中国中医基础医学杂志2012年9月第18卷第9期1040Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese MedicineSeptember 2012 Vol.18.No.9【中医多学科研究】药物动力学/药效动力学在中医方剂相关领域研究中的应用卢贺起，卢炜，王忠，张玲，魏雅川（1.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京100700；2.北京大学医学部药学院，北京100191；3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700)摘要：纵观药物动力学、药效动力学在国内外发展和演变的历程，以及近年未在中医方剂相关领域的应用研究实际，通过大量的文献资料和对中医方剂研究中具体特性的思考、分析，探讨了PK及PK/PD结合模型的原理和方法，在当前中医方剂相关领域研究中应用的现状、研究的热点及今后可能的探案方向或突破点。关键词：药物动力学：药效动力学；PK/PD结合模型；中医方剂文章编号：1006-3250（2012)09-040-04中图分类号：R289文献标识码：AApplicationsofPharmacokinetic/pharmacodynamicinprescriptions related research of traditional Chinese medicineLUHe-qi,LU Wei’,WANGZhong,ZHANGLingWEIYa-chuan(1.Institute of Basic Theroy,China Academy of Chinese Medicine Science,Beijing 100700, China;2.Department of Pharmaceutics Peking Unirersity,Beijing100191,China:3.Institute of Clinical Basic,China Academy of Chinese Medicine Science,Beijing, 100700,China)Abstract:It takes a wide view to develop for pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) in exterior andinterior country and to explore development in the complex prescription of TCM by PK/PD. It is analysised of data from thedevil of a literatures and is thought for the characteristic of the complex prescription of TCM. To analyze and approach theprinciple for PK and PK/PD in the correlate with researchs for the complex prescription of TCM.The articles is illustraledthe status of application, the latesl study hot spots and the exploratory direction.Key-words: pharmacokinetics; pharmacodynamics : PK/PD; the complex prescription of TCM纵观药物动力学（PK）、药效动力学（PD）在国PK与PD的联合研究成为可能，特别是在多因素分内外发展和演变的历程，以及近年来在中医方剂相析模型在PK研究中成功应用以后，以美国加州大关领域的应用研究实际，通过大量的文献资料分析学Sheiner教授研究团队于1981年左右研制的NONMEM分析软件为标志，极大地促进了药物动和对中医方剂研究中具体特性的思考，分析、探讨了PK及PK/PD结合模型的原理和方法，在中医方剂力学在当代医药学研究中的发展。在早期的PK隔相关领域研究中应用的现状、研究的热点及今后可室模型研究的基础上，发展到目前具有较坚实的理能的探索方向。论支撑，具有较强运算解析能力的群体药物动力学1国内外PK、PK/PD研究现状(PopPK）和PK/PD结合模式国。药物动力学（Pharmacokinetics，PK）是定量地1.1群体药物动力学（PopulationPharmaco-研究药物体内过程动态规律的药学分支学科，应用kinetics，PopPK）研究动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、群体药物动力学是PK研究领域中发展、变化排泄等过程的速度规律，并用数学方程定量地预测很快的一个分支，1994年国内才出现首篇PopPK方这些过程的性质。药物动力学的起源可追溯到面的研究性论文。目前美国食品药品管理局1937年，生理学家TorstenTeorell（道顿·德瑞尔）发（FDA）已将PopPK相关研究资料列为新药申请必表了“物质进入机体的分布动力学”的论文，首次提须汇报的研究报告之。PopPK的特点在于可以分出药物在体内的动力学过程。到20世纪70年代析药物进入人体之后与机体之间较深层次的各种相初，药物动力学已发展成为一个独立的学科。互关系，具有传统药物动力学所不具备的一些特质：药效动力学（Pharmacodynamics，PD）是药理学（1）对于富集数据组与稀疏数据组均可进行分析：传统研究的一个重要部分，是定量地研究体内药物(2)临床前的PopPK数据可帮助外推临床人体试的量或浓度与药理效应之间关系的一门学科。过去验：（3）影响药物体内过程相关因素的发现可为未这两部分（PK、PD）的研究往往是分别进行或各自来药物的研制与应用提供指南：（4)PopPK模型的发展。但随着人们对于药物在体内过程认识的不断建立可为临床仿真研究和各期PKPD观察提供基深入，以及计算机和分析测试等技术的飞速发展，础等。所以，不仅在药物的基础研究中得到了普遍重视，在临床药物治疗与新药研制各阶段的评价作者简介：卢贺起（1959），男，副研究员，理学学士，从事中等方面也得到了具有实际价值的研究结果。药药理与中医基础研究。经过近20年的研究发展，PopPK在西药临床与?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reservedhttp://www.cnki.net
