第一章储论·教学大细要来1、掌握医学遗传学概念及其研究对象2、掌握遗传病概念及分类3、了解医学遗传学发展概况4、了解人类基因组计划及其医学意义·重点、难点介绍一、医学遗传学概述医学遗传学（medicalgenetics）是运用遗传学的原理和方法研究人类遗传性疾病的病因、病理、诊断、预防和治疗的一门学科，是遗传学的一个重要分支。医学遗传学的研究对象是遗传病，与其它临床学科类似，医学遗传学是研究遗传病的诊断、发病机理、防治及预后，但由于遗传病的特殊性，其研究重点主要在发病机理和预防措施。本课程主要介绍医学遗传学的三个主干分支（医学分子遗传学、医学细胞遗传学和医学群体遗传学）的原理和应用。二、遗传病概念及分类（一）遗传病概念及其特征1.遗传病概念：遗传病（geneticdiseases）是由于遗传物质改变而导致的疾病。遗传物质是存在于细胞内的、决定特定性状的基因。2.遗传病的特征：1）在有血缘关系的个体间，由于遗传继承，有一定的发病比例：在无血缘关系的个体间，尽管属于同一家庭，但无发病者；2）有特定的发病年龄和病程：3）同卵双生发病一致率远高于异卵双生。（二）遗传病与下列疾病的关系：1.先天性疾病（congenitaldiseases)：出生前即已形成的畸形或疾病。先天性疾病可以是遗传病，例如先天愚型是由于染色体异常引起的，出生时即可检测到临床症状，是先天性疾病：但先天性疾病又不都是遗传病，有些先天性疾病是由于孕妇在孕期受到外界致畸因素的作用而导致胚胎发育异常，但并没有引起遗传物质的改变，因而不是遗传病。2.后天性疾病（acquireddiseases）：出生后逐渐形成的疾病。后天性疾病也可以是遗传病，有些遗传病患者尽管在受精卵形成时就得到了异常的遗传物质，但要到一定年龄才表现出临床症状，如假性肥大型肌营养不良症患者通常要到4-5岁才出现临床症状。因此，先天性疾病不一定都是遗传病，后天性疾病不一定不是遗传病。3.家族性疾病（familialdiseases)：表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中出现一个以上患者。由于遗传病的遗传性，通常能观察到家族聚集现象：但家族性疾病并不都是遗传病，因为同一家庭成员生活环境相同，因此，可以因为相同环境因素的影响而患相同疾病。如由于缺碘引起的甲状腺功能低下。4.散发性疾病（sporadicdiseases)：无家族聚集性的疾病，即在家系中只出现一名惠者。尽管遗传病具有遗传性，但由于特定遗传病在子代当中有一定的发病比例，加之遗传病患者可以是由于新发生的遗传物质改变所致，所以遗传病也可以是散发性疾病。因此，家族性疾病不一定都是遗传病，散发性疾病不一定不是遗传病。（三）遗传病分类：经典医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病和多基因病三大类。现代医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病和体细胞
第一章 绪论 ⚫ 教学大纲要求 1、 掌握医学遗传学概念及其研究对象 2、 掌握遗传病概念及分类 3、 了解医学遗传学发展概况 4、 了解人类基因组计划及其医学意义 ⚫ 重点、难点介绍 一、医学遗传学概述 医学遗传学（medical genetics）是运用遗传学的原理和方法研究人类遗传性疾病的病 因、病理、诊断、预防和治疗的一门学科，是遗传学的一个重要分支。医学遗传学的研究对 象是遗传病，与其它临床学科类似，医学遗传学是研究遗传病的诊断、发病机理、防治及预 后，但由于遗传病的特殊性，其研究重点主要在发病机理和预防措施。本课程主要介绍医学 遗传学的三个主干分支（医学分子遗传学、医学细胞遗传学和医学群体遗传学）的原理和应 用。 二、遗传病概念及分类 （一）遗传病概念及其特征 1. 遗传病概念： 遗传病(genetic diseases)是由于遗传物质改变而导致的疾病。遗传物质是存在于细胞 内的、决定特定性状的基因。 2．遗传病的特征： 1） 在有血缘关系的个体间，由于遗传继承，有一定的发病比例；在无血缘关系的个体 间，尽管属于同一家庭，但无发病者； 2） 有特定的发病年龄和病程； 3） 同卵双生发病一致率远高于异卵双生。 （二）遗传病与下列疾病的关系： 1. 先天性疾病（congenital diseases）：出生前即已形成的畸形或疾病。先天性疾病 可以是遗传病，例如先天愚型是由于染色体异常引起的，出生时即可检测到临床症状，是先 天性疾病；但先天性疾病又不都是遗传病，有些先天性疾病是由于孕妇在孕期受到外界致畸 因素的作用而导致胚胎发育异常，但并没有引起遗传物质的改变，因而不是遗传病。 2．后天性疾病（acquired diseases）：出生后逐渐形成的疾病。后天性疾病也可以是 遗传病，有些遗传病患者尽管在受精卵形成时就得到了异常的遗传物质，但要到一定年龄才 表现出临床症状，如假性肥大型肌营养不良症患者通常要到 4-5 岁才出现临床症状。 因此，先天性疾病不一定都是遗传病， 后天性疾病不一定不是遗传病。 3．家族性疾病（familial diseases）：表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中 出现一个以上患者。由于遗传病的遗传性，通常能观察到家族聚集现象；但家族性疾病并不 都是遗传病，因为同一家庭成员生活环境相同，因此，可以因为相同环境因素的影响而患相 同疾病。如由于缺碘引起的甲状腺功能低下。 4．散发性疾病（sporadic diseases）：无家族聚集性的疾病，即在家系中只出现一名 患者。尽管遗传病具有遗传性，但由于特定遗传病在子代当中有一定的发病比例，加之遗传 病患者可以是由于新发生的遗传物质改变所致，所以遗传病也可以是散发性疾病。 因此，家族性疾病不一定都是遗传病，散发性疾病不一定不是遗传病。 （三）遗传病分类：经典医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病和多基因病三大 类。现代医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病和体细胞
遗传病5类。1·染色体病（chromosomaldisorders）：由于染色体数目或结构异常所引起的疾病，如先天愚型。2·单基因病（singlegenedisorders）：由于单个基因突变所引起的疾病。这类疾病的遗传符合Mendel遗传规律。单基因病又可根据致病基因所在的染色体及致病基因的性质分为：1）常染色体显性遗传病（autosomaldominantdiseases，AD）：致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因；2）常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivediseases，AR）：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因；3）X-连锁显性遗传病（X-linkeddominantdisorders，XD)：致病基因位于x染色体上，致病基因为显性基因：4）X-连锁隐性遗传病（x-linkedrecessivedisorders，XR)：致病基因位于x染色体上，致病基因为隐性基因；5）Y连锁遗传病（Y-linkeddiseases）：致病基因位于Y染色体上。3·多基因遗传病（polygenicdiseases）：由多个微效基因与环境因素共同作用所引起的疾病。4·线粒体遗传病（mitochondrialdiseases）：由于线粒体基因突变所引起的疾病，呈母系传递。5·体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorders）：由于体细胞遗传物质改变所引起的疾病。1
