5.污染物的毒性 51毒物 52毒物的毒性 53毒物的联合作用 54毒作用的过程 55毒性作用的生物化学机制
5. 污染物的毒性 • 5.1 毒物 • 5.2 毒物的毒性 • 5.3 毒物的联合作用 • 5.4 毒作用的过程 • 5.5 毒性作用的生物化学机制
毒物指进入生物机体后能使体液和组织发生生物化学的变化,干扰或 破坏机体的正常生理功能,并引起暂时性或永久性的病理损害,甚至 危及生命的物质。 毒物与非毒物之间不存在绝对的界限。进入机体的物质的量等限制因 素的改变,有可能使毒物变为非毒物,反之亦然。大多数环境污染物 质都是毒物 毒物的种类 按作用机体的主要部位,可分为作用于神经系统、造血系统、心血管系统、 呼吸系统、肝、肾、眼、皮肤的毒物等。 根据作用性质,毒物可分为刺激性、腐蚀性、室息性、致突变、致癌、致 畸、致敏的毒物等 在环境化学研究中最引人关注的毒物包括重金属、放射性元素、化学 农药、苯及其同系物、稠环芳烃、氯代烃、酚、氰、N-亚硝基化合物、 胺类化合物、多氯代二苯并恶英(PCDD)和多氯代二苯并呋喃 (PCDF)等。 2,3,7,8-四氯二苯并二恶英(TCDD)是目前已知的有机毒物中毒性最强的 化合物,其毒性是DDT的10000倍,只要摄入0.00001g就会严重损害人体 健康 返回
• 毒物指进入生物机体后能使体液和组织发生生物化学的变化，干扰或 破坏机体的正常生理功能，并引起暂时性或永久性的病理损害，甚至 危及生命的物质。 • 毒物与非毒物之间不存在绝对的界限。进入机体的物质的量等限制因 素的改变，有可能使毒物变为非毒物，反之亦然。大多数环境污染物 质都是毒物。 • 毒物的种类: – 按作用机体的主要部位，可分为作用于神经系统、造血系统、心血管系统、 呼吸系统、肝、肾、眼、皮肤的毒物等。 – 根据作用性质，毒物可分为刺激性、腐蚀性、窒息性、致突变、致癌、致 畸、致敏的毒物等。 • 在环境化学研究中最引人关注的毒物包括重金属、放射性元素、化学 农药、苯及其同系物、稠环芳烃、氯代烃、酚、氰、N-亚硝基化合物、 胺类化合物、多氯代二苯并恶英（PCDD）和多氯代二苯并呋喃 （PCDF）等。 – 2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）是目前已知的有机毒物中毒性最强的 化合物，其毒性是DDT的10000倍，只要摄入0.000001g就会严重损害人体 健康
不同毒物或同一毒物在不同条件下的毒性,常有显著的差异。影响毒物 的毒性的因素很多,也很复杂。概括来说包括: 1)毒物的化学结构及理化性质(分子立体构型、分子大小、官能团、溶解 度、电离度、脂溶性等) 2)毒物所处的机体因素(机体组成、性质等) 3)机体暴露于毒物的状况(剂量、浓度、暴露时间、频率、总时间、部位 及途径) 4)生物因素(生物属种差异、年龄、体重、性别、遗传及免疫情况、营养 及健康状况等) 5)生物所处的环境(温度、湿度、气压、季节及昼夜节律的变化、光照、 噪声等) ·其中,关键因素是毒物的结构与性质和毒物的剂量(浓度)。 ·毒理学中把毒物剂量(浓度)与引起个体生物学的变化,如脑电、心电、 血相、免疫功能、酶活性等的变化称为效应。把引起群体的变化,如肿 瘤或其他损害的发生率、死亡率等变化称为反应。研究表明,毒物的剂 量(浓度)与反(效)应变化之间存在着一定的关系,称为剂量-反 (效)应关系。大多数毒物的剂量-反(效)应关系呈S形
