄时特别明显。吃食物量比同高正常鼠多，到40周龄其体重 几乎是正常鼠的一倍，此时 雌鼠约500克，而同窝正常雄鼠约为500克，正常鼠约为300克， 巴胖大鼠，血浆中脂肪酸总量增加十倍。胆固醇和磷脂含量增高。血浆甘油三酸酯升高与遗传缺陷有关，而不单纯是因为过食。有高血压 但无动脉壁的病变 Fa大鼠性不能生育，子宫小且发育不全，罐性器外观正常，偶而具有紫殖力。 4,血胆红素过多症（黄痘）(Jaudice)大鼠：发现于突变大。这个大鼠速传性疾病和人类要儿的先天性血胆红素过多(Grigler Naziar)综合征，都是由于肝脏二磷酸尿啶(VDP)葡萄德酸转移酶缺乏引起的. 纯合子黄)大鼠出生后很多快就会因过多的阻红素（血红素过多）使皮肤和其它组织呈现黄色，即使在多毛皮厚的成年大鼠， 黄痘仍存在 VDP葡萄糖醛酸转移酶的缺乏，导致血液和组织中聚积非结合坦红素。胆红索不能结合导致其不能从肝旺中转移出来，因此，病鼠的胆汁 可能无色，缺乏胆红素萄萄糖醛酸酯，只含有微量的非结合胆红素。有少量的非结合胆红素进入大民的肠腔，但多数胆红素分解为重氮基，并 随胆汁和尿液排出， (仁)皮肤和皮下组织 大鼠的遗传性毛缺失（稀毛症）至少有两个突变基因引起，第一个突变基因(r),2~3周龄时即开始表现为毛税失，毛变稀，这是毛不 能周期性再生的结果，直到所有的毛（除触须外）都脱光。另一个突变基因()，鼠出生时触须卷曲，被毛稀疏。大约到了3周龄时毛即脱失 了，在每一个毛生长周期里可见城毛样毛，但一次比一次减少， (三)骨略系统
12．早蛀（Motheaton,Me）小鼠：影响免疫系统的隐生突变，引起T及B细胞的免疫缺陷，脾大，胸腺缩小，淋巴结减少，无GVH反应， 对羊红细胞反应极少，对各种突变原反应降低，多克隆高免疫球蛋白血症，抗DNA抗体增加，免疫复合物肾炎增加。 13．肥胖（Obese,ob）小鼠：对羊红细胞（SRBC）反应降低，血清里的IgG减少，对同种异体移植排斥延迟，肥胖病（obesity），高胰岛 细胞减少（B细胞的演化发生成熟均减少），降低对sss-ⅢIgM 反应（肺炎双球菌多糖第Ⅲ型IgM反应），对依赖胸腺抗原的反应降低。其它 特点同前述。 （十）胃肠道 1．巨结肠（Megacolon）小鼠：特征为结肠慢性便泌和扩张，结肠中含有粪便。这种鼠病与人类的遗传性巨结肠（Hinschspwrong氏病） 很相似，两者的基本病变都是结肠肌丛中神经节细胞的数目减少或完全缺乏，致病作用是肛门直肠反射紊乱，以致肛门扩张时，直肠不扩张或 持续收缩而阻止粪便的排出，结肠末端10毫米常常缺乏神经节细胞。 2．致死性花斑（Piebald-lethal,sv）和致死斑点（Iethal-spotting,ls）突变鼠，鼠的被毛可产生花斑点或白斑点。最终均死于巨结肠。 3．新生鼠肠道脂沉积症（Neonatalintstinal Lipdosis,Nil）发现于A系小鼠，出现后4天内，哺乳后几小时，部分小肠呈瓷白色，绒毛固 有层中有脂肪聚集，粘膜下层聚集的量更多，这些脂肪大大增厚了粘膜下层，而造成肠道的白色外观。这是由于小肠运输脂肪能力先天性缺乏 所造成。 （十一）泌尿系统 1．肾发育不全（Dysgenesis of the kidney）小鼠：可以遗传，突变鼠出生后表现肾静脉或动脉异常，肾发育不全（小肾），肾发育阻 滞（马蹄肾），一侧或两侧肾脏缺乏。