【中医多学科研究】 药物动力学 /药效动力学在中医方剂相关 领域研究中的应用 卢贺起1 ，卢 炜2 ，王 忠3 ，张 玲1 ，魏雅川1 ( 1． 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700; 2． 北京大学医学部药学院，北京 100191; 3． 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700) 摘要: 纵观药物动力学、药效动力学在国内外发展和演变的历程，以及近年来在中医方剂相关领域的应用研究实际，通 过 大 量的文献资料和对中医方剂研究中具体特性的思考、分析，探讨了 PK 及 PK /PD 结合模型的原理和方法，在当前中医方剂相关领 域研究中应用的现状、研究的热点及今后可能的探索方向或突破点。 关键词: 药物动力学; 药效动力学; PK /PD 结合模型; 中医方剂 中图分类号: R289 文献标识码: A 文章编号: 1006-3250( 2012) 09-1040-04 Applications of Pharmacokinetic / pharmacodynamic in prescriptions related research of traditional Chinese medicine LU He-qi 1 ，LU Wei 2 ，WANG Zhong 3 ，ZHANG Ling 1 ，WEI Ya-chuan1 ( 1． Institute of Basic Theroy，China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100700，China; 2． Department of Pharmaceutics Peking University，Beijing 100191，China; 3． Institute of Clinical Basic， China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing，100700，China) Abstract: It takes a wide view to develop for pharmacokinetics( PK) and pharmacodynamics( PD) in exterior and interior country and to explore development in the complex prescription of TCM by PK /PD． It is analysised of data from the devil of a literatures and is thought for the characteristic of the complex prescription of TCM． To analyze and approach the principle for PK and PK /PD in the correlate with researchs for the complex prescription of TCM． The articles is illustrated the status of application，the latest study hot spots and the exploratory direction． Key words: pharmacokinetics; pharmacodynamics ; PK /PD; the complex prescription of TCM 作者简介: 卢贺起( 1959-) ，男，副 研 究 员，理 学 学 士，从 事 中 药药理与中医基础研究。 纵观药物动力学( PK) 、药 效 动 力 学( PD) 在 国 内外发展和演变的历程，以及近年来在中医方剂相 关领域的应用研究实际，通过大量的文献资料分析 和对中医方剂研究中具体特性的思考，分析、探讨了 PK 及 PK /PD 结合 模 型 的 原 理 和 方 法，在 中 医 方 剂 相关领域研究中应用的现状、研究的热点及今后可 能的探索方向。 1 国内外 PK、PK /PD 研究现状 药物 动 力 学 ( Pharmacokinetics，PK) 是 定 量 地 研究药物体内过程动态规律的药学分支学科，应用 动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、 排泄等过程的速度规律，并用数学方程定量地预测 这些过 程 的 性 质。 药物动力学的起源可追溯到 1937 年，生理学家 Torsten Teorell( 道顿·德瑞尔) 发 表了“物质进入机体的分布动力学”的论文，首次提 出药 物 在 体 内 的 动 力 学 过 程。到 20 世 纪 70 年 代 初，药物动力学已发展成为一个独立的学科［1］。 药效动力学( Pharmacodynamics，PD) 是药理学 传统研究的一个重要部分，是定量地研究体内药物 的量或浓度与药理效应之间关系的一门学科。过去 这两部分( PK、PD) 的研究往往是分别进行或各自 发展。但随着人们对于药物在体内过程认识的不断 深入，以及 计 算 机 和 分 析 测 试 等 技 术 的 飞 速 发 展， PK 与 PD 的联合研究成为可能，特别是在多因素分 析模型在 PK 研究中成功应用以后，以 美 国 加 州 大 学 Sheiner 教授研究团队于 1981 年 左 右 研 制 的 NONMEM 分析软件为标志［2］，极大地促进了药物动 力学在当代医药学研究中的发展。在早期的 PK 隔 室模型研究的基础上，发展到目前具有较坚实的理 论支撑，具有较强运算解析能力的群体药物动力学 ( PopPK) 和 PK /PD 结合模式［3］。 1. 1 群体药物动力学 ( Population Pharmacokinetics，PopPK) 研究 群体药物动 力 学 是 PK 研 究 领 域 中 发 展、变 化 很快的一个分支，1994 年国内才出现首篇 PopPK 方 面的 研 究 性 论 文［4］。目 前 美 国 食 品 药 品 管 理 局 ( FDA) 已将 PopPK 相关研究资料列为新药申请必 须汇报的研究报告之一。PopPK 的特点在于可以分 析药物进入人体之后与机体之间较深层次的各种相 互关系，具有传统药物动力学所不具备的一些特质: ( 1) 对于富集数据组与稀疏数据组均可进行分析; ( 2) 临 床 前 的 PopPK 数据可帮助外推临床人体试 验; ( 3) 影响 药 物 体 内 过 程 相 关 因 素 的 发 现 可 为 未 来药物的研制与应用提供指南; ( 4 ) PopPK 模 型 的 建立可为临 床 仿 真 研 究 和 各 期 PK-PD 观 察 提 供 基 础等［3］。所以，不仅在药物的基础研究中得到了普 遍重视，在临床药物治疗与新药研制各阶段的评价 等方面也得到了具有实际价值的研究结果。 经过近 20 年的研究发展，PopPK 在西药临床与 1040 中国中医基础医学杂志 Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine 2012 年 9 月第 18 卷第 9 期 September 2012 Vol． 18. No． 9
