药物中间体化学 吕春绪胡炳成叶志文 罗军李斌栋钱华 者 能学其业郾版祉 北京
本书系统论述了药物中间体合成的基本反应与技术,包括中间体合成设计、环合反应、硝化 反应、磺化反应、酰化反应、加成反应、氧化反应、还原反应、缩合反应、氨解反应、烷基化反 应、卤化反应、手性药物中间体的合成及药物中间体分离与结构鉴定等内容。其中在各单元反应 中,在突出工艺、方法、技术、控制、分析及检测等技术的基础上,收录了许多翔实的反应 本书可作为高等院校相关专业的教材,适合大学生、研究生及教师阅读。也可供从事医药、 农药、兽药及其中间体硏究、设计、生产以及使用的有关科研、设计人员及工程技术人员参考。 图书在版编目(C|P)数据 药物中间体化学/吕春绪等著,一北京:化学工业出 药…Ⅱ.吕…Ⅲ,药物-中间体-化学合成 中国版本图书馆CIP数据核字(2008)第053236号 责任编辑:刘军杨立新 文字编辑:刘志茹 责任校对:郑捷 装帧设计:韩飞 出版发行:化学工业出版社(北京市东域区青年湖南街13号邮政编码100011 印刷:北京永鑫印刷有限责任公司 装订:三河市万龙印装有限公司 787mm×1092mm1/16印张30}字数758千字208年7月北京第1版第1次印刷 购书咨询:01064518888(传真:010-64519686)售后服务:O10-64518899 网址http://www.cip.com.cn 凡购买本书,如有缺损质量问题,本社销售中心负責调换。 定价:80.00元 版权所有违者必究
刊言 本书是医药、农药以及兽药(简称“三药”)领域的一本科技专著。到目前为止,国内 外关于药物中间体化学方面的专著还很少。 药物中间体是国家“三药”重大科技工程的重要组成部分。药物中间体是“三药”发展 的支撑与基础。以医药为例:每年世界首次上市的新药几十个,其中95%为化学合成药物 是经过上千个医药中间体的研究、开发、合成而最后成为新药的 本书重点介绍两部分内容,一部分是药物中间体合成反应,另一部分为典型药物中间体 合成。以单元反应为主线,特别是硝化反应、控制氧化反应、缩合反应、加氢还原反应、氟 代反应等,通过这些反应制得的化合物多数是重要的药物中间体。 杂环化合物、含氟化合物、手性化合物以及生物工程化合物等都是国内外重点攻关的 “三药”中间体,有的已经研究成功,有的经过1~2年将会开发成功或中试孵化或转化成生 产力 作为南京理工大学化学工程与技术一级学科、应用化学国家级重点学科的重要支撑力 量,江苏省药物中间体工程技术研究中心也设在我们学科。我们很多教授一直从事硝化、缩 合、环化、氧化等合成反应的教学与研究工作。另外,我们又设立有制药工程本科专业。这 些都为我们出版本书《药物中间体化学》奠定了坚实的基础 通过江苏省药物中间体工程技术中心的网址,很多药厂及中间体研发、制造企业与我们 有很密切的关系及频繁的来往。他们非常希望我们工程中心能在药物中间体合成的理论与工 艺方面出一本书。能从不同层次、不同侧面解决他们面临的某些问题。这也是我们撰写这本 书客观上的重要原因。 与其他制药工艺学类图书相比,本书以中间体为主线,强调它的化学部分,有较强的理 论性。我们在反应路线设计、硝化反应、氧化反应、环合反应、氟化反应、手性合成这几个 方面进行了较深的科学研究,并取得多项国家级及省部级奖励,并对某些反应(硝化反应) 已撰写出了科技专著。这使我们撰写的《药物中间体化学》特色非常明显。 本书很多章节是我们科研项目总结(卤化反应中的微波氟化、氧化反应中的控制氧化、 还原反应中载体加氢还原等),大多是当前科研的重大基础项目、科研攻关项目、自然科学 基金资助项目等。