如显性半肢畸形突变鼠（Dominant hemimclia，dh）；眼疱疹突变鼠（Eye-bleb,eb）；少趾突变鼠 （Oligodactyly,ol）；Danforth氏短尾突变鼠（danforth′s short-tail,sd）；少并指突变鼠（Oligosyndacty lism,os）。 2．肾盂积水（Hydronephrosis）小鼠：如可发生于髓脑疱疹突变鼠（Myelencephalon,my）；脱位突变鼠（Lnxate,lx）短耳突变鼠（Short ear,se）。 3 ． 多 囊 肾 （ Polycystic kidney ） 小 鼠 ： 如 可 发 生 于 脑 疝 突 变 鼠 （ Brainhernia,bh ） ; 肾 病 突 变 鼠 （ Kidney disease,kd ） ;ur 突 变 鼠 （Urogeuital）。 （十二）生殖系统 1．睾丸雌性化（Testicuiar feminization,Tfm）突变鼠：它在许多临床、形态和生物化学特征方面与人类的睾丸雌性化综合征相似。这是 假两性畸形的一种表现，病鼠具有外部正常的雌性表现型，有阴道但无子宫或输卵管。 2．跳一不育（Hop-sterile,hop）小鼠：纯合体雄性动物精子发育不完全，所产生的精子无功能性尾，超微结构研究表明精子尾部缺失或缺 陷。 二、大鼠突变基因的特点 （一）代谢紊乱 1．尿崩症大鼠(Diubetes Insipidus Rat)：患尿崩症的Brettebor大鼠是通过Larg-Evems大鼠后代选择交配产生的。这种下丘脑型尿崩症 是由下丘脑神经垂体系统的病变，使加压素和抗利尿素分泌减少引起的。病鼠的特征表现为烦渴和多尿。正常大鼠每天的尿量通常减少体重的 10%，而尿崩症大鼠每24小时可排出大约占体重25～125%的尿液。下丘脑性尿崩症大鼠的垂体提取物中不含有加压素，下丘脑中没有或很少有 加压素，这表明患这种类型尿崩症的大鼠都有遗传性合成加压素的缺陷。 2．高血压大鼠（Spontaneously Hypertension Rat）血压变化可见于前述。这里主要介绍高血压大鼠的几个系统的病变，在因饲喂过量 的盐而发生高血压后的大鼠。观察到类纤维蛋白变性和有些肾小动脉中间层增厚。Okamoto等研究了心血管系统，报告结节性动脉外膜炎是最 常见的血管疾病，它使高血压发生率增加，高血压也变得更严重和持续时间加长，另外还可见到心脏肥大，心肌瘢痕形成和肥大以及小动脉和 纤维素变性或坏死。此外红细胞增多也是自发性高血压大鼠的常见特征。 3．肥胖症大鼠（Fatty Obesity,fa）:fa/fa大鼠在3周龄时表现为肥胖，到5周龄时特别明显。吃食物量比同窝正常鼠多，到40周龄其体重 几乎是正常鼠的一倍，此时，雄鼠重约800克，雌鼠约500克，而同窝正常雄鼠约为500克，正常雌鼠约为300克。 肥胖大鼠，血浆中脂肪酸总量增加十倍。胆固醇和磷脂含量增高。血浆甘油三酸酯升高与遗传缺陷有关，而不单纯是因为过食。有高血压 但无动脉壁的病变。 Fa/fa大鼠雌性不能生育，子宫小且发育不全，雄性器官外观正常，偶而具有繁殖力。 4．血胆红素过多症（黄疸）（Jaudice,j）大鼠：发现于突变大鼠。这个大鼠遗传性疾病和人类婴儿的先天性血胆红素过多（GriglerNaziar）综合征，都是由于肝脏二磷酸尿嘧啶（VDP）葡萄糖醛酸转移酶缺乏引起的。 纯合子黄疸（j/j）大鼠出生后很多快就会因过多的胆红素（血胆红素过多）使皮肤和其它组织呈现黄色，即使在多毛、皮厚的成年大鼠， 黄疸仍存在。 