2012年9月第18卷第9期中国中医基础医学杂志1041Chinese Joumal of Basic Medicine in Traditional Chinese MedicincSeptember 2012 Vol.18.No.9基础研究中已形成了较为完善的研究模式，取得了效率，降低了研究成本，减少了研究的盲目性和潜在风险，显示出较大的应用价值[10有临床实际应用价值的结果。如麻醉镇痛药物的联2PK和PK/PD技术或原理在中医方剂相关合应用，PopPK通过响应曲面的模型化方法找到了领域的研究及探索具有较好药效文具有较小剂量配伍的药物合用剂量2.1中医方剂临床的PK和PK/PD研究范围，在保证麻醉效果的同时提高了用药安全性：氨茶碱治疗哮喘的PopPK研究，降低了各类哮喘病人在国内开展中医相关方药真正意义上的PK和PK/PD研究应该起步于上世纪的80年代中期，而的哮喘发生率，减少了药物耐受性的发生：在器官移专门介绍相关研究的专著则在90年代以后[112]植抑制剂、抗白血病药物甲氨蝶呤等方面也开展了成功的PopPK研究[5~。文献检索结果显示，国内近10年公开发表的有关中1.2基于机制的PK/PD研究医临床方剂的PK和PK/PD研究仅有10余篇，比较PK/PD是将药物在机体内的量或浓度的变化有代表意义的研究有：（1）乔逸、文爱东等人对羟基与药效强弱进行定量性关连的学科分支。药物作用红花黄色素A在健康人体中药效学与药动学的研于机体后存在着多种形式的药效模式：（1）直接效究表明，HSYA有改善血液流变学及抗凝血的作用，应模式，这时药物浓度与药效直接相关：（2）药效滞其体内代谢过程符合二室模型，高、中、低单剂量组后模式，这时药物的药效强度对于浓度的变化具有的消除半衰期较快，体内平均驻留时间相近，AUCo-5、AUCo-和Cmax均与剂量呈线性关系[；一定的时间延后，滞后产生的原因可以因为药物向（2）高蕊、王书臣等人根据丹参酚酸B在体内半衰作用部位的转移需要时间，也可因为药物通过影响体内的一些信号通路的方式间接产生药效：（3）复期小于2h，12h内药物基本从体内消除的基础PK研究结果设计临床给药方案，采用随机对照的方法，合效应表现模式，这时药物浓度与部分药效指标直接相关，而另一些药效指标则有滞后或与药物浓度试验组（20例）丹参多酚酸盐200mg，静脉滴注，每无明显量效对应关系。在目前开展的研究中，第三日2次，对照组（21例）丹参多酚酸盐200mg，每天1种复合效应涵盖了多种药物，特别是中医方剂在临次，比较2种给药方法对冠心病心绞痛（心血瘀阻床治疗时的实际情况，具有直接的临床研究意义。证）的疗效差别。结果：试验组对心绞痛、心电图疗1.3响应曲面模型的研究效及速效扩冠药物停减情况均有优于对照组的趋势，但无统计学差异（P>0.05）。结论：药物动力学响应曲面研究是近10年来随着计算机分析、统计学方法的高速发展和融合，针对复杂PK/PD关系的研究结果对指导中医方剂临床试验的设计和临床合理用药具有重要指导的作用[4：（3）赵智强等人时的一个系列的研究，解释药物与药物间的相互作用，药物与机体间的相互作用，机体对药物作用后自分别对天麻钩藤饮对肝阳上亢证高血压患者降压作身调节作用等多种相互作用后表现药效关系的一种用及头痛患者镇痛作用的临床药效动力学进行了研PK/PD研究方法，主要依靠非线性分析，建立一种究。作者分别选择肝阳上亢证高血压患者的收缩压三维的形象表达模式，来说明、诠释某一时段、某一与心率为观察指标，发现对收缩压的最低口服起效多因素作用下所表现出的一个共交集，它的突出作剂量为0.21g/kg.，效应维持时间为4.82h等：在选用是可比较接近真实地揭示某些复杂特别是多因素肝阳上亢证头痛患者以镇痛与提高痛阅为指标，在相互影响下药效表现的规律。一定剂量范围内镇痛效应的最低口服起效剂量为1.4模型化和仿真在基于模型新药研发中的0.098g/kg，效应维持时间3.69h等，均得到具有临床指导意义的研究结果[15.16：（4）朱伟、陈可冀等应用模型化是针对所得到的数据，在一定科学假设人对服用中药大黄水煎液后，体内大黄酸在寒、热证的基础上建立模型的过程，而仿真则是模型化的逆人体内的药动学过程进行了比较研究。结果显示，过程，即在建立的模型中改变给药条件或对象，模拟大黄酸在寒证和热证人体内的药动学行为过程无统出可能的结果。这方面的探讨包括新药基础研发和计学显著性差异，仅表现出寒证志愿者服用大黄水煎物出现不良反应的比例远远超过热证[17]。临床验证两个方面，针对的问题是常规新药研发中逐年升高的成本与风险。通常一个新药的成功上市2.2中医方剂基础及机理研究中相关的PK需要10年以上的时间和10亿以上的美元，这一过和PK/PD研究程的成功率却很低，竞争十分剧烈。近年来，人们提相对于中医方剂临床的PK和PK/PD研究，基出了基于模型的药物研发的理念，利用PopPK和础研究中的相关研究就比较丰富、深入，在所检索文PK/PD的模型化与仿真手段，便得药物的研发由以献中大概是临床的几十倍，表明该类研究的受关注往依靠经验的摸索到由模型伴随或指导下的理性设程度是很高的。这些工作可分为以下几个方面。2.2.1中医方剂组成中单一成分的PK和计与预测，可以明显地降低研究的时间、人力和资金成本，规避或降低试验中可能出现的各种风险，对于PK/PD研究本部分研究的目的在于阐明药物成分的体内定量的行为过程，占研究文献的50%以提高药物的研发效率起到了非常好的促进作用。上。（1）熊颖等人研究了银杏酮酯自微乳化给药系在临床前新药研发阶段，主要针对侯选化合物的有效性、安全性和生物药剂学/药物动力学行为进统的药物动力学与生物利用度。以杏灵颗粒剂为对行筛选与评价，成功的范例已有很多。值得指出的照，桑色素为内标，榭皮素、山奈素、异鼠李素为对照是，PK/PD理念与方法的应用极大地提高了研究的品，计算总黄酮醇苷含量，进行大鼠灌胃给药体内血?1994-2014China Academic JournalElectronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