这些科研任务的完成,就体现在这些新药物中间体制备、最佳工艺路线选 择、最佳工艺条件确定等上,这些都是我们的科研实践及科研成果,再加上我们多年来很多 硕士生及博士生学位论文的完成,无疑使本书具有新颖性及先进性。 除了药物中间体合成化学外,本书还特别注重它的工艺、方法、技术、控制、分析及检 测等,从而使其具有较强的实用性。 本书可作为学校制药专业的教材或参考书,也可作为应用化学学科硕士生及博士生的教 材或参考书,同时可供从事“三药”研究、设计、生产以及使用的有关科研、设计人员及工 程技术人员参考。 本书第1、4、10、15章由吕春绪撰写,第2、3、7章由胡炳成撰写,第5、 12章
由叶志文撰写,第6、13、14由罗军撰写,第8、9章由李斌栋撰写,第16章由钱华撰写 在药物中间体合成科学研究及撰写过程中,得到了中国精细化工专业委员会主任王大全 教授、《精细化工》编委会主任许国希教授、西安近代化学研究所朱春华教授、北京理工大 学欧育湘教授、南京理工大学迟书义教授、张熙和教授、李伟民教授等的热情指导与真诚帮 助,在此深表谢意 蔡春教授、彭新华教授、吕早生教授、程广斌教授、曹阳博士、刘丽荣博士、金铁柱硕 士、戴晖硕土、邓爱民硕士、沈祖康硕士以及李霞硕士等为本书作了大量资料及科学实验研 究工作,在此一并表示感谢。 由于本书涉及面较宽,领域较深,限于作者的学识水平,书中疏漏和不当之处在所难 免,敬请读者批评指正。 208年1月于南京
缩略语 Ac:乙酰基 Deoxofluore:N,N-二甲氧基乙基氨 乙酰丙酮,2,4戊二酮 基三氟化硫 AIBN:偶氮二异丁腈 DIAD:偶氮二羧酸二异丙酯 Aliquat336:甲基三正辛基氯化铵 Diox.:1,4-二氧六环 aq:含水的,水溶液 DMAc:N,N二甲基乙酰胺 Ar:芳基 IAP:4-N,N-二甲氨基吡啶 9BBN:9硼杂双环[3.3.1壬烷 DMF:N,N-二甲基甲酰胺 Boc:叔丁氧羰基 DMI:1,3-二甲基-2-咪唑啉酮 Bmim:丁基甲基咪唑盐 Bn:苄基 DMSO:二甲基亚砜 BPO:过氧化苯甲酰 DNT:2,4二硝基甲苯 Bt:苯并三氮唑-1-基 DPE:二苦基乙烷,六硝基联苄 BTMA:苄基三甲基二氯碘化铵 DPT:二硝基五亚甲基四胺 Bu:丁基 dr:非对映体比例 Bz:苯甲酰基 DTBP:过氧化二叔丁基 Cat:催化剂 Cbz:苄氧羰基 ee:对映体过量值 CCL:圆柱状假丝酵母脂肪酶 Emim:乙基甲基咪唑盐 CEH:胞质环氧化物水解酶 nz-FAD;核黄素为辅基的单加氧酶 CHMO:环己酮单加氧酶 eq:当量 Cod:环辛二烯 Et:乙基 Cp:环戊二烯 DADN:1,5-二乙酰基3,7-二硝基 FGA:逆向官能团添加 1,3,5,7-四氮杂环辛烷 FGI:逆向官能团互换 DAST:N,N二乙基氨基三氟化硫 FGR:逆向官能团除去 DBA:二亚苄基丙酮,1,5-二苯基3 Fmoc:9-芴基甲氧羰基 戊酮 Hl:卤素 J:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十 HCA:六氯代丙酮 7烯 HMPA:六甲基磷酰三胺 DCC:二环己基碳二亚胺 HMX:奥克托今,1,3,5,7-四硝基 DCE:1,2-二氯乙烷 1,3,5,7-四氮杂环辛烷 de:非对映体过量值 HNS:六硝基芪 DEAD:偶氮二羧酸二乙酯 IL:离子液体 DEG:二甘醇 Kz2:六氧二氮双环二十六烷