１ 遗传病 5 类。 1·染色体病（chromosomal disorders）：由于染色体数目或结构异常所引起的疾病， 如先天愚型。 2·单基因病（single gene disorders）：由于单个基因突变所引起的疾病。这类疾病 的遗传符合 Mendel 遗传规律。单基因病又可根据致病基因所在的染色体及致病基因的性质 分为： 1） 常染色体显性遗传病（autosomal dominant diseases，AD）：致病基因位于常染色 体上，致病基因为显性基因； 2） 常染色体隐性遗传病（autosomal recessive diseases，AR）：致病基因位于常染色 体上，致病基因为隐性基因； 3） X-连锁显性遗传病（X-linked dominant disorders，XD）：致病基因位于 X 染色体 上，致病基因为显性基因； 4） X-连锁隐性遗传病（X-linked recessive disorders，XR）：致病基因位于 X 染色 体上，致病基因为隐性基因； 5） Y 连锁遗传病（Y-linked diseases）：致病基因位于 Y 染色体上。 3·多基因遗传病（polygenic diseases）：由多个微效基因与环境因素共同作用所引起 的疾病。 4·线粒体遗传病（mitochondrial diseases）：由于线粒体基因突变所引起的疾病，呈 母系传递。 5·体细胞遗传病（somatic cell genetic disorders）：由于体细胞遗传物质改变所引 起的疾病
第二章人类染色体·教学大纲要求1、掌握人类染色质的组成和结构2、掌握人类染色质与染色体的对应关系3、掌握细胞分裂中的染色体行为4、掌握人类染色体的结构和分组5、掌握人类染色体带型概念及命名原则6、掌握G、Q和R带型的特点及其临床应用，了解其它带型的特点及临床应用7、了解人类染色体多态及其应用·重点、难点介绍一、人类染色质的组成及结构（一）染色质的概念：细胞核内能被碱性染料染色的物质，称为染色质（chromatin）。染色质可以分为常染色质（euchromatin）和异染色质（heterochromatin）两大类：常染色质呈较松散状态，它们均匀地分布在整个细胞核内，染色较浅，具有转录活性；异染色质在整个细胞周期都处于高度螺旋化状态，在细胞核中形成染色较深的团块，存在于异染色质中的基因是没有转录活性的。在人类有两类异染色质，一类是兼性异染色质（facultativeheterochromatin），另一类为结构异染色质（constitutiveheterochromatin）。兼性异染色质义称功能性异染色质，在特定细胞或在特定发育阶段呈凝缩状态而失去功能，在另一发育阶段时义松散状态而恢复功能，如X染色质。结构异染色质总是呈凝缩状态，所含DNA一般为高度重复序列，没有转录活性，常见于着丝粒、端粒区、Y染色体长臂远端2/3区段和次缢痕区等。（二）染色质组成：染色质由DNA、组蛋白（histone）、非组蛋白和少量RNA组成。DNA与组蛋白的重量比比较稳定，接近于1：1，非组蛋白的种类及含量随不同细胞而异。组蛋白为碱性蛋白，含有大量的碱性氨基酸。组成人类染色质的组蛋白共有5种，分别称为H1、H2A、H2B、H3和H4，它们在进化中高度保守。组蛋白的功能与染色质的结构构成有关。（三）染色质结构：染色质是间期核中遗传物质的存在形式，由许多重复的结构单位组成，这些结构单位称为核小体（nucleosome）。核小体是由一条DNA双链分子串联起来，形似一串念珠。每个核小体分为核心部和连接区二部分。核心部是由组蛋白H2A、H2B、H3和H4各二个分子形成的组蛋白八聚体及围绕在八聚体周围的DNA组成，这段DNA约146bp，绕八聚体外围1.75圈。两个核心部之间的DNA链称为连接区。这段DNA的长度变异较大，组蛋白HI位于连接区DNA表面。（四）核小体包装成染色质与染色体由直径为2nm的双链DNA分子形成直径为10nm核小体细丝后，DNA的长度已压缩了7倍。核小体进一步螺旋化，形成外径为30nm的染色质纤维（螺线管），其长度为DNA的1/42。当细胞进入分裂期，染色质进一步螺旋折叠，形成染色体。中期染色体长度约为DNA长度的10"。二、细胞分裂过程中的染色体行为（一）有丝分裂（mitosis）：有丝分裂是体细胞增殖方式，分为间期和分裂期，分裂期又分为前、中、后和末四个时期。在细胞周期中染色体发生一系列变化：在间期，DNA进行复制，进入分裂期染色质螺旋折叠形成染色体，在中期染色体由两条姊妹染色单体构成，两条姊妹染色单体以着丝粒相连；进入分裂后期，每条染色体的着丝粒纵裂，染色单体分开，分别移向两极。因此，经过一次有丝分裂过程，DNA复制一次，细胞分裂一次，染色体也分2
２ 第二章 人类染色体 ⚫ 教学大纲要求 1、掌握人类染色质的组成和结构 2、掌握人类染色质与染色体的对应关系 3、掌握细胞分裂中的染色体行为 4、掌握人类染色体的结构和分组 5、掌握人类染色体带型概念及命名原则 6、掌握 G、Q 和 R 带型的特点及其临床应用，了解其它带型的特点及临床应用 7、了解人类染色体多态及其应用 ⚫ 重点、难点介绍 一、人类染色质的组成及结构 （一）染色质的概念：细胞核内能被碱性染料染色的物质，称为染色质（chromatin）。 染色质可以分为常染色质（euchromatin）和异染色质（heterochromatin）两大类：常染色 质呈较松散状态，它们均匀地分布在整个细胞核内，染色较浅，具有转录活性；异染色质在 整个细胞周期都处于高度螺旋化状态，在细胞核中形成染色较深的团块，存在于异染色质中 的基因是没有转录活性的。在人类有两类异染色质，一类是兼性异染色质（facultative heterochromatin），另一类为结构异染色质（constitutive heterochromatin）。兼性异染 色质又称功能性异染色质，在特定细胞或在特定发育阶段呈凝缩状态而失去功能，在另一发 育阶段时又呈松散状态而恢复功能，如 X 染色质。结构异染色质总是呈凝缩状态，所含 DNA 一般为高度重复序列，没有转录活性，常见于着丝粒、端粒区、Y 染色体长臂远端 2/3 区段 和次缢痕区等。 （二）染色质组成：染色质由 DNA、组蛋白（histone）、非组蛋白和少量 RNA 组成。DNA 与组蛋白的重量比比较稳定，接近于 1∶1，非组蛋白的种类及含量随不同细胞而异。 组蛋白为碱性蛋白，含有大量的碱性氨基酸。组成人类染色质的组蛋白共有 5 种，分别 称为 H1、H2A、H2B、H3 和 H4，它们在进化中高度保守。组蛋白的功能与染色质的结构构成 有关。 （三）染色质结构： 染色质是间期核中遗传物质的存在形式，由许多重复的结构单位组成，这些结构单位称 为核小体（nucleosome）。核小体是由一条 DNA 双链分子串联起来，形似一串念珠。每个核 小体分为核心部和连接区二部分。核心部是由组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 各二个分子形成的 组蛋白八聚体及围绕在八聚体周围的 DNA 组成，这段 DNA 约 146bp，绕八聚体外围 1.75 圈。 两个核心部之间的 DNA 链称为连接区。这段 DNA 的长度变异较大，组蛋白 H1 位于连接区 DNA 表面。 （四）核小体包装成染色质与染色体 由直径为 2nm 的双链 DNA 分子形成直径为 10nm 核小体细丝后，DNA 的长度已压缩了 7 倍。核小体进一步螺旋化，形成外径为 30nm 的染色质纤维（螺线管），其长度为 DNA 的 1/42。 当细胞进入分裂期，染色质进一步螺旋折叠，形成染色体。中期染色体长度约为 DNA 长度的 10-5。 二、细胞分裂过程中的染色体行为 （一）有丝分裂（mitosis）：有丝分裂是体细胞增殖方式，分为间期和分裂期，分裂期 又分为前、中、后和末四个时期。在细胞周期中染色体发生一系列变化：在间期，DNA 进行 复制，进入分裂期染色质螺旋折叠形成染色体，在中期染色体由两条姊妹染色单体构成，两 条姊妹染色单体以着丝粒相连；进入分裂后期，每条染色体的着丝粒纵裂，染色单体分开， 分别移向两极。因此，经过一次有丝分裂过程，DNA 复制一次，细胞分裂一次，染色体也分