VDP葡萄糖醛酸转移酶的缺乏，导致血液和组织中聚积非结合胆红素。胆红素不能结合导致其不能从肝脏中转移出来，因此，病鼠的胆汁 可能无色，缺乏胆红素葡萄糖醛酸酯，只含有微量的非结合胆红素。有少量的非结合胆红素进入大鼠的肠腔，但多数胆红素分解为重氮基，并 随胆汁和尿液排出。 （二）皮肤和皮下组织 大鼠的遗传性毛缺失（稀毛症）至少有两个突变基因引起，第一个突变基因（hr），2～3周龄时即开始表现为毛脱失，毛变稀，这是毛不 能周期性再生的结果，直到所有的毛（除触须外）都脱光。另一个突变基因（n），鼠出生时触须卷曲，被毛稀疏，大约到了3周龄时毛即脱失 了，在每一个毛生长周期里可见绒毛样毛，但一次比一次减少。 （三）骨骼系统
侏夹变大鼠有两个突变基因，休儒1(dw),约12日龄时生长减馒即明显可见，成年维鼠的体重约为同窝正常鼠的50%，而园 的体重约为正常鼠的70%。 大鼠的休偶2(dw2),表现型出现于2月龄左右，随后生长速度明显下降，躯干矮胖，眼球实出并终生存在。 (四)造血系统 致死性遗传性贫血(Lathal hereditary ancmia,an)大鼠：首先见于2-3日龄的病鼠常在14日龄时发生死亡，明显，体重持续下 降，红细胞表现为异形红细孢症，小红细孢症及球形红细胞症，并且红细胞数减少， (五)生殖的泌尿系统 I.睾丸雌性化(Testicular fenunization)或假两性畸形(Psendohermaphroditism)大鼠：病鼠表现型为唯性，但具有xy核型阴性性染 色质核，这些大鼠除在腹股沟管或腹腔中存在寮丸外，缺乏生殖道（卵巢、输卵管、子宫），因此，大鼠本病和人类的泰丸雌性化相似。 2.隐奉症(Cryptochidism)大鼠：病鼠的案丸一个或两个留在腹股沟管中，尽言腹股沟或腹内的泰丸不产生精子，但案丸酮的分泌量井 不降低，当然，两个翠丸都在腹腔或腹股沟管中的雄限是无生殖能力的。 3.肾盂积水(Hydronephrosis)大鼠：待兰Rijswijk的棕色Norway(BN)品系大泉和Gum品系大鼠中发生这种遗传性疾病。病鼠的肾脏的 输尿管没有任何明显的阻塞，一侧或二侧音的胃活肿张，不分性别均可发病。 4.肾缺失(Renal agenesis)大鼠：病鼠常可见一侧肾蓝缺失，因为两侧的肾缺失的鼠是不能生成的，但后者可见于胚胎早期，在肾脏 缺失的一侧输卵管和子宫角也常缺失。有时，一侧肾缺失和肾玉积水可同时发生。 (六)眼睛 I.遗传性视网腰营养不良((Inherited retinal少strophy,ry)大鼠：rdy突变大鼠的视网膜的病变与人类的色素瘤性视网膜炎相似，故 有时称本病为大鼠的色素瘤性视网澳炎”， 病变包括从视网膜发育后期即开始的光感受细胞的进行性丧失，起初主要包括两个过程： 视紫质产生过多，伴有板层组织成分异常. (光感细泡进行丧失。大约到光感受细胞达到成熟状态和获得视网膜电流描记(ERG)功能以及当rydy大鼠的视紫质水平达到正常值的 二倍时，内杆体节和核开始变性。ERG敏感性逐渐丧失，外体节和极层变性，色素细跑移入外层体节的碎片中。 由空家外科医院(RCS)大鼠发展了几个同源品系，RCS大鼠来源于VC(Vneversity college)大鼠，VC大鼠和亲代RCS大鼠仅是在染色 体上影响色素形成的某些位点有所不同，包括淡红跟(pp)、黑眼(p)心或白化(c)基因结合纯合状态的视网膜营养不良(rdy/rdy),这 些同源品系分别用RCS-p,RCS-pL,RCS-C表示， 2.