LAH:氢化铝锂,LiA Pi:苦基,2,4,6-三硝基苯基 LDA:二异丙基氨基锂 PLE:猪肝酯酶 LiHMDS:六甲基二硅基氨基锂,双 PINO:邻苯二甲酰亚胺-N氧化物 (三甲基硅基)氨基锂 PMP:对甲氧基苯基 Liq:液体 PPA:多聚磷酸 MA:硝酸和硫酸的混酸 PPL:猪胰酶 CPBA:间氯过氧化苯甲酸 Pr:丙基 Me:甲基 PSL:假单胞菌脂肪酶 MEH:微粒体环氧化物水解酶 PTC:相转移催化剂 MIP:分子印迹聚合物 PTS:对甲基苯磺酸 MIT:分子印迹技术 Pv:新戊酰基 MNT:一硝基甲苯 Py:吡啶 Mont:蒙托土 R:烷基 MOST:N-三氟硫基吗啉 RDX:黑索今,1,3,5三硝基-1,3,5- Ms:甲磺酰基 氮杂环己烷 MS:分子筛 RE:稀土金属 MTAC:甲基三正己基氯化铵 Res:树脂 MWI:微波辐射 NA:硝酸 TBAB:四丁基溴化铵 NADH:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 TBAC:四丁基氯化铵 NADPH:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 TBAF:四丁基氟化铵 NBS:N-溴代琥珀酰胺 TBAHS:四丁基硫酸氢铵 NCPB:N-十六烷基吡啶溴化物 TBAI:四丁基碘化铵 NCS:N氯代琥珀酰胺 TBDPS:叔丁基二苯基硅基 NHPI:N羟基邻苯二甲酰亚胺 TBHP:过氧化叔丁醇,叔丁基过氧 IS:N-碘代琥珀酰胺 NMP:N-甲基吡咯烷酮 TBS:叔丁基二甲基硅基 NXS:N卤代琥珀酰胺 TCC:氯铬酸三甲胺盐 Omim:辛基甲基咪唑盐 TEA:三乙胺 Oone:过硫酸氢钾溶液 TEBAR:三乙基苄基溴化铵 PDC:邻苯二甲酰氯 TEBAC:三乙基苄基氯化铵 PDMDAAC:聚二烯丙基二甲基氯 TEMPO:2,2,6,6-四甲基哌啶-N氧 化铵 PE:石油醚 TES:三乙基硅基 PEG:聚乙二醇 Tf:三氟甲磺酰基 Pfε全氟辛基磺酰基 A:三氟乙酸 PFL:假单胞菌荧光酶 TFAA:三氟乙酸酐 PhH:苯 TFDA:氟磺酰基二氟乙酸三甲基硅 Phth:邻苯二甲酰基
THF:四氢呋喃 TMSCI:三甲基氯硅烷 TM:目标分子 TMSI:三甲基碘硅烷 TMAF:四甲基氟化铵 TNT:2,4,6-三硝基甲苯 TMEDA:N,N,N,N四甲基乙二胺 Tr:三苯甲基 TMBAO:三甲基苄基氯化铵 Ts:对甲苯磺酰基 TMS:三甲基硅基 UV:紫外线
目录 绪论 j物中间体 1.2药物中间体是精细化工的重要组成 1.4药物中间体国内发展现状 部分 1.41医药中间体国内发展现状 1.3药物中间体国外研究现状… 1.4.2农药中间体国内发展现状… 1.3.1医药中间体国外发展现状与发展 1.4.3兽药中间体国内现状………4 趋势 1.5药物中间体国内研究及发展方向… 1,3.2农药中间体国外发展现状与发展 参考文献… 2药物中间体的合成设计 2.1逆向合成路线设计及其技巧… 21,1逆向合成法常用术语……………2 2431,3-双官能团化合物的C一X键 2.1.2逆向切断的基本原则………………22 切断 2.1,3逆向切断技巧… 232.5单官能团化合物的CC键切断 1.4官能团的保护 2.1,5导向基的应用……………………27 2.5.1醇的C—C键切断………… 2.2合成设计路线的评价标准… 2.5.2羰基化合物的C一C键切断……42 2.2.1原料和试剂的选择 2.5,3烯烃的C=C键切断 2.2.2反应步数和反应总收率 26双官能团化合物的CC键切断 2.23中间体的分离与稳定性 2.24反应设备要求………… 26.1 Diels- Alder反 2.2.5安全度 2.6.21,3-双官能团化合物和a,-不饱 2.2.6环境保护 和羰基化合物的C—C键切断……46 2.3单官能团化合物的C一X键切断 2.6.31,5-双官能团化合物的CC键 切断…… 2.31羰基化合物RCOX的合成设计……32 2.6.41,2-双官能团化合物的C—C键 2.