裂一次，并平均分配到两个子细胞中。这样保证了新的子细胞具有与母细胞相同的全套遗传物质，从而保证了所有细胞的染色体数目恒定。（二）减数分裂（meiosis）：是生殖细胞发生过程中的一种特殊分裂方式，DNA复制一次，细胞连续分裂两次，因此，由一个细胞形成4个子细胞，子细胞的遗传物质是母细胞的一半。减数分裂由两次连续分裂构成：1、减数分裂I：在第一次减数分裂的间期，DNA进行复制：第一次减数分裂前期非常复杂，分细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期。在偶线期同源染色体进行配对，同源染色体配对的结果，每对染色体形成一个紧密相伴的二价体，在人类细胞中形成23个二价体；每个二价体都是由两条同源染色体组成，每一同源染色体含两条复制而来的姐妹染色单体，两条姐妹染色单体由着丝粒相连。这样，每个二价体由四条染色单体组成，称为四分体。在粗线期，同源染色体间的非姐妹染色单体发生片段交换（crossing-over）：在第一次减数分裂后期，三价体中的两条同源染色体彼此分开，分别向两极移动。每一极只获得每对同源染色体的一条。每条同源染色体由两条姐妹染色单体组成。2、减数分裂II：间期很短，不进行DNA复制，在第二次减数分裂中期，着丝粒纵裂，两条姊妹染色单体分开，分别移向细胞两极。三、细胞分裂中期染色体形态结构及分类：中期染色体由两条姊妹染色单体组成，两条姊妹染色单体通过着丝粒相连，着丝粒处凹陷缩窄，因此也称为主缢痕（primaryconstriction）。着丝粒将染色体分为上、下两部分，上部分称为短臂（shortarm，p），下部分称为长臂（longarm，q）。根据着丝粒位置，人类中期染色体可分为三种类型：中央着丝粒染色体（metacentricchromosome）的着丝粒位于染色体中部，染色体长臂和短臂长度相等或近似相等：亚中着丝粒染色体（submetacentricchromosome）着丝粒偏向一端，染色体两臂不等，短臂短于长臂；近端着丝粒染色体（acrocentricchromosome）的着丝粒靠近染色体的一端。在有些中期染色体的长、短臂上可见凹陷缩窄区，称为次缢痕（secondaryconstriction）；人类近端着丝粒染色体的短臂末端可见球状结构，称为随体（satellite）。随体柄部为缩窄的次痕，与核仁形成有关，称为核仁形成区。中期分裂细胞中含有46条染色体，可构成23对，1-22对为男女共有，称为常染色体（autosomes）；另一对则男女不同，女性为两条X染色体，男性为一条X染色体和一条Y染色体，X和Y染色体称为性染色体（sexchromosomes）。四、人类染色体核型和组型：（一）染色体核型（karyotype）1、概念：是一个细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。对这种图像进行分析称为核型分析。2、核型描述：按国际标准，正常核型的描述包括两部分：第一部分为染色体总数，第二部分为性染色体组成，两者之间用“，”隔开。如正常男性的核型为46，XY。异常核型的描述除包括以上两部分外，还包括畸变情况，也是用“，”与前面部分隔开。（二）人类染色体分组：根据着丝粒位置和染色体大小，将22对常染色体由大到小依次命名为1至22号，并将人类染色体分为7组，分别用大写字母A-G表示。A组：包括1-3号染色体，1号和3号为中央着丝粒染色体，2号为亚中着丝粒染色体：B组：包括4-5号染色体，均为亚中着丝粒染色体；C组：包括6-12号和X染色体，均为亚中着丝粒染色体，X染色体大小界于7号和8号染色体之间；D组：包括13-15号染色体，为近端着丝粒染色体，可以有随体：E组：包括16-18号染色体，16号为中央着丝粒染色体，17和18号为亚中着丝粒染色3
３ 裂一次，并平均分配到两个子细胞中。这样保证了新的子细胞具有与母细胞相同的全套遗传 物质，从而保证了所有细胞的染色体数目恒定。 （二）减数分裂（meiosis）：是生殖细胞发生过程中的一种特殊分裂方式，DNA 复制一 次，细胞连续分裂两次，因此，由一个细胞形成 4 个子细胞，子细胞的遗传物质是母细胞的 一半。减数分裂由两次连续分裂构成： 1、减数分裂 I：在第一次减数分裂的间期，DNA 进行复制；第一次减数分裂前期非常复 杂，分细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期。在偶线期同源染色体进行配对，同源染 色体配对的结果，每对染色体形成一个紧密相伴的二价体，在人类细胞中形成 23 个二价体； 每个二价体都是由两条同源染色体组成，每一同源染色体含两条复制而来的姐妹染色单体， 两条姐妹染色单体由着丝粒相连。这样，每个二价体由四条染色单体组成，称为四分体。在 粗线期，同源染色体间的非姐妹染色单体发生片段交换（crossing-over）；在第一次减数分 裂后期，二价体中的两条同源染色体彼此分开，分别向两极移动。每一极只获得每对同源染 色体的一条。每条同源染色体由两条姐妹染色单体组成。 2、减数分裂 II：间期很短，不进行 DNA 复制，在第二次减数分裂中期，着丝粒纵裂， 两条姊妹染色单体分开，分别移向细胞两极。 三、细胞分裂中期染色体形态结构及分类： 中期染色体由两条姊妹染色单体组成，两条姊妹染色单体通过着丝粒相连，着丝粒处凹 陷缩窄，因此也称为主缢痕（primary constriction）。着丝粒将染色体分为上、下两部分， 上部分称为短臂（short arm， p），下部分称为长臂（long arm，q）。根据着丝粒位置，人 类中期染色体可分为三种类型：中央着丝粒染色体（metacentric chromosome）的着丝粒位 于染色体中部，染色体长臂和短臂长度相等或近似相等；亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome）着丝粒偏向一端，染色体两臂不等，短臂短于长臂；近端着丝粒染色体 （acrocentric chromosome）的着丝粒靠近染色体的一端。在有些中期染色体的长、短臂上 可见凹陷缩窄区，称为次缢痕（secondary constriction）；人类近端着丝粒染色体的短臂 末端可见球状结构，称为随体（satellite）。随体柄部为缩窄的次缢痕，与核仁形成有关， 称为核仁形成区。 中期分裂细胞中含有 46 条染色体，可构成 23 对，1-22 对为男女共有，称为常染色体 （autosomes）；另一对则男女不同，女性为两条 X 染色体，男性为一条 X 染色体和一条 Y 染 色体，X 和 Y 染色体称为性染色体（sex chromosomes）。 四、人类染色体核型和组型： （一）染色体核型（karyotype） 1、 概念：是一个细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。对这种 图像进行分析称为核型分析。 2、 核型描述：按国际标准，正常核型的描述包括两部分：第一部分为染色体总数，第 二部分为性染色体组成，两者之间用“，”隔开。如正常男性的核型为 46，XY。异常核型的 描述除包括以上两部分外，还包括畸变情况，也是用“，”与前面部分隔开。 （二）人类染色体分组：根据着丝粒位置和染色体大小，将 22 对常染色体由大到小依 次命名为 1 至 22 号，并将人类染色体分为 7 组，分别用大写字母 A-G 表示。 A 组：包括 1-3 号染色体，1 号和 3 号为中央着丝粒染色体，2 号为亚中着丝粒染色体； B 组：包括 4-5 号染色体，均为亚中着丝粒染色体； C 组：包括 6-12 号和 X 染色体，均为亚中着丝粒染色体，X 染色体大小界于 7 号和 8 号 染色体之间； D 组：包括 13-15 号染色体，为近端着丝粒染色体，可以有随体； E 组：包括 16-18 号染色体，16 号为中央着丝粒染色体，17 和 18 号为亚中着丝粒染色
