肿瘤 (Tumor) 浙江大学医学院陈莹莹 病理生理学
1 肿瘤 (Tumor) 浙江大学医学院 陈莹莹 病理生理学
·肿瘤发生发展的概述 肿瘤病因学 肿瘤发生的分子机制
2 • 肿瘤发生发展的概述 • 肿瘤病因学 • 肿瘤发生的分子机制
第一节肿瘤发生发展的概述 肿瘤发生的多阶段性 分为启动、促进、进展和转移等阶段 转移 遗传 选择性 隆 活化变化 扩增 变化 异质性 (细胞核 以 致癌物 转移 正常细胞 启动细胞 癌前损伤 恶性肿瘤 临床肿瘤 潜伏期 12775天 暴露 启动 促进 演变
3 第一节 肿瘤发生发展的概述 • 肿瘤发生的多阶段性 – 分为启动、促进、进展和转移等阶段
恶性肿瘤的三大特征 肿瘤的异质性( heterogeneity):肿瘤发生发展过程中产生在形态 核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移 能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群 发生机制:宿主内环境、抗肿瘤治疗、肿瘤干细胞 侵袭( Invasion):恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织的过程 转移( metastasis):恶性肿瘤细胞脱离原发部位,通过静脉、淋 巴或体腔等途径迁移到远处特定组织或器官中继续增殖生长,并形 成与原发肿瘤性质相同的继发肿瘤的全过程
4 • 恶性肿瘤的三大特征 – 肿瘤的异质性（heterogeneity）：肿瘤发生发展过程中产生在形态 、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移 能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群 • 发生机制：宿主内环境、抗肿瘤治疗、肿瘤干细胞 – 侵袭（invasion）：恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织的过程 – 转移（metastasis）：恶性肿瘤细胞脱离原发部位，通过静脉、淋 巴或体腔等途径迁移到远处特定组织或器官中继续增殖生长，并形 成与原发肿瘤性质相同的继发肿瘤的全过程
·肿瘤的起源—比较公认的是肿瘤干细胞学说 肿瘤干细胞( cancer stem cel,csC)的来源「ABc转运蛋白 绝大多数由正常干细胞的恶性转变 少数由分化的体细胞突变、逆转形成 OUT 肿瘤干细胞( cancer stem cel,CSC)的特性 无限自我更新能力 多种分化潜能 ATP ADP+PI 高致瘤性 耐药性:其机制与肿瘤干细胞膜表达ABC转运蛋白(ATP binding cassette transportors)有关 高扩散能力 由于肿瘤干细胞的特性,虽然其在所有肿瘤细胞中所占比例很小, 但杀灭肿瘤干细胞将成为抗肿瘤治疗的重要目标
5 • 肿瘤的起源---比较公认的是肿瘤干细胞学说 –肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）的来源 • 绝大多数由正常干细胞的恶性转变 • 少数由分化的体细胞突变、逆转形成 –肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）的特性 • 无限自我更新能力 • 多种分化潜能 • 高致瘤性 • 耐药性：其机制与肿瘤干细胞膜表达ABC转运蛋白（ATPbinding cassette transportors）有关 • 高扩散能力 ABC转运蛋白 由于肿瘤干细胞的特性，虽然其在所有肿瘤细胞中所占比例很小， 但杀灭肿瘤干细胞将成为抗肿瘤治疗的重要目标
肿瘤微环境( tumor microenvironment) 1889年, Stephen Paget提出“种子与土壤”假说:认为作为“种子” 的肿瘤细胞需要适合其生长和转移定居的“土壤”,即肿瘤细胞生长 需要与其周围影响因子协同作用 肿瘤微环境是一个复杂的综合系统,多种细胞包括成纤维细胞、血管 和淋巴管内皮细胞、炎症细胞、巨噬细胞、免疫细胞、脂肪细胞、胶 质细胞以及平滑肌细胞等及其产生的各种因子组成了肿瘤生态系统 口 AntH-gowh sio 肿瘤微环境中诱导肿瘤发生发展的关 键因子可以作为防治癌症的重要靶点 Cancer cells [ Self-sufficiency in growth signals growth signals
6 • 肿瘤微环境（tumor microenvironment） –1889年，Stephen Paget提出“种子与土壤”假说 ：认为作为“种子” 的肿瘤细胞需要适合其生长和转移定居的“土壤”，即肿瘤细胞生长 需要与其周围影响因子协同作用 –肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，多种细胞包括成纤维细胞、血管 和淋巴管内皮细胞、炎症细胞、巨噬细胞、免疫细胞、脂肪细胞、胶 质细胞以及平滑肌细胞等及其产生的各种因子组成了肿瘤生态系统 肿瘤微环境中诱导肿瘤发生发展的关 键因子可以作为防治癌症的重要靶点
第二节肿瘤病因学 ·环境因素(80%~90%) 化学致癌因素 物理致癌因素 生物致癌因素 机体因素 遗传、免疫、内分泌、代谢、精神神经等因素
7 第二节 肿瘤病因学 • 环境因素（80％～90％） – 化学致癌因素 – 物理致癌因素 – 生物致癌因素 • 机体因素 – 遗传、免疫、内分泌、代谢、精神神经等因素
、化学致癌因素( chemical carcinogen) 共同特点 化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应 不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮 抗等不同效应 化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子 代细胞 大多数化学致癌物为间接致癌物( indirect carcinogen),少 数化学致癌物为直接致癌物( direct carcinogen 代谢活化 肝脏 前致癌物 终致癌物 (precarcinogen) 细胞色素P450( ultimate carcinogen)
8 一、化学致癌因素（chemical carcinogen） • 共同特点 – 化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应 – 不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮 抗等不同效应 – 化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子 代细胞 – 大多数化学致癌物为间接致癌物（indirect carcinogen），少 数化学致癌物为直接致癌物（direct carcinogen) 代谢活化 终致癌物 （ultimate carcinogen） 前致癌物 （precarcinogen） 肝脏 细胞色素P450
(一)按化学结构分类 1、芳烷化剂( aralkylating agents) 以多环芳烃类( polycyclic aromatic hydrocarbons,PAH)为代表, 是由多个苯环缩合而成的碳氢化合物,属于间接致癌物 3.甲基胆意 苯井(a)能 数量最多、分布最广 二苯并(ah) PAH 对人类健康威胁最大 P450 H—与谷胱甘肽结合排出 羟化 (解毒反应) 苯并(a)芘(Pr) 3羟基苯并(a)芘 解毒反应 P450 P450 环氧化 环氧化 HO 0H活化反应 苯并(a)芘(Pr) 78环氧苯并(a)芘(Px) 78二醇9,10环氧苯并(a)芘(Ut)
9 1、芳烷化剂（aralkylating agents） –以多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH）为代表， 是由多个苯环缩合而成的碳氢化合物，属于间接致癌物 （一）按化学结构分类 PAH 解毒反应 活化反应 数量最多、分布最广 对人类健康威胁最大
广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、厨房油烟、焦油、煤烟、沥青、 工业废气、及薰烤食物中 皮肤癌、肺癌、食道癌和胃癌等 尾气严重翘标 苯并(a)芘一大气致癌物的代表 10
10 –广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、厨房油烟、焦油、煤烟、 沥青、 工业废气、及薰烤食物中 –皮肤癌、肺癌、食道癌和胃癌等 苯并（a）芘 ---大气致癌物的代表