牛跟、表光跟(Buphthalno8,glancoma)大鼠：在大鼠.兔.猪等动物中可见到一侧或两侧眼睛极度钟大，类似牛眼。病眼至少肿大一 倍，突出眼框，眼前房和后房的内容物清朗，但有时带血，在有些病例，永久性蹬孔膜淹没了过淀角，阻止眼液从过沱角通过静脉流走，眼内 压升高就导致了上述症状和后速症。 青光眼发生于WAG近交鼠群。连续兄妹交配到95代后，牛眼的发生率逐新升高，F98代时，牛眼的发生率15.3% 3.白内牌(Cataract,ca)大鼠：病鼠出生后约14日龄眼睑路开时，表现为品状体混浊（常为二侧），混浊常见于品状体的中央，病变品状 体比正常的小，呈磨茹状而不呈球状，泥浊是品状体蛋白变化的结果，而不是由于矿物质增加，视网腰可能正常，未见有任何糖尿病的迹象 甲状旁腺也未发生任何组织学异常 第五节无胸腺裸鼠特点及应用 一、裸鼠的基本概念和发展情况 小鼠中有若干突变基因，它可产生一种为无毛的表现型(phenotype),列如无胸豫裸鼠(Nude,)裸鼠(Nked)、无毛 (Hairless)、无鼻毛鼠(Rhinol)),不要把这些突变基因相互泥淆。棵鼠的唯一待性是胸缺陷表现型，因此，不能将“"裸鼠与“无毛鼠两 词交换使用 现代免疫学的发展，指示了陶腺为中枢性免疫器宜，揭示了胸腺和胸腺依赖淋巴细泡(T细跑)的功能，这是免疫学的重大突破，开创了 细电免疫的新途径。无胸腺棵体鼠是研究胸豫功能最适宜的天然动物模型，它的发现和应用，大大促进了实验免疫学研究的发展。 (仁)裸鼠的发现和发展情况 1962年英国格拉斯哥医院Gist在非近交系的小鼠中偶然发现有个别无毛小鼠。四年后，爱丁堡动物研究所沸拉那根((Flanagan)又证实这 种无毛小鼠是由于染色体上等位基因突变引起的，发现该种鼠皮肤组织学和以往无毛小鼠不同，检查发现，常因染色体退化，有一种新的无毛 基因，因此，认为是一种新的自发突变种，并命名为“棵体”(Nud)小鼠，用“au"表示为基因符号，但当时未被人们注意。1968年佩蒂路易斯 (Pantelouris)发现株体小鼠设有胸腺，这才引起世界各国医学生物学工作者的极大兴慰.在这以前，为开展细胞免疫学的研究，通常采用药 物抑制小鼠「细跑的产生及其作用，或使用外科手术摘除胸象，这些方法往往由于抑制作 ■[此处缺少 一些内容】· News的报告，除用“u~基因导入近交小鼠的方法成功地培育成干余种透传背景明确的探鼠外，还培育了无病腺肥胖裸鼠，无胸腺无牌脏裸 鼠以及棵体大鼠等，预计不久的将来，根据不同的实验需要，将会培育出更多的无胸腺杂交品系。目前，已成立了国际性专门组织一国际裸鼠
侏儒突变大鼠，有两个突变基因，侏儒-1（dw1），约12日龄时生长减慢即明显可见，成年雄鼠的体重约为同窝正常雄鼠的50%，而雌鼠 的体重约为正常雌鼠的70%。 大鼠的侏儒-2（dw2），表现型出现于2月龄左右，随后生长速度明显下降，躯干矮胖，眼球突出并终生存在。 （四）造血系统 致死性遗传性贫血（Lathal hereditary anemia,an）大鼠：首先见于2-3日龄的病鼠，常在14日龄时发生死亡。黄疸明显，体重持续下 降，红细胞表现为异形红细胞症，小红细胞症及球形红细胞症，并且红细胞数减少。 （五）生殖的泌尿系统 1．