体；F组：包括19-20号染色体，为中央着丝粒染色体：G组：包括21-22号和Y染色体，为近端着丝粒染色体，21、22号染色体可以有随体。Y染色体的大小变异较大，大于21和22号染色体，其长臂常常平行靠拢。五、人类染色体带型用各种染色体显带技术，使染色体沿其长轴显示出明暗或深浅相间的带纹，而每一号染色体都有其独特的带纹，这就构成了每条染色体的带型。（一）带型命名原则：1971年在巴黎召开的人类细胞遗传学会议上提出了区分每个显带染色体区、带的标准系统。1978年的国际会议上，制定了《人类细胞遗传学命名的国际体制（aninternationalsysntemforhumancytogeneticnomenclature，ISCN)》，提出了统一的符号和术语。每条显带染色体根据ISCN规定的界标（landmark）分为若干个区（region），每个区又包括若干带（band）。界标包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些明显恒定的带。两相邻界标之间为区。每条染色体都是由一系列连贯的带组成，没有非带区。区和带的命名原则包括：1、长、短臂分别命名区，各区分别命名带：2、用数字命名，从着丝粒向远端依次编号，靠近着丝粒的两个带分别为长、短臂的1区1带：3、做为界标的带为远端区第1带。带型描述包括4部分：染色体序号，臂符，区号和带号，各部分之间无分隔符。如1p13表示1号染色体短臂1区3带。（二）常见带型的类型、特点及临床应用1、Q带（Qbanding）：Q显带是用荧光染料对染色体标本进行染色，然后在荧光显微镜下进行观察。Q显带技术是最早建立的显带技术，它在观察染色体多态方面有重要的用途。但Q带保存时间短，而且需要在荧光显微镜下进行观察，因而，限制了Q显带技术的应用。2、G显带（Gbanding）：染色体标本用热、碱、蛋白酶等预处理后，再用Giemsa染色，可以显示出与Q带相似的带纹。在光学显微镜下，可见Q带亮带相应的部位，被Giemsa染成深带，而Q带暗带相应的部位被Giemsa染成浅带。这种显带技术称为G显带，所显示的带纹称为G带。G显带克服了Q显带的缺点，G带标本可长期保存，而且可在光学显微镜下观察，因而得到了广泛的应用，是目前进行染色体分析的常规带型。3、R显带（Rbanding）：所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversedband）。G带浅带如果发生异常，不易发现和识别，而R显带技术可以将G带浅带显示出易于识别的深带，所以R显带对分析染色体G带浅带部位的结构改变有重要作用。4、C显带（Cbanding）：专门显示着丝粒的显带技术。C显带也可使第1、9、16号和Y染色体长臂的异染色质区染色。因而，C带可用来分析染色体这些部位的改变。5、T显带（Tbanding）：专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。6、N显带（Nbanding）：专门显示核仁组织区的显带技术。7、高分辨显带（high-resolutionbanding）：分裂中期一套单倍染色体一般显示320条带。70年代后期，采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示550-850条带，甚至2000条带以上。这种显带技术称为高分辨显带技术。8、SCE（sisterchromatidexchange）显示方法：5-溴脱氧尿嘧啶核苷（5-bromodeoxy-uridine，BrdU）是脱氧胸腺嘧啶核苷的类似物，在DNA链的复制过程中，可替代胸腺嘧啶。由于DNA的半保留复制，当细胞在含有BrdU的培养液中经过两个分裂周期后，两条姊妹染色单体的DNA链在化学组成上出现差别，即一条染色单体的DNA双链中有一条链掺入了BrdU，另一条则为原来的模板，不含BrdU；而另一条染色单体的两条DNA链中的4
４ 体； F 组：包括 19-20 号染色体，为中央着丝粒染色体； G 组：包括 21-22 号和 Y 染色体，为近端着丝粒染色体，21、22 号染色体可以有随体。 Y 染色体的大小变异较大，大于 21 和 22 号染色体，其长臂常常平行靠拢。 五、人类染色体带型 用各种染色体显带技术，使染色体沿其长轴显示出明暗或深浅相间的带纹，而每一号染 色体都有其独特的带纹，这就构成了每条染色体的带型。 （一）带型命名原则： 1971 年在巴黎召开的人类细胞遗传学会议上提出了区分每个显带染色体区、带的标准 系统。1978 年的国际会议上，制定了《人类细胞遗传学命名的国际体制(an international sysntem for human cytogenetic nomenclature， ISCN)》，提出了统一的符号和术语。 每条显带染色体根据 ISCN 规定的界标（landmark）分为若干个区（region），每个区又 包括若干带（band）。界标包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些明显恒定的带。两相邻界 标之间为区。每条染色体都是由一系列连贯的带组成，没有非带区。 区和带的命名原则包括：1、长、短臂分别命名区，各区分别命名带；2、用数字命名， 从着丝粒向远端依次编号，靠近着丝粒的两个带分别为长、短臂的 1 区 1 带；3、做为界标 的带为远端区第 1 带。 带型描述包括 4 部分：染色体序号，臂符，区号和带号，各部分之间无分隔符。如 1p13 表示 1 号染色体短臂 1 区 3 带。 (二) 常见带型的类型、特点及临床应用 1、 Q 带（Q banding）： Q 显带是用荧光染料对染色体标本进行染色，然后在荧光显微 镜下进行观察。Q 显带技术是最早建立的显带技术，它在观察染色体多态方面有重要的用途。 但 Q 带保存时间短，而且需要在荧光显微镜下进行观察，因而，限制了 Q 显带技术的应用。 2、 G 显带（G banding）：染色体标本用热、碱、蛋白酶等预处理后，再用 Giemsa 染 色，可以显示出与 Q 带相似的带纹。在光学显微镜下，可见 Q 带亮带相应的部位，被 Giemsa 染成深带，而 Q 带暗带相应的部位被 Giemsa 染成浅带。这种显带技术称为 G 显带，所显示 的带纹称为 G 带。G 显带克服了 Q 显带的缺点，G 带标本可长期保存，而且可在光学显微镜 下观察，因而得到了广泛的应用，是目前进行染色体分析的常规带型。 3、 R 显带（R banding）：所显示的带纹与 G 带的深、浅带带纹正好相反，故称为 R 带 （reversed band）。G 带浅带如果发生异常，不易发现和识别，而 R 显带技术可以将 G 带浅 带显示出易于识别的深带，所以 R 显带对分析染色体 G 带浅带部位的结构改变有重要作用。 4、 C 显带（C banding）：专门显示着丝粒的显带技术。C 显带也可使第 1、9、16 号和 Y 染色体长臂的异染色质区染色。因而，C 带可用来分析染色体这些部位的改变。 5、 T 显带（T banding）：专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。 6、 N 显带（N banding）：专门显示核仁组织区的显带技术。 7、 高分辨显带（high-resolution banding）：分裂中期一套单倍染色体一般显示 320 条带。70 年代后期，采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期 或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示 550-850 条带，甚至 2000 条带以 上。这种显带技术称为高分辨显带技术。 8、SCE（sister chromatid exchange）显示方法： 5- 溴脱氧尿嘧啶核苷（ 5- bromodeoxy-uridine，BrdU）是脱氧胸腺嘧啶核苷的类似物，在 DNA 链的复制过程中，可替 代胸腺嘧啶。由于 DNA 的半保留复制，当细胞在含有 BrdU 的培养液中经过两个分裂周期后， 两条姊妹染色单体的 DNA 链在化学组成上出现差别，即一条染色单体的 DNA 双链中有一条 链掺入了 BrdU，另一条则为原来的模板，不含 BrdU；而另一条染色单体的两条 DNA 链中的