• 不同毒物或同一毒物在不同条件下的毒性，常有显著的差异。影响毒物 的毒性的因素很多，也很复杂。概括来说包括： – 1） 毒物的化学结构及理化性质（分子立体构型、分子大小、官能团、溶解 度、电离度、脂溶性等） – 2）毒物所处的机体因素（机体组成、性质等） – 3）机体暴露于毒物的状况（剂量、浓度、暴露时间、频率、总时间、部位 及途径） – 4）生物因素（生物属种差异、年龄、体重、性别、遗传及免疫情况、营养 及健康状况等） – 5）生物所处的环境（温度、湿度、气压、季节及昼夜节律的变化、光照、 噪声等） • 其中，关键因素是毒物的结构与性质和毒物的剂量（浓度）。 • 毒理学中把毒物剂量（浓度）与引起个体生物学的变化，如脑电、心电、 血相、免疫功能、酶活性等的变化称为效应。把引起群体的变化，如肿 瘤或其他损害的发生率、死亡率等变化称为反应。研究表明，毒物的剂 量（浓度）与反（效）应变化之间存在着一定的关系，称为剂量-反 （效）应关系。大多数毒物的剂量-反（效）应关系呈S形
·根据剂量大小引起毒性作用快慢的不同,将毒物作用分为急性、慢性、 亚急性(慢性)三种 高剂量毒物在短时间内进入机体致毒为急性毒作用 低剂量毒物长期逐渐进入机体,累积到一定程度后而致毒为慢性中毒。 介于上述两者之间的为亚急性(慢性)毒作用。 急性毒作用一般以半数有效剂量(ED)或半数有效浓度(EC50)来表 示。ED0和EC50分别是毒物引起一群受试生物的半数产生同一毒作用所 需的毒物剂量和毒物浓度。 EDs和EC5o数值越小,毒物的毒性越高,反之,则毒性越低。 半数有效剂量或半数有效浓度,若以死亡率作为毒作用的观察指标,则 称为半数致死剂量(LD0)或半数致死浓度(LC0)。 ·慢性毒作用以阈剂量(浓度)或最高允许剂量(浓度)来表示。 阈剂量是指在长期暴露毒物下会引起机体受损害的最低剂量 最高允许剂量是指长期暴露在毒物下,不引起机体受损害的最高剂量 阈剂量或最高允许剂量越小,毒物的慢性毒性越高,反之,慢性毒性越小
• 根据剂量大小引起毒性作用快慢的不同，将毒物作用分为急性、慢性、 亚急性（慢性）三种。 – 高剂量毒物在短时间内进入机体致毒为急性毒作用。 – 低剂量毒物长期逐渐进入机体，累积到一定程度后而致毒为慢性中毒。 – 介于上述两者之间的为亚急性（慢性）毒作用。 • 急性毒作用一般以半数有效剂量（ED50）或半数有效浓度（EC50）来表 示。ED50和EC50分别是毒物引起一群受试生物的半数产生同一毒作用所 需的毒物剂量和毒物浓度。 – ED50和EC50数值越小，毒物的毒性越高，反之，则毒性越低。 • 半数有效剂量或半数有效浓度，若以死亡率作为毒作用的观察指标，则 称为半数致死剂量（LD50）或半数致死浓度（LC50）。 • 慢性毒作用以阈剂量（浓度）或最高允许剂量（浓度）来表示。 – 阈剂量是指在长期暴露毒物下会引起机体受损害的最低剂量。 – 最高允许剂量是指长期暴露在毒物下，不引起机体受损害的最高剂量。 – 阈剂量或最高允许剂量越小，毒物的慢性毒性越高，反之，慢性毒性越小