睾丸雌性化（Testicular fenunization）或假两性畸形（Psendohermaphroditism）大鼠：病鼠表现型为雌性，但具有xy核型阴性性染 色质核，这些大鼠除在腹股沟管或腹腔中存在睾丸外，缺乏生殖道（卵巢、输卵管、子宫），因此，大鼠本病和人类的睾丸雌性化相似。 2．隐睾症（Cryptochidism）大鼠：病鼠的睾丸一个或两个留在腹股沟管中，尽管腹股沟或腹内的睾丸不产生精子，但睾丸酮的分泌量并 不降低，当然，两个睾丸都在腹腔或腹股沟管中的雄鼠是无生殖能力的。 3．肾盂积水（Hydronephrosis）大鼠：荷兰Rijswijk的棕色Norway(BN)品系大鼠和Gum品系大鼠中发生这种遗传性疾病。病鼠的肾脏的 输尿管没有任何明显的阻塞，一侧或二侧肾的肾盂肿胀，不分性别均可发病。 4．肾缺失（Renal agenesis）大鼠：病鼠常可见一侧肾脏缺失，因为两侧的肾缺失的鼠是不能生成的，但后者可见于胚胎早期，在肾脏 缺失的一侧输卵管和子宫角也常缺失。有时，一侧肾缺失和肾盂积水可同时发生。 （六）眼睛 1．遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophy,rdy）大鼠：rdy突变大鼠的视网膜的病变与人类的色素瘤性视网膜炎相似，故 有时称本病为“大鼠的色素瘤性视网膜炎”。 病变包括从视网膜发育后期即开始的光感受细胞的进行性丧失，起初主要包括两个过程： ⑴视紫质产生过多，伴有板层组织成分异常。 ⑵光感细胞进行丧失。大约到光感受细胞达到成熟状态和获得视网膜电流描记（ERG）功能以及当rdy/rdy大鼠的视紫质水平达到正常值的 二倍时，内杆体节和核开始变性。ERG敏感性逐渐丧失，外体节和极层变性，色素细胞移入外层体节的碎片中。 由皇家外科医院（RCS）大鼠发展了几个同源品系，RCS大鼠来源于VC（Vneversity college）大鼠，VC大鼠和亲代RCS大鼠仅是在染色 体上影响色素形成的某些位点有所不同，包括淡红眼（p/p）、黑眼（p/t）或白化（c/c）基因结合纯合状态的视网膜营养不良（rdy/rdy），这 些同源品系分别用RCS-p,RCS-p/t,RCS-c表示。 2．牛眼、表光眼（Buphthalnos,glaneoma）大鼠：在大鼠、兔、猪等动物中可见到一侧或两侧眼睛极度肿大，类似牛眼。病眼至少肿大一 倍，突出眼框，眼前房和后房的内容物清朗，但有时带血，在有些病例，永久性瞳孔膜淹没了过滤角，阻止眼液从过滤角通过静脉流走，眼内 压升高就导致了上述症状和后遗症。 青光眼发生于WAG近交鼠群。连续兄妹交配到95代后，牛眼的发生率逐渐升高，F98代时，牛眼的发生率15.3%。 3．白内障（Cataract,ca）大鼠：病鼠出生后约14日龄眼睑睁开时，表现为晶状体混浊（常为二侧），混浊常见于晶状体的中央。病变晶状 体比正常的小，呈磨茹状而不呈球状，混浊是晶状体蛋白变化的结果，而不是由于矿物质增加，视网膜可能正常，未见有任何糖尿病的迹象， 甲状旁腺也未发生任何组织学异常。 第五节 无胸腺裸鼠特点及应用 一、裸鼠的基本概念和发展情况 （一）基本概念 ■［此处缺少一些内容］■ 常。 小 鼠 中 有 若 干 突 变 基 因 ， 它 可 产 生 一 种 为 无 毛 的 表 现 型 （ phenotype ） ， 例 如 无 胸 腺 裸 鼠 （ Nude 、 ） 裸 鼠 （ Naked ） 、 无 毛 鼠 （Hairless）、无鼻毛鼠（Rhinol），不要把这些突变鼠基因相互混淆。