胸腺啶核苷均被BrdU取代。由于掺入BrdU的DNA分子螺旋化程度较低，与染色剂的亲和力降低，Giemsa染色时着色浅。因此，在显微镜下可清楚地区别姊妹染色单体。在染色体的复制过程中两条姊妹染色单体的遗传物质在相同位点上交换，称为姊妹染色单体互换（SCE）。经过BrdU处理，两条姊妹染色单体的着色程度明显不同，若两条染色单体之间有互换，即可在同一单体上看到深浅相间的片段。由于姐妹染色单体的DNA序列相同，SCE并不改变遗传物质组成，但SCE是由于染色体发生断裂和重接而产生的，因此，SCE显示方法通常用来检测染色体断裂频率，用来研究药物和环境因素的致畸效应。六、人类细胞遗传学研究的新进展尽管高分辨染色体显带技术已大大提高了对染色体的分析能力，但是在光学显微镜下，人们也只能识别4500kb以上的DNA片段，而对4500kb以下的染色体异常无法辨认。分子细胞遗传学是利用分子生物学方法，在分子水平上研究染色体结构、畸变、遗传学效应与疾病发生等问题的学科。（一）荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）20世纪60年代，Pardue和Gall建立了原位杂交（insituhybridization，ISH）技术。其方法是利用一段已知DNA序列，用放射性核素标记后作探针，与待测染色体DNA进行分子杂交。如果该探针与待测染色体上的靶序列互补结合，即可在间期核或染色体原位上（即靶序列的位置）显示杂交信号。因此，ISH可以精确地把某一DNA片段定位到某条染色体的特定区带。在此基础上发展的荧光原位杂交技术（FISH)，不需要用放射性物质标记DNA。FISH具有以下优点：1.标本可以长期保存而不失活：2.不需要特殊的安全防护措施：3.检测速度快：灵敏度高。FISH技术已广泛用于基因定位、基因扩增和染色体畸变等的检测。FISH的缺点是待测靶序列不能太小，小于1kb不易得出可靠的结果。用手染色体畸变检测的FISH，可以检测染色体各种畸变，特别是有利手对微小的标志染色体、微缺失、复杂易位的识别，以及间期核上的识别和快速产前诊断上的应用。（二）比较基因组杂交（comparativegenomichybridization，CGH）Kallionhiemi（1992）和Manoir（1993）在FISH技术的基础上，建立了比较基因组杂交（CGH）技术。利用CGH可以在全部染色体或染色体亚带水平上，对不同基因组间DNA序列拷贝进行检测、定位。CGH将整个基因组DNA作为探针应用于检测中，待测样本基因组DNA与正常对照基因组DAN分别标记不同的荧光素标记物，然后将两者以1：1比例混合制成探针，同时与正常人淋巴细胞中期染色体进行杂交。与某一染色体区域杂交的待测样本基因组DNA及正常对照基因组DNA的相对数量，取决于两种样品中这一序列的含量。通过图像分析系统对不同荧光信号的比值进行定量检测，分析待测样本基因组DNA序列的拷贝数变化，据此判断待测样本基因组DNA序列的缺失或重复。与染色体显带、FISH技术相比，CGH所需样本DNA的量少，一次杂交即可检测整个基因组的拷贝数变化。且该技术只需要提取待检样本中的基因组DNA，不需要中期染色体或间期核，因此，不仅适用于检测外周血、培养细胞和新鲜组织，同样适用于检测冻存组织、石蜡包埋组织、因DNA量过少而经PCR扩增的样本。CGH技术只能检测染色体组拷贝数的缺失或重复，不能检测无拷贝数改变的染色体平衡易位。基于中期染色体为杂交靶的CGH，由于染色体分辨率的限制，最高分辨率仅为3～5Mb。随着DNA微阵列技术的发展，以募核替酸片段微阵列芯片和SNP片段微阵列芯片作为杂交靶的arrayCGH和SNParray，其分辨率可达10Kb左右，可检测出更小的DNA拷贝数改变。5
５ 胸腺嘧啶核苷均被 BrdU 取代。由于掺入 BrdU 的 DNA 分子螺旋化程度较低，与染色剂的亲 和力降低，Giemsa 染色时着色浅。因此，在显微镜下可清楚地区别姊妹染色单体。 在染色体的复制过程中两条姊妹染色单体的遗传物质在相同位点上交换，称为姊妹染 色单体互换（SCE）。经过 BrdU 处理，两条姊妹染色单体的着色程度明显不同，若两条染色 单体之间有互换，即可在同一单体上看到深浅相间的片段。由于姐妹染色单体的 DNA 序列相 同，SCE 并不改变遗传物质组成，但 SCE 是由于染色体发生断裂和重接而产生的，因此，SCE 显示方法通常用来检测染色体断裂频率，用来研究药物和环境因素的致畸效应。 六、人类细胞遗传学研究的新进展 尽管高分辨染色体显带技术已大大提高了对染色体的分析能力，但是在光学显微镜下， 人们也只能识别 4500kb 以上的 DNA 片段，而对 4500kb 以下的染色体异常无法辨认。分子细 胞遗传学是利用分子生物学方法，在分子水平上研究染色体结构、畸变、遗传学效应与疾病 发生等问题的学科。 （一）荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH） 20 世纪 60 年代，Pardue 和 Gall 建立了原位杂交（in situ hybridization，ISH）技 术。其方法是利用一段已知 DNA 序列，用放射性核素标记后作探针，与待测染色体 DNA 进行 分子杂交。如果该探针与待测染色体上的靶序列互补结合，即可在间期核或染色体原位上 （即靶序列的位置）显示杂交信号。因此，ISH 可以精确地把某一 DNA 片段定位到某条染色 体的特定区带。 在此基础上发展的荧光原位杂交技术（FISH），不需要用放射性物质标记 DNA。FISH 具 有以下优点：1.标本可以长期保存而不失活；2.不需要特殊的安全防护措施；3.检测速度快； 灵敏度高。FISH 技术已广泛用于基因定位、基因扩增和染色体畸变等的检测。FISH 的缺点 是待测靶序列不能太小，小于 1kb 不易得出可靠的结果。 用于染色体畸变检测的 FISH，可以检测染色体各种畸变，特别是有利于对微小的标志 染色体、微缺失、复杂易位的识别，以及间期核上的识别和快速产前诊断上的应用。 （二）比较基因组杂交（comparative genomic hybridization，CGH） Kallionhiemi（1992）和 Manoir（1993）在 FISH 技术的基础上，建立了比较基因组杂 交（CGH）技术。利用 CGH 可以在全部染色体或染色体亚带水平上，对不同基因组间 DNA 序 列拷贝进行检测、定位。 CGH 将整个基因组 DNA 作为探针应用于检测中，待测样本基因组 DNA 与正常对照基因组 DAN 分别标记不同的荧光素标记物，然后将两者以 1:1 比例混合制成探针，同时与正常人淋 巴细胞中期染色体进行杂交。与某一染色体区域杂交的待测样本基因组 DNA 及正常对照基 因组 DNA 的相对数量，取决于两种样品中这一序列的含量。通过图像分析系统对不同荧光信 号的比值进行定量检测，分析待测样本基因组 DNA 序列的拷贝数变化，据此判断待测样本基 因组 DNA 序列的缺失或重复。 与染色体显带、FISH 技术相比，CGH 所需样本 DNA 的量少，一次杂交即可检测整个基因 组的拷贝数变化。且该技术只需要提取待检样本中的基因组 DNA，不需要中期染色体或间期 核，因此，不仅适用于检测外周血、培养细胞和新鲜组织，同样适用于检测冻存组织、石蜡 包埋组织、因 DNA 量过少而经 PCR 扩增的样本。 CGH 技术只能检测染色体组拷贝数的缺失或重复，不能检测无拷贝数改变的染色体平衡 易位。基于中期染色体为杂交靶的 CGH，由于染色体分辨率的限制，最高分辨率仅为 3～5Mb。 随着 DNA 微阵列技术的发展，以寡核苷酸片段微阵列芯片和 SNP 片段微阵列芯片作为杂交 靶的 array CGH 和 SNP array，其分辨率可达 10 Kb 左右，可检测出更小的 DNA 拷贝数改 变