基础研究中已形成了较为完善的研究模式，取得了 有临床实际应用价值的结果。如麻醉镇痛药物的联 合应用，PopPK 通过响应曲面的模 型 化 方 法 找 到 了 具有较好药效又具有较小剂量配伍的药物合用剂量 范围，在保证麻醉效果的同时提高了用药安全性; 氨 茶碱治疗哮喘的 PopPK 研究，降低了各类哮喘病人 的哮喘发生率，减少了药物耐受性的发生; 在器官移 植抑制剂、抗白血病药物甲氨蝶呤等方面也开展了 成功的 PopPK 研究［5 ～ 8］。 1. 2 基于机制的 PK /PD 研究 PK /PD 是将药物在机体内的量或浓度的变化 与药效强弱进行定量性关连的学科分支。药物作用 于机体后存在着多种形式的药效模式: ( 1 ) 直 接 效 应模式，这时药物浓度与药效直接相关; ( 2) 药效滞 后模式，这时药物的药效强度对于浓度的变化具有 一定的时间延后，滞后产生的原因可以因为药物向 作用部位的转移需要时间，也可因为药物通过影响 体内的一些信号通路的方式间接产生药效; ( 3 ) 复 合效应表现模式，这时药物浓度与部分药效指标直 接相关，而另一些药效指标则有滞后或与药物浓度 无明显量效对应关系。在目前开展的研究中，第三 种复合效应涵盖了多种药物，特别是中医方剂在临 床治疗时的实际情况，具有直接的临床研究意义。 1. 3 响应曲面模型的研究 响应曲面研究是近 10 年来随着计算机分析、统 计学方法的高速发展和融合，针对复杂 PK /PD 关系 时的一个系列的研究，解释药物与药物间的相互作 用，药物与机体间的相互作用，机体对药物作用后自 身调节作用等多种相互作用后表现药效关系的一种 PK /PD 研 究 方 法，主 要 依 靠 非 线 性 分 析，建 立 一 种 三维的形象表达模式，来说明、诠释某一时段、某一 多因素作用下所表现出的一个共交集，它的突出作 用是可比较接近真实地揭示某些复杂特别是多因素 相互影响下药效表现的规律［9］。 1. 4 模型化和仿真在基于模型新药研发中的 应用 模型化是针对所得到的数据，在一定科学假设 的基础上建立模型的过程，而仿真则是模型化的逆 过程，即在建立的模型中改变给药条件或对象，模拟 出可能的结果。这方面的探讨包括新药基础研发和 临床验证两个方面，针对的问题是常规新药研发中 逐年升高的成本与风险。通常一个新药的成功上市 需要 10 年以上的时间和 10 亿以上的美元，这一过 程的成功率却很低，竞争十分剧烈。近年来，人们提 出了 基 于 模 型 的 药 物 研 发 的 理 念，利 用 PopPK 和 PK /PD 的模型化与仿真手段，使得药物的研发由以 往依靠经验的摸索到由模型伴随或指导下的理性设 计与预测，可以明显地降低研究的时间、人力和资金 成本，规避或降低试验中可能出现的各种风险，对于 提高药物的研发效率起到了非常好的促进作用。 在临床前新药研发阶段，主要针对候选化合物 的有效性、安全性和生物药剂学 /药物动力学行为进 行筛选与评价，成功的范例已有很多。值得指出的 是，PK /PD 理念与方法的应用极大地提高了研究的 效率，降低了研究成本，减少了研究的盲目性和潜在 风险，显示出较大的应用价值［10］。 2 PK 和 PK /PD 技术或原理在中医方剂相关 领域的研究及探索 2. 1 中医方剂临床的 PK 和 PK /PD 研究 在国内开展中医相关方药真正意义上的 PK 和 PK /PD 研究 应 该 起 步 于 上 世 纪 的 80 年 代 中 期，而 专门介绍 相 关 研 究 的 专 著 则 在 90 年 代 以 后［11，12］。 文献检索结果显示，国内近 10 年公开发表的有关中 医临床方剂的 PK 和 PK /PD 研究仅有 10 余篇，比较 有代表意义的研究有: ( 1) 乔逸、文爱东等人对羟基 红花黄色素 A 在健康人体中药效学与药动学的研 究表明，HSYA 有改善血液流变学及抗凝血的作用， 其体内代谢过程符合二室模型，高、中、低单剂量组 的消除半衰期较快，体 内 平 均 驻 留 时 间 相 近， AUC0-15、AUC0-∞ 和 Cmax 均 与 剂 量 呈 线 性 关 系［13］; ( 2) 高蕊、王书臣等人根据丹参酚酸 B 在体内半衰 期小于 2h，12h 内药物基本从体内消除的基 础 PK 研究结果设计临床给药方案，采用随机对照的方法， 试验组( 20 例) 丹参多酚酸盐 200mg，静脉滴 注，每 日 2 次，对照组( 21 例) 丹参多酚酸盐 200mg，每天 1 次，比较 2 种给药方法对冠心病心绞痛( 心 血 瘀 阻 证) 的疗效差别。结果: 试验组对心绞痛、心电图疗 效及速效扩冠药物停减情况均有优于对照组的趋 势，但无统计学差异( P ＞ 0. 05) 。结论: 药物动力学 的研究结果对指导中医方剂临床试验的设计和临床 合理用药具有重要指导的作用［14］; ( 3) 赵智强等人 分别对天麻钩藤饮对肝阳上亢证高血压患者降压作 用及头痛患者镇痛作用的临床药效动力学进行了研 究。作者分别选择肝阳上亢证高血压患者的收缩压 与心率为观察指标，发现对收缩压的最低口服起效 剂量为 0. 21g / kg． ，效应维持时间为 4. 82h 等; 在选 肝阳上亢证头痛患者以镇痛与提高痛阈为指标，在 一定剂量范围内镇痛效应的最低口服起效剂量为 0. 098g / kg，效应维 持 时 间 3. 69h 等，均 得 到 具 有 临 床指导意义 的 研 究 结 果［15，16］; ( 4 ) 朱 伟、陈 可 冀 等 人对服用中药大黄水煎液后，体内大黄酸在寒、热证 人体内的药动学过程进行了比较研究。结果显示， 大黄酸在寒证和热证人体内的药动学行为过程无统 计学显著性差异，仅表现出寒证志愿者服用大黄水 煎物出现不良反应的比例远远超过热证［17］。 2. 2 中医方剂基础及机理研究中相关的 PK 和 PK /PD 研究 相对于中医方剂临床的 PK 和 PK /PD 研究，基 础研究中的相关研究就比较丰富、深入，在所检索文 献中大概是临床的几十倍，表明该类研究的受关注 程度是很高的。这些工作可分为以下几个方面。 2. 2. 1 中 医 方 剂 组 成 中 单 一 成 分 的 PK 和 PK /PD 研究 本 部 分 研 究 的 目 的 在 于 阐 明 药 物 成 分的体内 定 量 的 行 为 过 程，占 研 究 文 献 的 50% 以 上。( 1) 熊颖等人研究了银杏酮酯自微乳化给药系 统的药物动力学与生物利用度。以杏灵颗粒剂为对 照，桑色素为内标，槲皮素、山奈素、异鼠李素为对照 品，计算总黄酮醇苷含量，进行大鼠灌胃给药体内血 1041 2012 年 9 月第 18 卷第 9 期 September 2012 Vol． 18. No． 9 中国中医基础医学杂志 Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine
中国中医基础医学杂志2012年9月第18卷第9期1042Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese MedicineSeptember 2012 Vol.18.No.9药浓度测定。结果血药浓度时间曲线和药物动力型值处依泰勒展开，获得总量统计矩参数群体典型、学参数显示，自微乳化给药系统新制剂比现有市场固定效应、生物间变异及实验误差等，中药复方群体药动学参数的数学表达式2日：（3）胡蓉婉、沈岚等人剂型杏灵颗粒剂生物利用度高，为提高临床疗效提供了实验基础[8：（2）赵金明等人探讨了3种射干开展了甘草剂量变化对芍药甘草复方移行入血成分提取物止咳药效作用的强弱及其PD过程。方法采的药动学研究，从剂量角度闸明为药甘草复方配伍用小鼠一次性灌胃给药，以浓氨水雾化诱咳的方法，的合理性。在建立芍药甘草体内成分特征图谱分析记录小鼠的咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数，建立相方法的基础上，将芍药、甘草不同剂量配比组于灌胃应的时间一效应方程及剂量一效应方程，计算相关药给药后不同时间的大鼠血浆中各特征移行入血成分效动力学参数。