第39章β-内酰胺类抗生素
第39章 β-内酰胺类抗生素
【化学结构】OLCH3R-C-NH青霉素类：6-氨基青霉CH3烷酸6-APANCOOHβ-内酰胺环O=R-C一NH头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）R2Cooβ-内酰胺环
【化学结构】 头孢类：7-氨基头孢烷 酸（7-ACA） N S COO NH O R2 R1 - C O 3 7 N S CH3 CH3 O NH COOH C O 青霉素类： R1 6-氨基青霉 烷酸 6-APA β-内酰胺环 β-内酰胺环
1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿
1928年弗莱明第一 次看到生长有青霉 菌的培养皿
β-内酰胺类是一类其结构中含有β-内酰胺环的抗菌素青霉素（penicillin，PC）和头孢菌素（cephalosporineC，CS）是这类药物的代表。青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1928年；1945年发现了头孢菌素；六十及七十年代，分别发展了半合成PC和CS类抗生素。1976年日本藤泽公司发现诺卡杀菌素：英国Beecham公司发现克拉维酸（棒酸），1978年美国Merck公司发现硫霉素
-内酰胺类是一类其结构中含有-内酰胺环的抗菌素， 青霉素（penicillin，PC）和头孢菌素（cephalosporine C， CS）是这类药物的代表。青霉素是第一个用于临床的抗 生素，发现于1928年；1945年发现了头孢菌素；六十及七 十年代，分别发展了半合成PC和CS类抗生素。1976年日 本藤泽公司发现诺卡杀菌素；英国Beecham公司发现克拉 维酸（棒酸），1978年美国Merck公司发现硫霉素
OHi1XR-C-N.MonobactamNOiSOH诺卡杀菌类单环衍生物O=H1976，日本藤泽公司CH3R-C-NCH3PenicillinCCOOHOM1R-C-N.XCephalosporinCephamycinNH3RICOOH克拉维酸（棒酸）CHCH2OH七十年代，英国Clavulanic acidaCOOH硫霉素类，1978年，OHSCHCHaNH2美国Merch公司H30Thienamycin6-COOH
诺卡杀菌类单环衍生物 （1976，日本藤泽公司 克拉维酸（棒酸）， 七十年代，英国 硫霉素类，1978年， 美国Merch公司
第1节抗菌作用机制和耐药性
第1节 抗菌作用机制和耐药性
抗菌作用机制一1. 机制1）抑制黏肽合成酶活性，阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而抗菌a. 药物与靶酶一一青霉素结合蛋白(PBPs)结合b.抑制黏肽合成酶催化的黏肽交联反应c.细胞壁缺损，菌体膨胀裂解（2）触发细菌自溶酶活性一→细菌自溶人体细胞没有细胞壁，不受β-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体的毒性小
一、抗菌作用机制 1. 机制 （1）抑制黏肽合成酶活性，阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使 细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而抗菌。 a. 药物与靶酶——青霉素结合蛋白(PBPs)结合 b. 抑制黏肽合成酶催化的黏肽交联反应 c. 细胞壁缺损，菌体膨胀裂解 （ 2）触发细菌自溶酶活性→细菌自溶 人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药的影响，故 对人体的毒性小
粘肽青霉素结合蛋白（粘肽合成酶）结构三维X丝β-内酰胺类抗生素细X壁
粘肽 三维网状结构 青霉素结合蛋白 （粘肽合成酶） 细胞壁 -内酰胺类抗生素
2.青霉素结合蛋白(penlicillin binding proteins, PBPs):膜蛋白(占1%)黏肽合成酶功能青霉素作用靶点每种菌种不同PBPs1,2,3-细菌存活、生长繁殖所必需PBP1A、PBP1B与细菌细胞延伸有关青霉素、氨苄西林、头孢噻盼等与其有高亲和力PBP2与维持细菌细胞外型有关美西林、棒酸、亚胺硫霉素等选择性与其结合PBP3与PBP1相同, 与中隔形成和细菌分裂有关一-非必需PBPs4,5,6—与D-D丙氨酸羧肽酶的活性有关
2. 青霉素结合蛋白 （penlicillin binding proteins, PBPs): 膜蛋白（占1%） 黏肽合成酶功能——青霉素作用靶点 每种菌种不同 PBPs1,2,3——细菌存活、生长繁殖所必需 PBP1A、 PBP1B——与细菌细胞延伸有关 青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与其有高亲和力 PBP2——与维持细菌细胞外型有关 美西林、棒酸、亚胺硫霉素等选择性与其结合 PBP3——与PBP1A相同，与中隔形成和细菌分裂有关 PBPs4,5,6——非必需 与D-D丙氨酸羧肽酶的活性有关
二、纟细菌的耐药性1.产生水解酶每β-内酰胺酶→药物水解（水解机制）青霉素酶、头菌素酶2. 酶与药物结合→阻止药物入靶位（牵制机制）广谱青霉素类、第II、III代头孢菌素3.改变PBPs结构：（耐甲氧西林的金葡菌，MRSA）新的PBPs 、PBPs量 个、PBPs亲和力 v外膜孔道蛋白（OMP）4.改变菌膜通透性5.细菌缺之自溶酶金葡菌
二、细菌的耐药性 1.产生水解酶 -内酰胺酶→药物水解（水解机制） 青霉素酶、头孢菌素酶 2.酶与药物结合→阻止药物入靶位（牵制机制） 广谱青霉素类、第II、III代头孢菌素 3.改变PBPs结构: （耐甲氧西林的金葡菌，MRSA） 新的PBPs 、 PBPs量↑、 PBPs亲和力↓ 4.改变菌膜通透性↓ 外膜孔道蛋白（OMP） 5.细菌缺乏自溶酶 金葡菌