两种或两种以上的毒物,同时作用于生物体所产生的综合毒性称为 毒物的联合作用(交互作用)。毒物的联合作用通常分为四类: (1)协同作用 指联合作用的毒性大于其中各个毒性成分单独作用毒性的总和。就 是说,某一种毒物的存在能够增加其他毒物对生物体的毒性,使混 合毒物的毒性增加的作用。 产生协同作用的机理相当复杂,不同的毒物之间所产生协同作用的机 理也不相同。通常从一种毒物可以促进生物体对另一种毒物成分的吸 收加强、降解受阻、排泄迟缓、蓄积增加或产生高毒代谢物等方面加 以分析研究 (2)相加作用 指联合作用的毒性等于其中各毒物成分单独作用毒性的总和 当各毒物成分的化学结构近似、性质相似,互相之间没有影响时,其 联合作用往往呈现毒性相加作用,如丙烯腈与乙腈、稻瘟净与乐果等
• 两种或两种以上的毒物，同时作用于生物体所产生的综合毒性称为 毒物的联合作用（交互作用）。毒物的联合作用通常分为四类： • （1）协同作用 • 指联合作用的毒性大于其中各个毒性成分单独作用毒性的总和。就 是说，某一种毒物的存在能够增加其他毒物对生物体的毒性，使混 合毒物的毒性增加的作用。 – 产生协同作用的机理相当复杂，不同的毒物之间所产生协同作用的机 理也不相同。通常从一种毒物可以促进生物体对另一种毒物成分的吸 收加强、降解受阻、排泄迟缓、蓄积增加或产生高毒代谢物等方面加 以分析研究。 • （2）相加作用 • 指联合作用的毒性等于其中各毒物成分单独作用毒性的总和。 – 当各毒物成分的化学结构近似、性质相似，互相之间没有影响时，其 联合作用往往呈现毒性相加作用，如丙烯腈与乙腈、稻瘟净与乐果等
(3)独立作用 各毒物对生物体的侵入途径、作用部位、毒性作用机理均不相同, 其联合作用中各毒物生物学效应彼此无关,互不影响,即独立作 用的毒性低于相加作用,但高于其中单项的毒性,如苯巴比妥与 二甲苯。 (4)拮抗作用 指联合作用的毒性小于其中各组分单独作用毒性的总和,即其中 某一毒物成分的存在能够减小其他毒物对生物体的毒性,使混合 物的毒性降低的作用。 毒物之间的抗拮作用机理也相当复杂,不同毒物之间的拮抗作用机 理、大小也不同。现在多从某一毒物的存在能够抑制生物体对其他 毒物的吸收、加速降解、加速排泄或产生低毒代谢物等方面加以分 析研究。如二氯♂烷与乙醇、亚硝酸与氰化物、硒与汞、硒与镉 铁与锰等的拮抗作用
• （3）独立作用 • 各毒物对生物体的侵入途径、作用部位、毒性作用机理均不相同， 其联合作用中各毒物生物学效应彼此无关，互不影响，即独立作 用的毒性低于相加作用，但高于其中单项的毒性，如苯巴比妥与 二甲苯。 • （4）拮抗作用 • 指联合作用的毒性小于其中各组分单独作用毒性的总和，即其中 某一毒物成分的存在能够减小其他毒物对生物体的毒性，使混合 物的毒性降低的作用。 – 毒物之间的抗拮作用机理也相当复杂，不同毒物之间的拮抗作用机 理、大小也不同。现在多从某一毒物的存在能够抑制生物体对其他 毒物的吸收、加速降解、加速排泄或产生低毒代谢物等方面加以分 析研究。如二氯乙烷与乙醇、亚硝酸与氰化物、硒与汞、硒与镉、 铁与锰等的拮抗作用
自机体暴露于某一毒物至其出现毒性,一般要经过三个过程 (1)毒物被机体吸收入体液后,经分布、代谢转化,并有一定程度的排 泄,这一过程对毒物毒作用具有重要影响。 其间,毒物或被解毒,转化为无毒或低毒代谢物(非活性代谢物)而陆续排 出体外;或被增毒转化为毒性更大的代谢物(活性代谢物)而到达靶器官中 的受体;或不被转化直接以原形毒物到达靶器官中的受体 靶器官是毒物首先在机体中达到毒作用临界浓度的器官。 受体是靶器官中相应毒物分子的专一性作用部位。受体成分几乎都是蛋白质 分子,通常是酶,非酶的受体有鸦片类型受体(神经受体)等。 ·(2)毒物或活性代谢产物与其受体进行原发反应,使受体改性,随后引 发生物化学效应。如酶活性受到抑制、细胞膜破裂、干扰蛋白质合成、 破坏脂肪和糖的代谢、抑制呼吸等 (3)引起系列病理生理的继发反应,出现在整体条件下可观察到的毒作 用的生理和(或)行为的反应,即致毒症状。 对人和动物来说,有机体体温增高或降低,脉搏加快、减慢或不规则,呼吸 速率增加或减小,血压升高或降低,中枢神经系统出现幻觉、痉挛、昏迷 动作机能不协调、瘫痪等症状,以及呼吸系统、血液系统、循环系统、消化 系统和泌尿系统等方面的症状。 对于植物来说,则有叶片失绿黄化,乃至枯焦脱落,使生长发育受到阻碍等 症状 返回
• 自机体暴露于某一毒物至其出现毒性，一般要经过三个过程。 • （1）毒物被机体吸收入体液后，经分布、代谢转化，并有一定程度的排 泄，这一过程对毒物毒作用具有重要影响。 – 其间，毒物或被解毒，转化为无毒或低毒代谢物（非活性代谢物）而陆续排 出体外；或被增毒转化为毒性更大的代谢物（活性代谢物）而到达靶器官中 的受体；或不被转化直接以原形毒物到达靶器官中的受体。 – 靶器官是毒物首先在机体中达到毒作用临界浓度的器官。 – 受体是靶器官中相应毒物分子的专一性作用部位。受体成分几乎都是蛋白质 分子，通常是酶，非酶的受体有鸦片类型受体（神经受体）等。 • （2）毒物或活性代谢产物与其受体进行原发反应，使受体改性，随后引 发生物化学效应。如酶活性受到抑制、细胞膜破裂、干扰蛋白质合成、 破坏脂肪和糖的代谢、抑制呼吸等。 • （3）引起系列病理生理的继发反应，出现在整体条件下可观察到的毒作 用的生理和（或）行为的反应，即致毒症状。 – 对人和动物来说，有机体体温增高或降低，脉搏加快、减慢或不规则，呼吸 速率增加或减小，血压升高或降低，中枢神经系统出现幻觉、痉挛、昏迷、 动作机能不协调、瘫痪等症状，以及呼吸系统、血液系统、循环系统、消化 系统和泌尿系统等方面的症状。 – 对于植物来说，则有叶片失绿黄化，乃至枯焦脱落，使生长发育受到阻碍等 症状
(1)酶活性的抑制 常见的酶活性抑制剂包括有机磷农药、氨基甲酸酯类农药和重金属离 子等。机制有三种类型: 第一是有些有机化合物与酶的共价结合,这种结合往往是通过酶活性 内羟基进行。例如有机磷酸酯、氨基甲酸酯等与ξ酰胆碱酯酶的结合: (C2H5O)P-O<NO2+ HO-E (C2 HsO)2P-OE+HOI NO 对硫磷 乙酰胆碱酯酶 磷酰化的 乙酰胆碱酯酶 (无活性) O-C-NHCH OH +HO-E—-CH3NH-C-O-E+ 西维因 (无活性) 这一结合使乙酰胆碱酯酶失活,造成不可逆的抑制,而乙酰胆碱是一种神 经传导物质,在神经冲动的传递中起着重要作用。在正常的情况下机体内 的乙酰胆碱量是一定的,而乙酰胆碱酯酶失活后造成机体内乙酰胆碱的累 积,将使神经过分受刺激,引起机体痉挛、神经麻痹等神经中毒症状,以 致死亡
• （1）酶活性的抑制 • 常见的酶活性抑制剂包括有机磷农药、氨基甲酸酯类农药和重金属离 子等。机制有三种类型： • 第一是有些有机化合物与酶的共价结合，这种结合往往是通过酶活性 内羟基进行。例如有机磷酸酯、氨基甲酸酯等与乙酰胆碱酯酶的结合： – 这一结合使乙酰胆碱酯酶失活，造成不可逆的抑制，而乙酰胆碱是一种神 经传导物质，在神经冲动的传递中起着重要作用。在正常的情况下机体内 的乙酰胆碱量是一定的，而乙酰胆碱酯酶失活后造成机体内乙酰胆碱的累 积，将使神经过分受刺激，引起机体痉挛、神经麻痹等神经中毒症状，以 致死亡。 (C2H5O )2 P-OS N O2 HO-E N O2 S + (C2H5O )2 P-OE+ HO 对硫磷 乙酰胆碱酯酶 磷酰化的 乙酰胆碱酯酶 （无活性） O-C-NHCH3 O O H C H3NH-C-O-E O + HO-E + 西维因 （无活性）