七、染色体多态人类染色体数目是相当恒定的，但人类染色体形态存在微小变异，这种变异称为染色体多态（chromosomalpolymorphism）。染色体多态主要表现为同源染色体的形态或着色方面的不同。在显带技术应用以前，人们就已经注意到了同源染色体随体的大小、形态和副痕的长度等存在差异。随着显带技术的应用，通过比较和测量带纹的宽度和着色强度，进而发现了更多的多态性，包括荧光强度和颜色的差异。1、染色体多态的一般特性1）它们按孟德尔方式遗传，在个体中是恒定的，但在群体中是变异的；2）它们集中地表现在某些染色体的一定部位。这些部位都是含有高度重复DNA的结构异染色质所在之处。3）不具有表型或病理学意义。2、染色体多态的常见部位和形式在人类染色体中，含有高度重复DNA的结构异染色质的分布是不均匀的，它集中于着丝粒、随体、副痕和Y染色体长臂远侧段。因此，人类染色体多态也集中表现在这些部位。1）近端着丝粒染色体之短臂和随体区：表现为短臂和随体区的增长或缩短：随体有无、增大或重复以及这些结构的荧光强度和其它着色性能的变异。2）1、9和16号染色体副继痕区：表现为副继痕之有无或增长、着色性能之变异等。3）一些常染色体，主要是3和4号染色体着丝粒异染色质的大小和荧光强度的变异。4）Y染色体长臂远侧2/3的长度和着色性的变异。3、染色体多态的应用染色体多态作为一个稳定的、显微镜下可见的遗传标记，在医学生物学中有多种用途。可以说，凡需要鉴定染色体和细胞来源时，或发现某一多态与其它遗传标记连锁时都可以加以利用。1）用以鉴别额外或异常染色体的来源：如利用21号染色体多态可以追踪先天惠型惠者额外的21号染色体来自父方还是母方。2）在法医学上用作亲权鉴定：子女的两条同源染色体中，一条来自父方，一条来自母方，而Y染色体则必来自父亲。因此，通过比较子女和双亲的染色体，根据是否有相同的多态特征就能帮助确定他们之间的关系。3）用来鉴别细胞来源：如追踪输血后细胞的命运。4）用于人类基因定位：如果发现某一多态与其它性状有连锁，就可以根据连锁的原理，把该性状的基因定位于相应部位，Duffy血型基因的定位即为一例。八、性染色质（sexchromatin）与性染色体（sexchromosomes）（一）X染色体失活（Xchromosomeinactivation）女性细胞中含有两条X染色体，而男性细胞中只含有一条X染色体，但女性X染色体基因的产物并不比男性多。对此，英国遗传学家MaryLyon在1961年首先提出了“X失活假说”，或称为“Lyon假说”，其要点是：1）在间期细胞中，女性的两条X染色体中，只有一条X染色体有转录活性，另一条X染色体无转录活性，呈固缩状，形成X染色质。这样，在含有XX的细胞和XY的细胞中，其X染色体基因产物的量基本相等，此称为剂量补偿（dosagecompensation）。不论细胞内有几条X染色体，只有一条X染色体是具有转录活性的，其余的X染色体均失活形成X染色质。2）失活发生在胚胎发育早期。3）失活是随机的，即失活的X染色体可以来自父方也可以来自母方，但一个细胞中的某条X染色体一旦失活，由该细胞增殖而来的所有子细胞都具有相同的失活X染色体。6
６ 七、染色体多态 人类染色体数目是相当恒定的，但人类染色体形态存在微小变异，这种变异称为染色体 多态(chromosomal polymorphism)。染色体多态主要表现为同源染色体的形态或着色方面的 不同。在显带技术应用以前，人们就已经注意到了同源染色体随体的大小、形态和副缢痕的 长度等存在差异。随着显带技术的应用，通过比较和测量带纹的宽度和着色强度，进而发现 了更多的多态性，包括荧光强度和颜色的差异。 1、染色体多态的一般特性 1）它们按孟德尔方式遗传，在个体中是恒定的，但在群体中是变异的； 2）它们集中地表现在某些染色体的一定部位。这些部位都是含有高度重复 DNA 的结构 异染色质所在之处。 3）不具有表型或病理学意义。 2、染色体多态的常见部位和形式 在人类染色体中，含有高度重复 DNA 的结构异染色质的分布是不均匀的，它集中于着丝 粒、随体、副缢痕和 Y 染色体长臂远侧段。因此，人类染色体多态也集中表现在这些部位。 1）近端着丝粒染色体之短臂和随体区：表现为短臂和随体区的增长或缩短；随体有无、 增大或重复以及这些结构的荧光强度和其它着色性能的变异。 2）1、9 和 16 号染色体副缢痕区：表现为副缢痕之有无或增长、着色性能之变异等。 3）一些常染色体，主要是 3 和 4 号染色体着丝粒异染色质的大小和荧光强度的变异。 4）Y 染色体长臂远侧 2/3 的长度和着色性的变异。 3、染色体多态的应用 染色体多态作为一个稳定的、显微镜下可见的遗传标记，在医学生物学中有多种用途。 可以说，凡需要鉴定染色体和细胞来源时，或发现某一多态与其它遗传标记连锁时都可以加 以利用。 1）用以鉴别额外或异常染色体的来源：如利用 21 号染色体多态可以追踪先天愚型患者 额外的 21 号染色体来自父方还是母方。 2）在法医学上用作亲权鉴定：子女的两条同源染色体中，一条来自父方，一条来自母 方，而 Y 染色体则必来自父亲。因此，通过比较子女和双亲的染色体，根据是否有相同的多 态特征就能帮助确定他们之间的关系。 3）用来鉴别细胞来源：如追踪输血后细胞的命运。 4）用于人类基因定位：如果发现某一多态与其它性状有连锁，就可以根据连锁的原理， 把该性状的基因定位于相应部位，Duffy 血型基因的定位即为一例。 八、性染色质（sex chromatin）与性染色体（sex chromosomes） （一）X 染色体失活（X chromosome inactivation） 女性细胞中含有两条 X 染色体，而男性细胞中只含有一条 X 染色体，但女性 X 染色体基 因的产物并不比男性多。对此，英国遗传学家 Mary Lyon 在 1961 年首先提出了“X 失活假 说”，或称为“Lyon 假说”，其要点是： 1） 在间期细胞中，女性的两条 X 染色体中，只有一条 X 染色体有转录活性，另一条 X 染色体无转录活性，呈固缩状，形成 X 染色质。这样，在含有 XX 的细胞和 XY 的细胞中，其 X 染色体基因产物的量基本相等，此称为剂量补偿（dosage compensation）。不论细胞内有 几条 X 染色体，只有一条 X 染色体是具有转录活性的，其余的 X 染色体均失活形成 X 染色 质。 2） 失活发生在胚胎发育早期。 3） 失活是随机的，即失活的 X 染色体可以来自父方也可以来自母方，但一个细胞中的 某条 X 染色体一旦失活，由该细胞增殖而来的所有子细胞都具有相同的失活 X 染色体