结果3种射干提取物在小鼠体内均含量的药动学参数进行比较、分析，显示芍药甘草复呈一室模型分布，均具有明显的止咳作用，且起效剂方用药以为药：甘草=4：4为最佳，从药动学角度证量低、起效迅速、药效作用时间持久“明了芍药甘草药对剂量配伍的合理性：（4）相关2.2.2中医方剂组成中配伍关系或机理的PK研究人员结合中医方药基础理论和中医方剂临床应和PK/PD研究本部分研究的目的在于阐明方剂用特征，在引进PK和PK/PD理念的同时，提出具组成中被观察成分间相互影响的机理，研究其体内有中医药特色的PK和PK/PD研究，如卢贺起在四定量的行为过程，是在单一成分基础研究之上的进物汤PD研究的基础上，提出的具有中医特色的“药一步探索。（1）高峰、江滨等人对大鼠灌胃大承气证药动学”的科研思路，针对中医基础理论和临床汤后血浆中5种游离蕙醒成分进行了PK研究，采中“辨证论治”中的各种证型，在中医方剂或中药给药后，利用PK和PK/PD方法开展相关研究。黄熙用HPLC法测定血浆中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚及大黄素甲醚的含量，并用3p87软件进等人在脾虚大鼠PK研究的基础上也提出了证治药动学科研假设并开展了相关的实验研究等[25-2行数据分析。通过上述5种游离醒成分的体内过程闸阐明其药动学特性，为经典寒下方大承气汤的体3PK和PK/PD研究在中医方剂相关领域研内成分研究提供了实验依据[20：（2）宋珏，刘晓东究中的方向与突破点等人研究了大鼠给予黄连解毒汤、黄苓提取物及黄3.1沿着整合PK研究的思路，使用代谢组学苓苷后，血清中黄苓苷和汉黄苓苷的经时变化及抗研究确定有效物质，建立方剂有效物质在体内PK氧化作用的药动学一药效学相关性。研究证明，黄和PK/PD的研究模式连解毒汤、黄琴提取物及黄本苷的抗氧化作用与血近10年来，代谢组学（metabonomics或清黄苓苷、汉黄芩苷水平呈正相关，黄芩苷可能是黄metabolomics）研究技术在发现、确定体内有效物质连解毒汤及黄苓抗氧化作用的活性成分，汉黄苓苷成分方面起到的作用越来越大，代谢组是继基因组也有一定的抗氧化作用21和蛋白质组后出现的以定量描述生物体内代谢物动2.2.3与中医方剂组成特性相结合，通过PK/态多参数变化为目标的新兴“组学”研究，是对生物体内代谢物进行大规模分析的一项技术[29]。FiehnPD研究探索具有更高价值的中医方剂组成机理本部分研究的目的主要在于建立符合中医方剂组成对代谢组学有关的研究方向进行了分类：（1）目标和临床应用特点，针对中医药方剂特性的PK和代谢产物分析：（2）相关代谢产物分析：（3）代谢组学：（4)代谢物指纹图谱[30]。基因组学和蛋白质组PK/PD研究。（1）张启云、徐国良等人以葛根苓连汤为模型药物，探讨中药复方多效应成分分类整合学告诉我们，药物进入机体之后可能发生什么，而代药物动力学研究方法，即按照化合物类型对中药复谢组学则告诉我们已经发生了什么。方中所含多种有效成分进入体内后的具体情况归类李晓字等人以三七总皂苷为模型药物，张启云、成特定的类群，然后按照其具体数据先分别计算各徐国良等人以葛根苓连汤为模型药物，分别研究了中药多组分分类整合药物动力学研究的方法[31类群的PK参数，在此基础上再综合确定整体类群的PK行为的研究方法。研究用SD大鼠灌胃给予但是，研究中如何确定体外药物有效物质成分归类、20mL/kg葛根苓连汤，用HPLC-ESI-MS/MS检测11体内起效有效物质归类和中医方剂组成中相关连有效物质归类，三者如何界定、标准化及PK和PK/PD个有效成分的血药浓度，将这些有效成分归为黄酮类和生物碱类两类化合物，自定义权重系数，计算葛研究在其中如何开展等将是需要重点研究解决的难根苓连汤总黄酮类与总生物碱类化合物在大鼠体内点。3.2应用谱效技术和定量药理学（PK和PK/综合血药浓度，用统计矩法得到葛根苓连汤中总黄PD)研究方法，探索适于中医方剂基础和机理的PK酮类、总生物碱类化合物在大鼠体内整合后的药物动力学参数，建立分类整合药动学研究方法2]：（2)和PK/PD研究模式在中药方剂复方有效物质确定研究上，借鉴目贺福元等人提出了应用总量统计矩原理数学模型及参数，计算研究中药复方多成分体系群体药物动力前发展比较成熟的各种谱效技术，即通过各种色谱学研究方法。研究中以单成分群体药物动力学参数技术（指纹图谱）针对药物相关成分，特别是在体的计算方法，建立中药复方多成分体系的群体药物内、外都能确认的，经研究分析具有与特定的药效相动力学总量统计矩参数测算方法。建立了包括总量关联（将宏观药效与各成分相关）的一种通过色谱零阶矩（AUCT）、一阶矩（MRTT）、二阶矩（VCRT）、技术研究相关药物药效关系的研究方法。特别是具总清除率（CLT）、总表观体积（VT）等，并在群体典有特性的谱效研究，如何凤、郭立玮等人据此原理提?1994-2014China Academic JournalElectronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
药浓度测定。结果 血 药 浓 度-时间曲线和药物动力 学参数显示，自微乳化给药系统新制剂比现有市场 剂型杏灵颗粒剂生物利用度高，为提高临床疗效提 供了实验基础［18］; ( 2) 赵金明等人探讨了 3 种射干 提取物止咳药效作用的强弱及其 PD 过程。方法采 用小鼠一次性灌胃给药，以浓氨水雾化诱咳的方法， 记录小鼠的咳嗽潜伏期和 2min 内咳嗽次数，建立相 应的时间-效应方程及剂量-效 应 方 程，计 算 相 关 药 效动力学参数。结果 3 种射干提取物在小鼠体内均 呈一室模型分布，均具有明显的止咳作用，且起效剂 量低、起效迅速、药效作用时间持久［19］。 2. 2. 2 中医方剂组成中配伍关系或机理的 PK 和 PK /PD 研究 本部分研究的目 的 在 于 阐 明 方 剂 组成中被观察成分间相互影响的机理，研究其体内 定量的行为过程，是在单一成分基础研究之上的进 一步探索。( 1) 高峰、江滨等人对大鼠灌胃大承气 汤后血浆中 5 种 游 离 蒽 醌 成 分 进 行 了 PK 研 究，采 用 HPLC 法测 定 血 浆 中 芦 荟 大 黄 素、大 黄 酸、大 黄 素、大黄酚及大黄素甲醚的含量，并用 3p87 软件进 行数据分析。通过上述 5 种游离蒽醌成分的体内过 程阐明其药动学特性，为经典寒下方大承气汤的体 内成分研究提供了 实 验 依 据［20］; ( 2 ) 宋 珏，刘 晓 东 等人研究了大鼠给予黄连解毒汤、黄芩提取物及黄 芩苷后，血清中黄芩苷和汉黄芩苷的经时变化及抗 氧化作用的药动学—药效学相关性。研究证 明，黄 连解毒汤、黄芩提取物及黄芩苷的抗氧化作用与血 清黄芩苷、汉黄芩苷水平呈正相关，黄芩苷可能是黄 连解毒汤及黄芩抗氧化作用的活性成分，汉黄芩苷 也有一定的抗氧化作用［21］。 2. 2. 3 与中医方剂组成特性相结合，通过 PK / PD 研究探索具有更高价值的中医方剂组成机理 本部分研究的目的主要在于建立符合中医方剂组成 和临床 应 用 特 点，针 对 中 医 药 方 剂 特 性 的 PK 和 PK /PD 研究。