第二是重金属与含巯基的酶强烈结合,涉及的重金属离子主要是 Pb2+、Hg2+、Cd2+、Ag、Cu2+等。此酶巯基常在酶活性中心之外, 帮助维持酶分子的构象,对于酶活性来说是很重要的。重金属离 子与含巯基的酶进行可逆非竞争性的结合,使酶失活。 SH S Hg+e SH S8+2H 这些重金属离子也能抑制巯基在酶活性中心之内的酶,可能也是 通过重金属离子与巯基结合来实现的。 第三是某些金属取代金属酶中的不同金属。金属酶是金属离子为 辅酶或是辅酶一个成分的酶类。一个有关的例子是Cd(I可以取代 锌酶中的Zn(,因为两者性质和离子半径都很近似的缘故。碱性 磷酸酶、醇脱氢酶和碳酸酐酶等一些锌酶被Cd2+取代后便失活
• 第二是重金属与含巯基的酶强烈结合，涉及的重金属离子主要是 Pb2+ 、Hg2+ 、Cd2+ 、Ag+ 、Cu2+等。此酶巯基常在酶活性中心之外， 帮助维持酶分子的构象，对于酶活性来说是很重要的。重金属离 子与含巯基的酶进行可逆非竞争性的结合，使酶失活。 • 这些重金属离子也能抑制巯基在酶活性中心之内的酶，可能也是 通过重金属离子与巯基结合来实现的。 • 第三是某些金属取代金属酶中的不同金属。金属酶是金属离子为 辅酶或是辅酶一个成分的酶类。一个有关的例子是Cd(II)可以取代 锌酶中的Zn(II)，因为两者性质和离子半径都很近似的缘故。碱性 磷酸酶、醇脱氢酶和碳酸酐酶等一些锌酶被Cd2+取代后便失活。 Hg + + 2+ E SH SH H + E 2 S S Hg
(2)致突变作用 致突变作用是指生物细胞内DNA改变引起的遗传特性突变的作用 这一突变可遗传至后代。具有致突变作用的污染物质称为致突变 物质。致突变作用又分为基因突变和染色体突变两类 基因突变是指DNA中碱基对的排列顺序发生改变,包括碱基对的 转换、颠换、插入和缺失四种类型。 转换是同型碱基之间的置换,即嘌呤碱被另一嘌呤碱取代,嘧啶 碱被另一嘧啶碱取代 颠换是异型碱基之间的置换,就是嘌呤碱基为嘧啶碱基取代,反 之亦然。颠换和转换统称碱型置换,所致突变称为碱型置换突变 插入和缺失分别是DNA碱基对顺序中增加和减少一对碱基或几对 碱基,使遗传密码格式发生改变,自该突变点之后的一系列遗传 密码都发生错误。这两中突变统称为移码突变
• （2）致突变作用 • 致突变作用是指生物细胞内DNA改变引起的遗传特性突变的作用。 这一突变可遗传至后代。具有致突变作用的污染物质称为致突变 物质。致突变作用又分为基因突变和染色体突变两类。 • 基因突变是指DNA中碱基对的排列顺序发生改变，包括碱基对的 转换、颠换、插入和缺失四种类型。 • 转换是同型碱基之间的置换，即嘌呤碱被另一嘌呤碱取代，嘧啶 碱被另一嘧啶碱取代。 • 颠换是异型碱基之间的置换，就是嘌呤碱基为嘧啶碱基取代，反 之亦然。颠换和转换统称碱型置换，所致突变称为碱型置换突变。 • 插入和缺失分别是DNA碱基对顺序中增加和减少一对碱基或几对 碱基，使遗传密码格式发生改变，自该突变点之后的一系列遗传 密码都发生错误。这两中突变统称为移码突变