裸鼠的唯一特性是胸腺缺陷表现型，因此，不能将“裸鼠”与“无毛鼠”两 词交换使用。 现代免疫学的发展，指示了胸腺为中枢性免疫器官，揭示了胸腺和胸腺依赖淋巴细胞（T细胞）的功能，这是免疫学的重大突破，开创了 细胞免疫的新途径。无胸腺裸体鼠是研究胸腺功能最适宜的天然动物模型，它的发现和应用，大大促进了实验免疫学研究的发展。 （二）裸鼠的发现和发展情况 1962年英国格拉斯哥医院Grist在非近交系的小鼠中偶然发现有个别无毛小鼠。四年后，爱丁堡动物研究所沸拉那根（Flanagan）又证实这 种无毛小鼠是由于染色体上等位基因突变引起的，发现该种鼠皮肤组织学和以往无毛小鼠不同，检查发现，常因染色体退化，有一种新的无毛 基因，因此，认为是一种新的自发突变种，并命名为“裸体”（Nude）小鼠，用“nu”表示为基因符号，但当时未被人们注意。1968年佩蒂路易斯 （Pantelouris）发现裸体小鼠没有胸腺，这才引起世界各国医学生物学工作者的极大兴趣。在这以前，为开展细胞免疫学的研究，通常采用药 物抑制小鼠T细胞的产生及其作用，或使用外科手术摘除胸腺，这些方法往往由于抑制作 ■［此处缺少一些内容］■ News的报告，除用“nu”基因导入近交小鼠的方法成功地培育成千余种遗传背景明确的裸鼠外，还培育了无胸腺肥胖裸鼠，无胸腺无脾脏裸 鼠以及裸体大鼠等，预计不久的将来，根据不同的实验需要，将会培育出更多的无胸腺杂交品系。目前，已成立了国际性专门组织一国际裸鼠
管理及应用委员会，并分别在1973年、1976年1979年召开了三次棵鼠会议。我国实验动物工作者过去在小鼠的大量繁殖中也普发现过无毛小 鼠，但未进行研究。最近三、四年来，由于科研工作的需要从国外引起了棵鼠。1978~1980年间，中国医学科学院所属单位曾先后从法国、英 国、美国获得裸鼠。北凉卫生部药品生物制品检定所在1980年从日本引进裸鼠鼠种进行了繁殖，饲料在屏障室内，经过16个月的饲料，素殖正 常，并已提供给科研工作使用。 二、裸鼠的主要形态和生理特征 裸昆的主要特征表现为无毛(Hairless)、棵体(Nacked)和无搁像(Athymus)。 原种新生棵体小鼠以 。【此处缺少一些内容】。 脾脏和其它组织和淋巴原始细胞成熟为且有细孢免疫活性的T淋巴细胞。从而发挥免夜作用。裸良先天性无胸腺，抑制T细胞时M与抗原 反应是有不同争论的，而在无铺助T细胞时就完全没有1gG和IgA反应， 裸鼠T淋巴系统功能可采用多种免疫功能检查方法来证明。例如用地鼠的红细胞(HRBC)或羊红细胞(SRBC)反复兔疫，都没有能促进 T细跑功能的恢复，再用三硝基苯基，HRBC或三销基苯基SRBC加强免疫，也没有产生抗三销基抗体。北京药品检定所采用狂大活疫苗免疫加 以验证，也证实无论是血清抗体的产生或抗体本身的保护能力，裸鼠和有胸豫的小鼠是完全不同的。注射狂犬活痘菌的有胸象普通小鼠可产生 良好的免疫力，而对无腺操鼠则不能产生可测出的免疫学反应 三、裸鼠在生物医学研究中的应用 心 、毒理学等各个领域的研究工作中 选变将特绿显在提限的年中，7有高有的先花物作为美 的工 ,证买株 ,仅有肉 迹或异常的陶围 上皮，这种胸腺上皮不能使T细胞正常分化。淋巴结及脾时 胸象依赖区淋巴细胞数日很少，所以裸鼠都是淋巴细胞减少症的动物，皮肤毛干菱缩，毛囊角化 鼠工淋巴细抱缺 去细跑表面的抗原和丧失对有丝分裂刺激物反应的能力。抗原是某些淋巴样细胞在其细泡活化 种分化抗原 于裸鼠没有T细，不能执行正常T细胞的功能，它们在混合淋巴细反应中没有有丝分反应 对刀豆 或植物疑集素P亦无促分裂原应答，无接触敏感性，无移植排片 ,无移植抗宿主反应及无辅助T细或抑制T细胞的生成，无禁 助和抑制T细胞的裸鼠 可明显地改变它对原抗体的反应， (一）组织移植（人类肿瘤移植）研究 由于棵鼠的免疫缺陷，在一定情况下，不排斥来自异种动物的组织移植。因此可作移植人类恶性钟的接受体.。根据TF0gh等1979~198 年的报导 已有150株人的宿细泡和人体原发控移植于棵鼠获得成功，目前已成功地结肠痘、乳象痘、肺、卵巢痘、黑色素癌、淋巴、白 血病、 软组织肉瘤和骨肉瘤等移植于裸鼠、获得了一定百分比(35.7%)的良好生长，并可传代（见表41）·若用已建株的人 体肿密组织培养细作移植材料，接种后的成活率更高(41%)我北京医科大学等5人医院，使用北京药品检定所繁殖的鼠对人体结肠 癌、直肠、合道窟、乳腺癌 宫颈臨、咽癌。骨巨噬细胞癌的移植均获得了成功。 表4·1 在裸鼠移植成功的人类恶性种 自烟织培养 例数 氏神 性转移 人体肿移植于免缺陷动物，能保持其生物学特 于研究人体肿瘤对 感性有很大帮助。早明工作是将人体肿瘤移植于动物 缺乏兔疫机 如鸡 动物的眼前房，仓泉囊内等，虽有一定比例的成活率，但因种瘤生长缓慢又受移入部位包膜的限制，肿 块往往较小，难于传代 更不能适应需要较多瘤源的实验治疗工作， 肿貔已成为当前威助人类最产重的常见病之 ,每年死于此病的人数以百万计，因此，建立模型，进行防治研究，是基础医学研究中的重 要课题，我国在这方面已开始做了不少探索，已建立了18种裸鼠移植（见表42）·从研究范来看，有以下六个方面。 表4·2人类肿瘤裸鼠移植的建立 京医科大学 来司
管理及应用委员会，并分别在1973年、1976年1979年召开了三次裸鼠会议。我国实验动物工作者过去在小鼠的大量繁殖中也曾发现过无毛小 鼠，但未进行研究。最近三、四年来，由于科研工作的需要从国外引起了裸鼠。1978～1980年间，中国医学科学院所属单位曾先后从法国、英 国、美国获得裸鼠。北京卫生部药品生物制品检定所在1980年从日本引进裸鼠鼠种进行了繁殖，饲料在屏障室内，经过16个月的饲料，繁殖正 常，并已提供给科研工作使用。 二、裸鼠的主要形态和生理特征 裸鼠的主要特征表现为无毛（Hairless）、裸体（Nacked）和无胸腺（Athymus）。 原种新生裸体小鼠以 ■［此处缺少一些内容］■ 脾脏和其它组织和淋巴原始细胞成熟为具有细胞免疫活性的T淋巴细胞，从而发挥免疫作用。裸鼠先天性无胸腺，抑制T细胞时IgM与抗原 反应是有不同争论的，而在无辅助T细胞时就完全没有IgG和IgA反应。 裸鼠T淋巴系统功能可采用多种免疫功能检查方法来证明。例如用地鼠的红细胞（HRBC）或羊红细胞（SRBC）反复免疫，都没有能促进 T细胞功能的恢复，再用三硝基苯基-HRBC或三硝基苯基-SRBC加强免疫，也没有产生抗三硝基抗体。北京药品检定所采用狂犬活疫苗免疫加 以验证，也证实无论是血清抗体的产生或抗体本身的保护能力，裸鼠和有胸腺的小鼠是完全不同的。注射狂犬活疫苗的有胸腺普通小鼠可产生 良好的免疫力，而对无胸腺裸鼠则不能产生可测出的免疫学反应。 三、裸鼠在生物医学研究中的应用 近年来，无胸腺裸鼠作为一种新的动物模型，活跃于免疫学、肿瘤学、毒理学等各个领域的研究工作中，尤其在免疫生物学、免疫病理 学、移植免疫、肿瘤免疫、病毒和细菌免疫将等领域，在短短的数年中，就展开了一系列富有成效的新的研究，推动了各方面的工作，为实验 免疫学、实验肿瘤学多供了新的有效的工具。 解剖裸鼠进行组织学检查，证实裸鼠无正常胸腺，仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮，这种胸腺上皮不能使T细胞正常分化。淋巴结及脾脏 胸腺依赖区淋巴细胞数目很少，所以裸鼠都是淋巴细胞减少症的动物，皮肤毛干萎缩，毛囊角化。 裸鼠T淋巴细胞缺损，表现为脾细胞失去细胞表面的θ抗原和丧失对有丝分裂刺激物反应的能力。θ抗原是某些淋巴样细胞在其T细胞活化前 的一种分化抗原。由于裸鼠没有T细胞，不能执行正常T细胞的功能，它们在混合淋巴细胞反应中没有有丝分裂反应，也不产生细胞毒效应细 胞，对刀豆素A或植物凝集素P亦无促分裂原应答，无接触敏感性，无移植排斥，无移植抗宿主反应及无辅助T细胞或抑制T细胞的生成。无辅 助和抑制T细胞的裸鼠，可明显地改变它对原抗体的反应。 （一）组织移植（人类肿瘤移植）研究 由于裸鼠的免疫缺陷，在一定情况下，不排斥来自异种动物的组织移植。因此可作移植人类恶性肿瘤的接受体。根据T.Fogh等1979～1980 年的报导，已有150株人的瘤细胞和人体原发癌移植于裸鼠获得成功，目前已成功地结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白 血病、肾癌、宫颈癌、软组织肉瘤和骨肉瘤等移植于裸鼠、获得了一定百分比（35.7%）的良好生长，并可传代（见表4-1）。若用已建株的人 体肿瘤组织培养细胞作移植材料，接种后的成活率更高（41%）。我国北京医科大学等5人医院，使用北京药品检定所繁殖的裸鼠对人体结肠 癌、直肠癌、食道癌、乳腺癌、宫颈癌、咽癌、骨巨噬细胞癌的移植均获得了成功。 表4－1 在裸鼠移植成功的人类恶性肿瘤 来 自 人 体 标 本 例 数 来 自 组 织 培 养 例 数 肺 癌 5 肺 癌 胃 癌 5 燕麦细胞型 2 宫 颈 癌 5 腺 癌 型 4 Grawitz氏肿瘤 5 鳞状细胞型 1 黑色素瘤 2 黑色素瘤 2 卵 巢 癌 2 骨巨细胞瘤 2 上 皮 癌 2 宫 颈 癌 1 Kruden Berg氏肿瘤 1 子宫内膜癌 1 子宫内膜瘤 1 子宫内膜癌（恶性转移） 1 成骨肉瘤 1 胆 管 瘤 1 脑 膜 瘤 1 乳 癌 1 神经细胞瘤 1 胃绒毛膜上皮癌 1 脂 肉 瘤 1 神经细胞瘤 1 睾 丸 瘤 1 成骨细胞瘤 1 绒毛膜上皮癌 1 淋巴网状细胞瘤 1 横纹肌肉瘤 1 急性淋巴性白血病 1 1 非洲淋巴细胞癌 1 人体肿瘤移植于免疫缺陷动物，能保持其生物学特性，用于研究人体肿瘤对药物的敏感性有很大帮助。早期工作是将人体肿瘤移植于动物 缺乏免疫机能的特殊部位，如鸡胚、动物的眼前房，仓鼠颊囊内等，虽有一定比例的成活率，但因肿瘤生长缓慢又受移入部位包膜的限制，肿 块往往较小，难于传代，更不能适应需要较多瘤源的实验治疗工作。 肿瘤已成为当前威胁人类最严重的常见病之一，每年死于此病的人数以百万计，因此，建立模型，进行防治研究，是基础医学研究中的重 要课题。我国在这方面已开始做了不少探索，已建立了18种裸鼠移植瘤（见表4-2）。从研究范围来看，有以下六个方面。 表4－2 人类肿瘤裸鼠移植的建立 类 型 单 位 肿 瘤 来 源 动 物 品 系 人类粘液腺癌 北京医科大学 手术标本 BALB/cA-检定所-nu