( 1) 张 启 云、徐 国 良 等 人 以 葛 根 芩 连 汤为模型药物，探讨中药复方多效应成分分类整合 药物动力学研究方法，即按照化合物类型对中药复 方中所含多种有效成分进入体内后的具体情况归类 成特定的类群，然后按照其具体数据先分别计算各 类群的 PK 参 数，在 此 基 础 上 再 综 合 确 定 整 体 类 群 的 PK 行为的研究 方 法。研 究 用 SD 大 鼠 灌 胃 给 予 20 mL / kg 葛根芩连汤，用 HPLC-ESI-MS /MS 检测 11 个有效成分的血药浓度，将这些有效成分归为黄酮 类和生物碱类两类化合物，自定义权重系数，计算葛 根芩连汤总黄酮类与总生物碱类化合物在大鼠体内 综合血药浓度，用统计矩法得到葛根芩连汤中总黄 酮类、总生物碱类化合物在大鼠体内整合后的药物 动力学参数，建立分类整合药动学研究方法［22］; ( 2) 贺福元等人提出了应用总量统计矩原理数学模型及 参数，计算研究中药复方多成分体系群体药物动力 学研究方法。研究中以单成分群体药物动力学参数 的计算方法，建立中药复方多成分体系的群体药物 动力学总量统计矩参数测算方法。建立了包括总量 零阶矩( AUCT) 、一阶矩( MRTT) 、二阶矩( VCRT) 、 总清除率( CLT) 、总表观体积( VT) 等，并在群体典 型值处依泰勒展开，获得总量统计矩参数群体典型、 固定效应、生物间变异及实验误差等，中药复方群体 药动学参数的数学表达式［23］; ( 3) 胡蓉婉、沈岚等人 开展了甘草剂量变化对芍药甘草复方移行入血成分 的药动学研究，从剂量角度阐明芍药甘草复方配伍 的合理性。在建立芍药甘草体内成分特征图谱分析 方法的基础上，将芍药、甘草不同剂量配比组于灌胃 给药后不同时间的大鼠血浆中各特征移行入血成分 含量的药动学参数进行比较、分析，显示芍药甘草复 方用药以芍药∶ 甘草 = 4∶ 4为最佳，从药动学角度证 明了芍药甘草药对剂量配伍的合理性［24］; ( 4) 相关 研究人员结合中医方药基础理论和中医方剂临床应 用特征，在引 进 PK 和 PK /PD 理 念 的 同 时，提 出 具 有中医药特色的 PK 和 PK /PD 研究，如卢贺起在四 物汤 PD 研究的基础上，提出的具有中医特色的“药 证药动学”的 科 研 思 路，针对中医基础理论和临床 中“辨证论治”中的各种证型，在中医方剂或中药给 药后，利用 PK 和 PK /PD 方法开展相关研究。黄熙 等人在脾虚大鼠 PK 研究的基础上也提出了证治药 动学科研假设并开展了相关的实验研究等［25 ～ 28］。 3 PK 和 PK /PD 研究在中医方剂相关领域研 究中的方向与突破点 3. 1 沿着整合 PK 研究的思路，使用代谢组学 研究确定有 效 物 质，建 立 方 剂 有 效 物 质 在 体 内 PK 和 PK /PD 的研究模式 近 10 年 来，代 谢 组 学 ( metabonomics 或 metabolomics) 研究技 术 在 发 现、确 定 体 内 有 效 物 质 成分方面起到的作用越来越大，代谢组是继基因组 和蛋白质组后出现的以定量描述生物体内代谢物动 态多参数变化为目标的新兴“组学”研究，是对生物 体内代谢物进行大规模分析的一项技术［29］。Fiehn 对代谢组学有关的研究方向进行了分类: ( 1 ) 目 标 代谢产物分析; ( 2) 相关代谢产物分析; ( 3) 代 谢 组 学; ( 4) 代谢物指纹图谱［30］。基因组学和蛋白质组 学告诉我们，药物进入机体之后可能发生什么，而代 谢组学则告诉我们已经发生了什么。 李晓宇等人以三七总皂苷为模型药物，张启云、 徐国良等人以葛根芩连汤为模型药物，分别研究了 中药多组分分类整合药物动力学研究的方法［31］。 但是，研究中如何确定体外药物有效物质成分归类、 体内起效有效物质归类和中医方剂组成中相关连有 效物质归类，三者如何界定、标准化及 PK 和 PK /PD 研究在其中如何开展等将是需要重点研究解决的难 点。 3. 2 应用谱效技术和定量药理学( PK 和 PK / PD) 研究方法，探索适于中医方剂基础和机理的 PK 和 PK /PD 研究模式 在中药方剂复方有效物质确定研究上，借鉴目 前发展比较成熟的各种谱效技术，即通过各种色谱 技术( 指 纹 图 谱) 针对药物相关成分，特 别 是 在 体 内、外都能确认的，经研究分析具有与特定的药效相 关联( 将宏 观 药 效 与 各 成 分 相 关) 的 一 种 通 过 色 谱 技术研究相关药物药效关系的研究方法。特别是具 有特性的谱效研究，如何凤、郭立玮等人据此原理提 1042 中国中医基础医学杂志 Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine 2012 年 9 月第 18 卷第 9 期 September 2012 Vol． 18. No． 9
2012年9月第18卷第9期中国中医基础医学杂志1043September 2012 Vol.18. No.9Chinese Jourmal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine急性淋巴细胞白血病的群体药物动力学研究，中国实验出定量构动关系及其在中药药效成分药动学研究中血液学杂志，2008,16（1）：106-10的应用与展望，初步讨论了定量构动关系研究与计[8]杨丽华，王斌。用群体药物动力学方法指导个体化大剂量甲算机辅助药物设计的相关关系[32]；贺福元等人从学氨蛛呤用药，临床肿瘤学杂志，2008，13（7）：598-602.科的属性与特点探讨中药复方对人体作用的多重遗[9]MintoCF, et al. Response surface model for anesthetic druginteractionsJ.ANESTHESI0L0GY,2000,92:1603-616传谱效动力学，指出中药复方与人体的药效本质是[10]:卢炜、群体分析软件NONMEM强化教材[M，北京：2010：生物体间多重遗传药理学作用，体现谱效动力学特19.征，是自然界生物体之间普遍遵循的作用规律[3][]郭立纬：中药药物动力学方法与应用[M]北京：人民卫生在数据技术分析方面也应引入PopPK研究的出版社，2002：2.[12]翁维良，中药临床药理学［M]北京：人民卫生出版社，理念和方法，如：数据建模、模型评价等已被证明是2002:260一个非常有价值的研究手段。如何在使用PopPK[13]乔逸，杨志福，肖芬，等，羟基红花黄色素A在健康人体中药技术分析多因素影响作用的高低，及利用响应曲面效学与药动学研究中国药房，2009,20（24）：1901-模型手段判定多成分各自药效作用的确定，已是中1905.[14]高落，王书臣，张颖，等，丹参多酚酸盐临床药动学对临床试医方剂基础和机理的PK和PK/PD研究中面临的验的指导意义，中药新药与临床药理，2006,17(3）：226-难点和突破点。