X染色体的失活在遗传上和临床上有三个意义：1）剂量补偿：由于只有一条X染色体有活性，故男女X染色体基因产物的量相同。2）杂合子表型的变异：由于X染色体失活是随机的，因此，在杂合子的女性中具有活性的某一特征等位基因的比例就可能是不同的，结果显示出不同的表型。3）嵌合型：由于女性X染色体中有一条失活，所以在每一细胞中特定位点上的两个等位基因只有一个表达。结果杂合子表现为只表达两个等位基因之一的细胞嵌合分布。在小鼠中，X染色体上带有白色和黑色毛色基因的个体表现为白色和黑色镶嵌现象。Lyon假说可以解释许多遗传现象，但经典的Lyon假说不能解释何以xO的Turner综合征患者会有各种异常；又何以多X患者还会有各种异常，而且X染色体越多症状越严重。可见为保证正常的发育，至少在胚胎发育的某一时期需要双份X染色体基因。近几年的研究结果对Lyon假说可以作如下补充：1、局部失活：并非所以X染色体基因都失活，例如：位于X染色体短臂末端的基因在Y染色体上有相同的基因，该区称为拟常染色体区（pseudoautosomalregion，PAR），存在于PAR的基因不失活。另外，在X染色体长、短臂上都有一些基因不失活，如Xg血型基因，STS（类固醇硫酸酯酶）基因等。2、非随机失活：1）正常的两条X染色体在胚胎外膜中父方的X染色体优先失活；2）当X染色体存在缺失时，缺失的X染色体优先失活：3）当X与常染色体平衡易位时，正常的X染色体优先失活。3、在生殖细胞发生过程中，失活X染色体恢复活性。（二）X染色质1、形态：正常女性间期细胞的核膜边缘大小约1um的浓染染色质块。2、来源：失活的X染色体3、数目：X染色体数-14、临床应用：作为快速性别鉴定的手段之一。（三）Y染色质1、形态：男性间期细胞被荧光染料染色后在细胞核内出现的强荧光小体。2、来源：Y染色体长臂远端部分异染色质。3、数目：与Y染色体数相同。4、临床应用：快速性别鉴定。（四）性别决定与性分化1、性别决定基因1）寻找性别决定基因自从1922年Painter等首先提出人类的性别决定机制为XX/XY，人们就开始寻找性别决定基因，但直到标准人类染色体分析方法建立以后，这项工作才得以进行。1959年人们发现45，X的个体表现为女性，而47，XXY的个体表现为男性，与正常男女性染色体组成相比，决定男性性别的是Y染色体，因此认为性别决定基因在Y染色体上。为进一步确定性别决定基因在Y染色体上的位置，人们对不同Y染色体畸变个体进行了分析，到1966年将性别决定基因定位于Y染色体短臂上。在Y染色体短臂末端是能与X染色体配对的拟常染色体区，性别决定基因应该位于该区以下。1986年人们将拟常染色体区以下的Y染色体短臂分为4个区，发现性别决定基因位于第1区。1987年又有人进一步将1区分为1A1、1A2、1B和1C4个区，并认为性别决定基因位于1A2区，并从该区分离出一个锌指蛋白基因（ZFY），认为ZFY基因为性别决定基因。但1989年人们发现性别决定基因不是位于1A2区的ZFY，而是位于1A1区，在此区的35kb片段中含有编码204个氨基酸的基因，命名为SRY（sexrelatedY)。SRY蛋白的第58-137个氨基酸为进化上高度保守的DNA结合结构域，它与HMG7
７ X 染色体的失活在遗传上和临床上有三个意义： 1） 剂量补偿：由于只有一条 X 染色体有活性，故男女 X 染色体基因产物的量相同。 2） 杂合子表型的变异：由于 X 染色体失活是随机的，因此，在杂合子的女性中具有活 性的某一特征等位基因的比例就可能是不同的，结果显示出不同的表型。 3） 嵌合型：由于女性 X 染色体中有一条失活，所以在每一细胞中特定位点上的两个等 位基因只有一个表达。结果杂合子表现为只表达两个等位基因之一的细胞嵌合分布。在小鼠 中，X 染色体上带有白色和黑色毛色基因的个体表现为白色和黑色镶嵌现象。 Lyon 假说可以解释许多遗传现象，但经典的 Lyon 假说不能解释何以 XO 的 Turner 综合 征患者会有各种异常；又何以多 X 患者还会有各种异常，而且 X 染色体越多症状越严重。可 见为保证正常的发育，至少在胚胎发育的某一时期需要双份 X 染色体基因。近几年的研究结 果对 Lyon 假说可以作如下补充： 1、局部失活：并非所以 X 染色体基因都失活，例如：位于 X 染色体短臂末端的基因在 Y 染色体上有相同的基因，该区称为拟常染色体区（pseudoautosomal region，PAR），存在 于 PAR 的基因不失活。另外，在 X 染色体长、短臂上都有一些基因不失活，如 Xg 血型基因， STS（类固醇硫酸酯酶）基因等。 2、非随机失活：1）正常的两条 X 染色体在胚胎外膜中父方的 X 染色体优先失活；2） 当 X 染色体存在缺失时，缺失的 X 染色体优先失活；3）当 X 与常染色体平衡易位时，正常 的 X 染色体优先失活。 3、在生殖细胞发生过程中，失活 X 染色体恢复活性。 （二）X 染色质 1、 形态：正常女性间期细胞的核膜边缘大小约 1um 的浓染染色质块。 2、 来源：失活的 X 染色体 3、 数目：X 染色体数-1 4、 临床应用：作为快速性别鉴定的手段之一。 （三）Y 染色质 1、 形态：男性间期细胞被荧光染料染色后在细胞核内出现的强荧光小体。 2、 来源：Y 染色体长臂远端部分异染色质。 3、 数目：与 Y 染色体数相同。 4、 临床应用：快速性别鉴定。 （四）性别决定与性分化 1、性别决定基因 1）寻找性别决定基因 自从 1922 年 Painter 等首先提出人类的性别决定机制为 XX/XY，人们就开始寻找性别 决定基因，但直到标准人类染色体分析方法建立以后，这项工作才得以进行。1959 年人们 发现 45，X 的个体表现为女性，而 47，XXY 的个体表现为男性，与正常男女性染色体组成相 比，决定男性性别的是 Y 染色体，因此认为性别决定基因在 Y 染色体上。为进一步确定性别 决定基因在 Y 染色体上的位置，人们对不同 Y 染色体畸变个体进行了分析，到 1966 年将性 别决定基因定位于 Y 染色体短臂上。在 Y 染色体短臂末端是能与 X 染色体配对的拟常染色 体区，性别决定基因应该位于该区以下。1986 年人们将拟常染色体区以下的 Y 染色体短臂 分为 4 个区，发现性别决定基因位于第 1 区。1987 年又有人进一步将 1 区分为 1A1、1A2、 1B和1C 4个区，并认为性别决定基因位于1A2区，并从该区分离出一个锌指蛋白基因（ZFY）， 认为 ZFY 基因为性别决定基因。但 1989 年人们发现性别决定基因不是位于 1A2 区的 ZFY， 而是位于 1A1 区，在此区的 35kb 片段中含有编码 204 个氨基酸的基因，命名为 SRY（sexrelated Y）。SRY 蛋白的第 58-137 个氨基酸为进化上高度保守的 DNA 结合结构域，它与 HMG
（highmobilitygroup）蛋白同源，该蛋白的功能是与DNA结合激活基因转录。2）支持SRY为性别决定基因的证据第一，小鼠胚胎期性腺发育中Sry基因的表达：在XY小鼠胚胎发育中，Sry（小鼠Y染色体上约14kb的片段，与人类SRY片段同源，但小鼠基因写作Sry）仅在第10.5天和12.5天之间表达。雄性小鼠的生殖腺发育也是在这短暂表达时间内启动的。第二，Sry转基因的XX小鼠发育成雄性：将携带Y染色体Sry区域的14kb的DNA片段转入XX小鼠胚泡后，这种携带Sry基因的XX小鼠发育成雄性。第三，不同类型患者的SRY基因分析：对XX男性分析表明，这类患者带有SRY基因；相反，XY女性个体尽管具有Y染色体，但并不具有SRY基因或带有异常的SRY基因。2、性分化性分化包括许多受遗传因素调节的发育步骤。性腺、生殖管道和外生殖器均从未分化的原始状态而来。在人类孕期第6周末，在胚胎的原基生殖细胞迁移形成初期未分化的性腺此期的性腺可分为内部的髓质和外部的皮质。在存在正常的Y染色体时，在性别决定基因的影响下，使原始性腺的髓质部分化成睾丸，皮质部退化。辜丸的间质细胞产生的雄性激素使Wolffian管及外生殖器原基分别分化为男性内生殖管道和外生殖器。睾丸的支持细胞分泌Mullerian管抑制因子使Mullerian管退化。如果不存在性别决定基因，原始性腺的髓质部退化，皮质部分化为卵巢。Mullerian管和Wolffian管因无雄激素和Mullerian管抑制因子的作用，后者不分化，前者在雌激素的作用下分化成女性内生殖管道，原始外生殖器也分化为女性外生殖器。8
８ （high mobility group）蛋白同源，该蛋白的功能是与 DNA 结合激活基因转录。 2）支持 SRY 为性别决定基因的证据 第一，小鼠胚胎期性腺发育中 Sry 基因的表达：在 XY 小鼠胚胎发育中，Sry（小鼠 Y 染色体上约 14kb 的片段，与人类 SRY 片段同源，但小鼠基因写作 Sry）仅在第 10.5 天和 12.5 天之间表达。雄性小鼠的生殖腺发育也是在这短暂表达时间内启动的。 第二，Sry 转基因的 XX 小鼠发育成雄性：将携带 Y 染色体 Sry 区域的 14kb 的 DNA 片 段转入 XX 小鼠胚泡后，这种携带 Sry 基因的 XX 小鼠发育成雄性。 第三，不同类型患者的 SRY 基因分析：对 XX 男性分析表明，这类患者带有 SRY 基因； 相反，XY 女性个体尽管具有 Y 染色体，但并不具有 SRY 基因或带有异常的 SRY 基因。 2、性分化 性分化包括许多受遗传因素调节的发育步骤。性腺、生殖管道和外生殖器均从未分化的 原始状态而来。在人类孕期第 6 周末，在胚胎的原基生殖细胞迁移形成初期未分化的性腺， 此期的性腺可分为内部的髓质和外部的皮质。在存在正常的 Y 染色体时，在性别决定基因的 影响下，使原始性腺的髓质部分化成睾丸，皮质部退化。睾丸的间质细胞产生的雄性激素使 Wolffian 管及外生殖器原基分别分化为男性内生殖管道和外生殖器。睾丸的支持细胞分泌 Mullerian 管抑制因子使 Mullerian 管退化。如果不存在性别决定基因，原始性腺的髓质部 退化，皮质部分化为卵巢。Mullerian 管和 Wolffian 管因无雄激素和 Mullerian 管抑制因 子的作用，后者不分化，前者在雌激素的作用下分化成女性内生殖管道，原始外生殖器也分 化为女性外生殖器
第三章人类染色体畸变·教学大细要来1、掌握人类染色体数目畸变的类型2、掌握三体和单体发生机制3、掌握常见结构畸变的发生机制及描述方式4、掌握平衡易位的配子发生5、了解倒位携带者配子发生6、了解其它数目畸变发生机制·重点、难点介绍一、染色体数目畸变（chromosomenumericalaberration）正常生殖细胞中的染色体称为一个染色体组（n），在人类n=23。正常体细胞含有两个染色体组，称为二倍体（2n）。正常二倍体在数量上（整组或整条）的增加或减少，称为染色体数目畸变。其中整组染色体的增减称为整倍性变异（euploidabnormality），个别染色体数目的增加或减少称为非整倍性变异（aneuploidabnormality）。（一）整倍性变异多倍体（polyploid)：如果体细胞的染色体不是由两个染色体组，而是由两个以上染色体组组成，称为多倍体。1、三倍体（triploid)：细胞中有三个染色体组，核型为69，XXX或69，XXY或69，XYY.三倍体的形成原因一般认为可能是由于：1）双雄受精（diandry），即同时有两个精子与卵子受精，可形成69，XXX、69，XXY和69，XYY三种类型的受精卵；2）双雌受精（digyny），即第二次减数分裂时，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此，原来应分给第二极体的那一组染色体仍留在卵子内，这样的卵子与一个精子受精后，即可形成核型为69，XXY或69，XXX的受精卵。2、四倍体（tetraploid）：细胞内具有4个染色体组，临床上更罕见。四倍体形成的原因，一是核内复制（endoreduplication），一是核内有丝分裂（endomitosis）。核内复制是指在一次细胞分裂中，染色体不是复制一次，而是复制两次，每条染色体形成四条染色单体。这时染色体两两平行排列在一起，其后经过正常的分裂中期、后期和末期，形成的两个子细胞均为四倍体细胞。核内有丝分裂是体细胞染色体正常复制一次，但至分裂中期时核膜仍未破裂消失，也无纺锤丝形成和无后期和末期的胞质分裂，结果细胞内的染色体不是二倍体而成为四倍体。（二）非整倍性变异1、亚二倍体（hypodiploid)：体细胞内染色体数目少于46条。最常见的亚二倍体是单体（monosomy），即某号染色体只有一条。如21单体的细胞内只有一条第21号染色体，核型表示为：45，XX，-21或45，XY，-21。2、超二倍体（hyperdiploid)：细胞内染色体数目大于46条。最常见的超二倍体是三体（trisomy），即某号染色体有三条。如21三体的体细胞内含有三条21号染色体，核型表示为：47，XX，+21或47，XY，+21。3、非整倍体形成机理：非整倍体的产生原因多数是在细胞分裂时，由于染色体不分离、丢失而引起的。1）染色体不分离（chromosomenondisjunction）：在细胞分裂进入中、后期时，如果某一对同源染色体或两姐妹染色单体未分别移向两极，却同时进入一个子细胞核中，结果细胞分裂后形成的两个子细胞中，一个染色体数目增多，另一个则染色体数目减少。这一过程即9
９ 第三章 人类染色体畸变 ⚫ 教学大纲要求 1、掌握人类染色体数目畸变的类型 2、掌握三体和单体发生机制 3、掌握常见结构畸变的发生机制及描述方式 4、掌握平衡易位的配子发生 5、了解倒位携带者配子发生 6、了解其它数目畸变发生机制 ⚫ 重点、难点介绍 一、染色体数目畸变（chromosome numerical aberration） 正常生殖细胞中的染色体称为一个染色体组（n），在人类 n=23。正常体细胞含有两个 染色体组，称为二倍体（2n）。正常二倍体在数量上（整组或整条）的增加或减少，称为染 色体数目畸变。其中整组染色体的增减称为整倍性变异（euploid abnormality），个别染色体 数目的增加或减少称为非整倍性变异（aneuploid abnormality）。 （一）整倍性变异 多倍体（polyploid）：如果体细胞的染色体不是由两个染色体组，而是由两个以上染色 体组组成，称为多倍体。 1、三倍体（triploid）：细胞中有三个染色体组，核型为 69，XXX 或 69，XXY 或 69， XYY。 三倍体的形成原因一般认为可能是由于：1）双雄受精（diandry），即同时有两个精子与 卵子受精，可形成 69，XXX、69，XXY 和 69，XYY 三种类型的受精卵；2）双雌受精（digyny）， 即第二次减数分裂时，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此，原来应分给第二 极体的那一组染色体仍留在卵子内，这样的卵子与一个精子受精后，即可形成核型为 69， XXY 或 69，XXX 的受精卵。 2、四倍体（tetraploid）：细胞内具有 4 个染色体组，临床上更罕见。 四倍体形成的原因，一是核内复制（endoreduplication），一是核内有丝分裂（endomitosis）。 核内复制是指在一次细胞分裂中，染色体不是复制一次，而是复制两次，每条染色体形成四 条染色单体。这时染色体两两平行排列在一起，其后经过正常的分裂中期、后期和末期，形 成的两个子细胞均为四倍体细胞。核内有丝分裂是体细胞染色体正常复制一次，但至分裂中 期时核膜仍未破裂消失，也无纺锤丝形成和无后期和末期的胞质分裂，结果细胞内的染色体 不是二倍体而成为四倍体。 （二）非整倍性变异 1、 亚二倍体（hypodiploid）：体细胞内染色体数目少于 46 条。最常见的亚二倍体是单 体（monosomy），即某号染色体只有一条。如 21 单体的细胞内只有一条第 21 号染色体，核 型表示为：45，XX，-21 或 45，XY，-21。 2、 超二倍体（hyperdiploid）：细胞内染色体数目大于 46 条。最常见的超二倍体是三 体（trisomy），即某号染色体有三条。如 21 三体的体细胞内含有三条 21 号染色体，核型表 示为：47，XX，+21 或 47，XY，+21。 3、 非整倍体形成机理： 非整倍体的产生原因多数是在细胞分裂时，由于染色体不分 离、丢失而引起的。 1） 染色体不分离（chromosome nondisjunction）：在细胞分裂进入中、后期时，如果某 一对同源染色体或两姐妹染色单体未分别移向两极，却同时进入一个子细胞核中，结果细胞 分裂后形成的两个子细胞中，一个染色体数目增多，另一个则染色体数目减少。这一过程即