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计……32 切断……… 2.33胺的合成设计… 2.6.51,4-双官能团化合物的CC键 2.4双官能团化合物的C—X键切断 2.6.61,6-双官能团化合物的合成 2.4.11,1双官能团化合物的C—X键 设计 切断 2.4.21,2-双官能团化合物的C—X键 3环合反应 3.1概述………………… 32.3芳香族化合物的还原反应 32形成六元碳环的环合反应 324金属有机化合物催化的环合 反应 3.22 Robinson成环反应… 32.5取代苯分子内的 Friedel- Craft
反应 …………64 3.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的环合 33形成吡咯衍生物的环合反应… 反应 3.3.1形成吡咯环的环合反应… 3.5,2形成苯并吡啶环的环合反应… 3.32形成氢化吡咯环的环合反应… 36形成含两个及两个以上杂原子的六元 3.3.3形成环状四吡咯环的环合反应……68 杂环及其稠环体系的环合反应………8 334形成苯并吡咯环的环合反应……723,6,1形成二嗪和苯并二嗪环的环合 3.4形成唑类衍生物的环合反应… 反应 3.4.1形成唑环的环合反应………174 3,6,2形成嗯嗪和噻嗪环的环合反应……85 3.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的环 3.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应……86 合反应 3.6,4形成三嗪环的环合反应 3.43形成苯并单唑环的环合反应 35形成吡啶衍生物的环合反应……………7 4硝化反应… 4.1概述 4.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化中 42硝化反应的类型… 的应用研究…… 4,3芳烃及其硝化特征 4.7,6固体酸催化剂在芳烃区域选择性 3.1芳烃的芳香性… 硝化中的应用研究 …116 4.3.2芳烃的难硝化性… 934.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃 4.3.3芳烃的难氧化性 a。丰 选择性NO2硝化中的应用 4硝化剂及其应用 94 研究… 1.4,1硝酸硝化剂 1.7.8氟两相技术在芳烃选择性硝化中 4.4,2硝硫混酸硝化剂…………95 的应用研究 44.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸硝 48绿色硝化理论与技术…………118 化剂 8.1绿色硝化的意义 4.4,4超酸硝化剂 2绿色硝化技术的现状与发展 1.4.5其他硝化剂… 4.8.3NO23O3硝化芳烃的反应机理与动 4.5硝酰阳离子(NO)理论………………97 力学研究… 120 4.51硝酰阳离子结构与光谱……97 4.8.4NO2O3在硝基氯苯绿色硝化中的 4.5.2硝酰阳离子的生成反应… 应用研究 4.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理 4,8.5固体酸催化剂在硝基苯绿色硝化 4.54硝酰阳离子与芳烃的副反应……106 中的应用研究…… 4.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学…107 4.8.6原子经济性在硝基芳烃合成中的 4,7芳烃区域选择性硝化(定向硝化)理论 49结构与硝化反应活性 与技术 4.9.1单环化合物 4.7.1芳烃区域选择性催化硝化(定 4.9.2双环及多环化合物… 127 向硝化)国内外研究现状 1.9.3杂环芳香化合物 7.2硝化反应选择性的定性解释 0硝化技术 4.7.3芳烃选择性硝化反应中的前线轨 4.10.1配酸技术…………… 4.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂选择性 4.10.3硝化过程计算机模拟的应用……128 硝化 115 参考文献… 5磺化反应 133 133 5.1.1磺化与硫酸化反应及其重要性…133
5.1.2引入磺基的方法 133 5.4.2直接盐析法… 148 52磺化及硫酸化反应基本原理… 5.4.3中和盐析法 148 5,2.1磺化剂及硫酸化剂…133 5,4,4脱硫酸钙法… 149 2.2磺化及硫酸化反应历程及动 5.4.5萃取分离法…… …149 力学 5磺化反应现状及进展 5.2.3磺化及硫酸化影响因素 138 5.5,1苯衍生物的磺化 1149 53磺化方法及硫酸化方法……142 5.5.2萘及其衍生物的磺化 …154 磺化方法 142 5.5,3蒽醌磺化 5.3.2硫酸化方法 5.5,4脂肪烃的磺化…… 54磺化产物的分离 148 参考文献 159 5.4,1加水稀释法 148 6酰化反应 161 6,1O酰化反应… 6,2.3用酰氯为N酰化剂… 17 6,1,1羧酸为酰化剂 6,2,4胺与酯交换 172 6,1,2酸酐为酰化剂… 6,2.5用其他酰化剂的N-酰化…………172 6,1,3酰氯为酰化剂… 6,2.6N酰化反应在氨基保护中的 6.1.4酯交换法 应用 173 6.1,5烯酮法 1666.3C酰化反应 6.1,6O酰化反应在羟基保护中的 6,3,1芳环上的C酰化反应 …179 应用 6,3,2烯烃的C酰化反应… 6.2N酰化反应………… 170 6,3,3羰基化合物∝位的C酰化反应…183 6,2,1用羧酸为N酰化剂… 参考文献… 6,2.2用酸酐为N-酰化剂… 7加成反应 19 71概述 的亲核加成反应……… 198 72亲电加成反应… 7.3.3碳负离子对碳氧双键的亲核加成 7.2.1卤素对碳碳重键的亲电加成 反应 191 7.3.4氢负离子对碳氧双键的亲核加成 72.2卤化氢对碳碳重键的亲电加成 反应 203 反应 7,3.5对其他重键的亲核加成反应…204 7.2.3顺式加成反应 74自由基加成反应…… 7.2.4环加成反应… 194 7.4.1卤素和卤化氢对碳碳双键的自由基 73亲核加成反应……………………19 加成反应 7.3.1亲核加成反应的历程 197 7.4,2自由基加聚反应…………………207 7.3.2含未共用电子对物质对碳氧双键 参考文献 209 8还原反应…… 8.1催化氢化还原… 210 8.3其他还原试剂 231 81,1非均相催化氢化 8.3.1 Wolff- Kishne还原法 8.1.2均相催化氢化反应 8.3.2二酰亚胺还原法 8.2金属还原… 8.3.3烷基氢化锡还原法 8.2.1溶解金属反应 8,4氯代硝基苯催化氢化 *23 8.2.2金属氢化物还原 225 8.4.1多相催化剂还原法 8.2.3硼烷和二烷基硼烷… *230 8.4.2均相催化剂还原…