228.3.3通过探索具有中医方剂特性的多因素相[15]赵智强，王靖，周仲璞，等，天麻钩藤饮对肝阳上亢证头痛惠互作用的PK和PK/PD研究模式，逐渐发展形成适者镇痛作用的临床药效动力学研究，中药药理与临床，合自身特点的独立的PK和PK/PD研究方向2000,16(2):41-43[16]赵智强，王靖，天麻钩藤饮对肝阳上亢证高血压惠者降压作3.3.1针对中医方剂配伍成分改变的机理提用的临床药效动力学研究L刀，中药药理与临床，2000，16出假设以体内活性物质的PK与药效关系的PD(3):38-39.建立联合模型，定量阐述二者间的关系。[17]朱伟，阮新民，吴焕林，等.大黄酸在寒、热证人体内药动学过3.3.2针对中医方剂临床疗效变化的原因程比较：中华中医药杂志，2006，21（10）：630-632[18]熊颖，胡志华，朱金段，等，银杏酮酷口服自微乳的药物代谢如某一中医方剂组成和临床治疗病证发生改变提出动力学研究[].中药新药与临床药理，2011,22（5）：542-假设：以体内的方剂相关有效物质PK与对应PD的545变化建立模型，在强化某一PK/PD机理完整链条研[19]赵金明，齐越，秦文艳，等，射干提取物止咳药效动力学研究究的同时，建立多因素相关影响解释的PK、PK/PD.中药药理与临床，2011,27（4)：46-50[20] 高峰，谢臻，刘承萍，等，灌胃大承气汤后大鼠血浆中蕙醒成研究，阐明其间的复杂关系。分的分析，中药新药与临床药理，2011,22（5）：539-542.3.3.3针对中医方证相关性或中医临床用药[21]宋珏，路通，谢林，等。黄连解毒汤的药动学药效学相关性研与“辨证”的相关性在设定某一证型的前提下，进究，中草药，2011：42（10）：2042-2046.行研究对象药物有效物质成分（方剂复方、药对、单[22]张启云，徐良辉，李冰涛，等，复方葛根苓连汤多效应成分分类整合药代动力学研究]中国临床药理学与治疗学，味药、某一成分）等多因素单一影响和复杂影响时2011,16(1):51-56.PK和PK/PD的研究，定量表述其间的复杂关系。[23]贺福元，邓凯文，刘文龙，等，中药复方多成分体系群体药物?上述假设贯穿了通过PK和PK/PD研究探索动力学：总量统计矩数学模型及参数计算研究[中国中中医方剂的本质的研究，为中医药基础和提高临药杂志，2011,36（20）：2866-2870[24]胡蓉婉，沈岚，冯怡，等。甘草剂量变化对芍药草复方移行床疗效服务。引进新概念、新技术、新方法，再融入血成分的药动学影响：药学学报，2011,46（3）：329-合吸收，努力创新，勇于探索。要敢设想，大胆尝332.试，在PK和PK/PD这一飞速发展、不断变化的研[25]孟庆云。中西医结合基础理论研究方法与实验技术[M.北究领域，开展中医方剂相关基础和临床的研究，难京：中医古籍出版，1999：523.[26]卢贺起，张智，魏雅川，等，以药效法测定四物汤药动学参数度系数是很高的，突破的可能性也很高，做一点就的研究。中药药理与临床，1995,11（1)：11-2是一点新内容，关键是对中医临床、基础具有实际[27]黄照，减益民，夏天，等，试论“证治药动学”新假说，中指导作用。药药理与临床，1994，10（6）：43-44[28] 杨玉兴，黄照。试论“证治药动学”假说的哲学思想]，南参考文献：京中医药大学学报（自然科学版），2002,18（2）：78-80[29]巩芳，杨明，高月，中药成方体内代谢方法学研究新进展[1]魏树礼·药物动力学及题解[M]。湖南：湖南科学技术出版。解放军药学学报，2008，24（5）：436-438社，1988:5.[30]Fiehn0.Metabolomicsthe link between genotypes and[2]卢炜（译），最新生物药剂学[M]，台湾：合记图书出版社，phenotypes,J.PlantMolBiol,2002,48:155.1995:235[31]李晓宇，赫海平，王广基，等，三七总皂苷多效应成分整合药[3]魏树礼·生物药剂学与药物动力学[M]，北京：北京大学医学代动力学研究，中国天然药物，2008，6（5）：377-381.出版社，2004:227.238.239.[32]何风，朱华旭，郭立玮。定量构动关系及其在中药药效成分药[4]李珍，陈刚住院病人茶碱群体药物动力学NONMEM法分动学研究中的应用与展望：中草药，2011,42（10）：2139-析，中国药理学报，1994.15（3)：267-2692144.[5]叶红波，李金恒，王弘，等，移植患老口服环孢素A常规监测[33]贺福元，邓凯文，刘文龙，等。中药复方对人体作用本质：“网的多中心数据群体药代动力学分析，中国临床药理学杂通虹势”的多重遗传谱效动力学，中国实验方剂学杂志，志，2010,26(6)：454-4592011,17(2):240-247.[6]张观敏，李良，陈文倩，等。他克莫司在中国肾移植惠者中的群体药物动力学研究回，药学学报，2008，43（7）：695-670收稿日期：2012-04-0[7]张春燕，顾健，李玉珍，等。大剂量甲氨蝶呤治疗329例儿童?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
出定量构动关系及其在中药药效成分药动学研究中 的应用与展望，初步讨论了定量构动关系研究与计 算机辅助药物设计的相关关系［32］; 贺福元等人从学 科的属性与特点探讨中药复方对人体作用的多重遗 传谱效动力学，指出中药复方与人体的药效本质是 生物体间多重遗传药理学作用，体现谱效动力学特 征，是自然界生物体之间普遍遵循的作用规律［33］。 在数据技 术 分 析 方 面 也 应 引 入 PopPK 研 究 的 理念和方法，如: 数据建模、模型评价等已被证明是 一个非常 有 价 值 的 研 究 手 段。如 何 在 使 用 PopPK 技术分析多因素影响作用的高低，及利用响应曲面 模型手段判定多成分各自药效作用的确定，已是中 医方剂基础 和 机 理 的 PK 和 PK /PD 研 究 中 面 临 的 难点和突破点。 3. 3 通过探索具有中医方剂特性的多因素相 互作用的 PK 和 PK /PD 研究模式，逐渐发展形成适 合自身特点的独立的 PK 和 PK /PD 研究方向 3. 3. 1 针对中医方剂配伍成 分 改 变 的 机 理 提 出假设 以体 内 活 性 物 质 的 PK 与 药 效 关 系 的 PD 建立联合模型，定量阐述二者间的关系。 3. 3. 2 针对中医方剂临床疗 效 变 化 的 原 因 如某一中医方剂组成和临床治疗病证发生改变提出 假设: 以体内的方剂相关有效物质 PK 与对应 PD 的 变化建立模型，在强化某一 PK /PD 机理完整链条研 究的同时，建立 多 因 素 相 关 影 响 解 释 的 PK、PK /PD 研究，阐明其间的复杂关系。 3. 3. 3 针对中医方证相关性 或 中 医 临 床 用 药 与“辨证”的相关性 在设定某一证型的前提下，进 行研究对象药物有效物质成分( 方剂复方、药对、单 味药、某一成 分) 等多因素单一影响和复杂影响时 PK 和 PK /PD 的研究，定量表述其间的复杂关系。 上述假设贯穿 了 通 过 PK 和 PK /PD 研 究 探 索 中医方剂 的 本 质 的 研 究，为 中 医 药 基 础 和 提 高 临 床疗效 服 务。引 进 新 概 念、新 技 术、新 方 法，再 融 合吸收，努 力 创 新，勇 于 探 索。要 敢 设 想，大 胆 尝 试，在 PK 和 PK /PD 这 一 飞 速 发 展、不 断 变 化 的 研 究领域，开展中医方剂相关基础和临床的研究，难 度系数是很高的，突 破 的 可 能 性 也 很 高，做 一 点 就 是一点新内容，关 键 是 对 中 医 临 床、基 础 具 有 实 际 指导作用。 参考文献: ［1］ 魏树礼． 药物动力 学 及 题 解［M］． 湖 南: 湖南科学技术出版 社，1988: 5． ［2］ 卢炜( 译) ． 最新生物药剂学［M］． 台 湾: 合记图书出版社， 1995: 235． ［3］ 魏树礼． 生物药剂学与药物动力学［M］． 北京: 北京大学医学 出版社，2004: 227． 238． 239． ［4］ 李珍，陈刚． 住院病人茶碱群体药物动力学 NONMEM 法 分 析［J］． 中国药理学报，1994，15( 3) : 267-269． ［5］ 叶红波，李金恒，王弘，等． 移植患者口服环孢素 A 常规监测 的多中心数据群体药代动力学分析［J］． 中 国 临 床 药 理 学 杂 志，2010，26( 6) : 454-459． ［6］ 张观敏，李良，陈文倩，等． 他克莫司在中国肾移植患者中的 群体药物动力学研究［J］． 药学学报，2008，43 ( 7) : 695-670． ［7］ 张春燕，顾健，李玉珍，等． 大剂量甲氨蝶呤治疗 329 例 儿 童 急性淋巴细胞白血病的群体药物动力学研究［J］． 中国实验 血液学杂志，2008，16 ( 1) : 106-110． ［8 ］ 杨丽华，王斌． 用群体药物动力学方法指导个体化大剂量甲 氨蝶呤用药［J］． 临床肿瘤学杂志，2008，13( 7) : 598-602． ［9 ］ MintoCF， et al． Response surface model for anesthetic drug interactions［J］． ANESTHESIOLOGY，2000，92: 1603-1616． ［10］ 卢炜． 群体 分 析 软 件 NONMEM 强 化 教 材［M］． 北 京: 2010: 19． ［11］ 郭立纬． 中药药物动力学方法与应用［M］． 北京: 人民卫生 出版社，2002: 2． ［12］ 翁 维 良． 中 药 临 床 药 理 学［M］． 北 京: 人 民 卫 生 出 版 社， 2002: 260． ［13］ 乔逸，杨志福，肖芬，等． 羟基红花黄色素 A 在健康人体中药 效学与药 动 学 研 究［J］． 中 国 药 房，2009，20 ( 24 ) : 1901- 1905． ［14］ 高蕊，王书臣，张颖，等． 丹参多酚酸盐临床药动学对临床试 验的指导意义［J］． 中药新药与临床药理，2006，17( 3 ) : 226- 228． ［15］ 赵智强，王靖，周仲瑛，等． 天麻钩藤饮对肝阳上亢证头痛患 者镇痛作用的临床药效动力学研究［J］． 中药药理与临床， 2000，16( 2) : 41-43． ［16］ 赵智强，王靖． 天麻钩藤饮对肝阳上亢证高血压患者降压作 用的临床药效动力学研究［J］． 中 药 药 理 与 临 床，2000，16 ( 3) : 38-39． ［17］ 朱伟，阮新民，吴焕林，等． 大黄酸在寒、热证人体内药动学过 程比较［J］． 中华中医药杂志，2006，21( 10) : 630-632． ［18］ 熊颖，胡志华，朱金 段，等． 银杏酮酯口服自微乳的药物代谢 动力 学 研 究［J］． 中药新药与临床药理，2011，22 ( 5 ) : 542- 545． ［19］ 赵金明，齐越，秦文 艳，等． 射干提取物止咳药效动力学研究 ［J］． 中药药理与临床，2011，27( 4) : 46-50． ［20］ 高峰，谢臻，刘承萍，等． 灌胃大承气汤后大鼠血浆中蒽醌成 分的分析［J］． 中药新药与临床药理，2011，22( 5) : 539-542． ［21］ 宋珏，路通，谢林，等． 黄连解毒汤的药动学-药效学相关性研 究［J］． 中草药，2011: 42( 10) : 2042-2046． ［22］ 张启云，徐良辉，李冰涛，等． 复方葛根芩连汤多效应成分分 类整合 药 代 动 力 学 研 究［J］． 中国临床药理学与治疗学， 2011，16( 1) : 51-56． ［23］ 贺福元，邓凯文，刘文龙，等． 中药复方多成分体系群体药物 动力学: 总量统计矩数学模型及参数计算研究［J］． 中 国 中 药杂志，2011，36( 20) : 2866-2870． ［24］ 胡蓉婉，沈岚，冯怡． 等． 甘草剂量变化对芍药甘草复方移行 入血成分的药动学影响［J］． 药 学 学 报，2011，46 ( 3 ) : 329- 332． ［25］ 孟庆云． 中西医结合基础理论研究方法与实验技术［M］． 北 京: 中医古籍出版，1999: 523． ［26］ 卢贺起，张智，魏雅川． 等． 以药效法测定四物汤药动学参数 的研究［J］． 中药药理与临床，1995，11( 1) : 11-12． ［27］ 黄熙，臧益民，夏天． 等． 试 论“证 治 药 动 学”新 假 说［J］． 中 药药理与临床，1994，10( 6) : 43-44． ［28］ 杨玉兴，黄熙． 试论“证 治 药 动 学”假说的哲学思想［J］． 南 京中医药大学学报( 自然科学版) ，2002，18( 2) : 78-80． ［29］ 巩 芳，杨 明，高 月． 中药成方体内代谢方法学研 究新进展 ［J］． 解放军药学学报，2008，24( 5) : 436-438． ［30］ Fiehn O． Metabolomics the link between genotypes and phenotypes，［J］． PlantMolBiol，2002，48: 155． ［31］ 李晓宇，赫海平，王广基，等． 三七总皂苷多效应成分整合药 代动力学研究 ［J］． 中国天然药物，2008，6( 5) : 377-381． ［32］ 何凤，朱华旭，郭立玮． 定量构动关系及其在中药药效成分药 动学研究中的应用与展望［J］． 中 草 药，2011，42 ( 10 ) : 2139- 2144． ［33］ 贺福元，邓凯文，刘文龙，等． 中药复方对人体作用 本 质: “网 通虹势”的多重遗传谱效动力学［J］． 中国实验方剂学杂志， 2011，17( 2) : 240-247． 收稿日期: 2012-04-10 1043 2012 年 9 月第 18 卷第 9 期 September 2012 Vol． 18. No． 9 中国中医基础医学杂志 Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine