· 401.药学研究·Jburnal of Phamaceutical Research2014Vol.33,No.7·综述·非线性药物动力学参数的计算方法研究进展蔡晔，孙春萌”沈雁？（1.南京先声东元制药有限公司，江苏南京211800：2.中国药科大学药剂学教研室，江苏南京210009）本文综述了近年摘要：目的旨在让药学领域的学者对非线性动力学参数的计算方法有更多的了解。方法来有关非线性药物动力学的研究概况，介绍和评价了非线性药物动力学参数的计算方法及其应用。结果本文为研究非线性药物动力学参数的计算方法引入新思路。结论非线性药物动力学参数的计算方法推动了药物动力学更好的完善和发展。关键词：非线性；药物动力学；参数；计算方法中图分类号：R969.1文献标识码：A文章编号：2095-53752014)07-0401-005DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2014.07.011ProgressonpharmacokineticsparameterscalculationofnonlinearmodelsCAI Ye',SUN Chun-meng , SHEN Yan?(1.Nanjing SimcereDongyuan Pharmaceutical Co.,Lid.,Nanjing 211800,China;2.Department ofPharmaceutics,ChinaPharmaceutical University,Nanjing210009,China)Abstract:Objective To promote scholars in pharmacokinetics to know more about nonlinear characteristics and ap-plications in the hope of contributing to the perfection and development of pharmacokinetics. MethodsRecent studies inthe parameters calculation of nonlinear pharmacokinetics models were reviewed. ResultsTo bring the new ideas to investi-gate the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated method. ConclusionThis research would promote the improvement and development of the the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated methodKeywords:Nonlinear;Pharmacokinetics;Parameters;Calculation药物动力学（pharmacokinetics）主要用于：①建立监测个理论的建立与应用。药物动力学家在非线性拟合理论的完体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算善与应用上做出了巨大的贡献。而非线性拟合也正是非线性药动学模型参数问题得以求解的关键技术之一D.。国出有关药动学参数：②应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有内外大多数药动学应用程序多采用加权非线性最小二乘法效性和安全性！。药物动力学包括线性和非线性两大部进行曲线拟合，以迅速计算出精确、合理的药动学参数。非分，前者发展较早，乃是经典部分，而后者则是现代药物动力线性药动学参数的计算方法大致分为主要有求导类算法和学的重要进展。非线性药动学是指药物代谢动力学参数随非求导类算法两种。前者主要包括：Gauss-Newton、Leven-berg-Marquardt和Hartley等5~，其中Marquardt和Hart-剂量（或体内药物浓度）而变化的代谢过程（如生物半衰期）与剂量有关，又称剂量依赖性动力学。它不遵守简单的一级ley最为常用。后者主要包括单纯形算法（Simplex）、遗传算动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程；药物的消除半法、非线性混合效应模型法、人工神经网络和随机过程法等。衰期随剂量的增加而延长：血药浓度-时间曲线下面积求导类算法1（AUC)与剂量不成正比，当剂量增加时，AUC显著增加：平一般的非线性回归模型可以表示为：均稳态血药浓度也不与剂量成正比。实际上，几乎所有药物L=f(x) + △（公式1)都存在一定程度上的非线性过程。式中，f(x)=（f, (x).f, (x)fn(x)),是由n个x人类50年计算科学发展的重大突破之一是非线性拟合的非线性函数组成的nx1的向量。基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金资助（项目批准号No.JKQ2011018）：国家自然科学基金资助项目（No.81201182）作者简介：蔡哗，女，副教授，研究方向：药物新剂型与新技术，E-mail:Caiye@simcere.com通讯作者：沈雁，女，副教授，研究方向：药物新剂型与新技术，Tel:025-83271305，E-mail：shenyan19820801@126.com?1994-2014ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.All rightsreserved.http:/www.cnki.net
·综 述· 基金项目: 中央高校基本科研业务费专项资金资助( 项目批准号 No． JKQ2011018) ; 国家自然科学基金资助项目( No． 81201182) 作者简介: 蔡晔，女，副教授，研究方向: 药物新剂型与新技术，E － mail: Caiye@ simcere． com 通讯作者: 沈雁，女，副教授，研究方向: 药物新剂型与新技术，Tel: 025 － 83271305，E － mail: shenyan19820801@ 126． com 非线性药物动力学参数的计算方法研究进展 蔡 晔1 ，孙春萌2 ，沈 雁2 ( 1． 南京先声东元制药有限公司，江苏 南京 211800; 2． 中国药科大学药剂学教研室，江苏 南京 210009) 摘要: 目的 旨在让药学领域的学者对非线性动力学参数的计算方法有更多的了解。方法 本文综述了近年 来有关非线性药物动力学的研究概况，介绍和评价了非线性药物动力学参数的计算方法及其应用。结果 本文为 研究非线性药物动力学参数的计算方法引入新思路。结论 非线性药物动力学参数的计算方法推动了药物动力 学更好的完善和发展。 关键词: 非线性; 药物动力学; 参数; 计算方法 中图分类号: Ｒ969． 1 文献标识码: A 文章编号: 2095 － 5375( 2014) 07 － 0401 － 005 Progress on pharmacokinetics parameters calculation of nonlinear models CAI Ye1 ，SUN Chun-meng2 ，SHEN Yan2 ( 1． Nanjing Simcere Dongyuan Pharmaceutical Co. ，Ltd. ，Nanjing 211800，China; 2． Department of Pharmaceutics，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China) Abstract: Objective To promote scholars in pharmacokinetics to know more about nonlinear characteristics and applications in the hope of contributing to the perfection and development of pharmacokinetics. Methods Ｒecent studies in the parameters calculation of nonlinear pharmacokinetics models were reviewed. Ｒesults To bring the new ideas to investigate the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated method. Conclusion This research would promote the improvement and development of the the nonlinear pharmacokinetic parameters calculated method. Key words: Nonlinear; Pharmacokinetics; Parameters; Calculation 药物动力学( pharmacokinetics) 主要用于: ①建立监测个 体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算 出有关药动学参数; ②应用上述动力学模型、表达式和药动 学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有 效性和安全性［1］。药物动力学包括线性和非线性两大部 分，前者发展较早，乃是经典部分，而后者则是现代药物动力 学的重要进展。非线性药动学是指药物代谢动力学参数随 剂量( 或体内药物浓度) 而变化的代谢过程( 如生物半衰期) 与剂量有关，又称剂量依赖性动力学。它不遵守简单的一级 动力学过程，而遵从 Michaelis － Menten 方程; 药物的消除半 衰期随剂量的增加 而 延 长; 血 药 浓 度 － 时间曲线下面积 ( AUC) 与剂量不成正比，当剂量增加时，AUC 显著增加; 平 均稳态血药浓度也不与剂量成正比。实际上，几乎所有药物 都存在一定程度上的非线性过程［2］。 人类 50 年计算科学发展的重大突破之一是非线性拟合 理论的建立与应用。药物动力学家在非线性拟合理论的完 善与应用上做出了巨大的贡献。而非线性拟合也正是非线 性药动学模型参数问题得以求解的关键技术之一［3，4］。国 内外大多数药动学应用程序多采用加权非线性最小二乘法 进行曲线拟合，以迅速计算出精确、合理的药动学参数。非 线性药动学参数的计算方法大致分为主要有求导类算法和 非求导类算法两种。前者主要包括: Gauss － Newton、Levenberg － Marquardt 和 Hartley 等［5 ～ 7］，其中 Marquardt 和 Hartley 最为常用。后者主要包括单纯形算法( Simplex) 、遗传算 法、非线性混合效应模型法、人工神经网络和随机过程法等。 1 求导类算法 一般的非线性回归模型可以表示为: L = f( X) + △ ( 公式 1) 式中，f( X) = ( f1 ( X) ，f2 ( X) . fn( X) ) '，是由 n 个 X 的非线性函数组成的 n × 1 的向量。 药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2014 V ol． 33，No． 7 · 104 · DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2014.07.011
·402·药学研究·bumdl ofPhammaseutiedlReseardh2014Vol.33No.7非线性模型相应的误差方程为：的搜索方式，模拟自然界生物进化过程，采用人工进化的方式对目标空间进行随机优化搜索。它将问题域中的可能解V=f(X) -L（公式2)看作是群体的一个个体或染色体，并将每一个个体编码成符残差平方和为：号串形式，模拟达尔文的遗传选择和自然淘汰的生物进化过VV= II V= f(X) -L= (f(X) -L)-(f(X) -程，对群体反复进行基于遗传学的操作（遗传交叉和变异）。L)（公式3)根据预定的目标适应度函数对每个个体进行评价，依据适者1.1Gauss-Newton算法去Gauss-Newton的基本出发点就生存、优胜劣汰的进化规则，不断得到更优的群体，同时，以是在初值X处对非线性模型进行线性近似，并按传统的平全局并行搜索方式来搜索优化群体中的最优个体，以求得满差方法求出一次近似值X"），然后反复选代，直至前后两次足要求的最优解。李进文等L用MATLAB7.0所带遗传算VV值相等。法与直接搜索工具箱（GADS）或免费遗传算法最优化工具终止选代条件：R(X+")）=R(X()）（公式4)箱GAOT求得PK参数估计值。结果表明GA与常用PK软Gauss-Newton具有一定的合理性。如果（公式1）是线件包（传统算法）计算比较，结果基本一致，各有优点与不足性模型，则由Gauss-Newton从任意值出发，经一次选代就之处。可得到最小二乘估计的精确解。当非线性模型（公式1）的2.2改进单纯形算法（Simplex））单纯形法是应用规则的非线性强度较弱时，Gauss-Newton是较好的方法。几何图形，通过计算单纯形顶点的函数值，再根据函数值大1.2Hartly算法Gauss-Newton算法对初值的依赖性较小的分布来判断函数变化的趋势，然后按一定的规则搜索寻强，当初值较差时易发散。为了克服这个缺点，提出了Hart-优的方法11。是按给定方案逐步搜索，直接比较目标函ly算法。当Gauss-Newton算法求出dx()后，若适当选取数的大小来寻求其极小值点的一种方法。单纯形是指以！入)，使维空间中的t+1个点作为顶点所构成的超多面体。其原理X(+1) =x() +^() dx()（公式5)如下：则一定有：VV（x(-)）<VV(X）。这样就能保证对于非线性模型中的t个待估参数，按一定的规则选取V"V（Xx")）逐步向VV的极小值靠近。于是就可避免选代t+1组近似值，构成初始单纯形。用此t+1组近似值计算过程中的波动性，从而保证得到收敛的非线性最小二乘估+1个目标函数值并比较其大小。找出最大的目标函数值，计。Hardy算法除具备Gauss-Newton的全部优点外，还在并剔除相应的那组参数近似值。然后按一定的换点规则换很大程度上克服了Gauss-Newton强烈依赖初值的缺点，是入新的一组参数近似值。用这组新的近似值与其余的t组一种很有实用价值的方法。几乎所有的药物动力学程序都近似值构成新的单纯形。如此反复计算、比较、剔除，直至最包含了此算法。小的目标函数数值以给定的精度逼近其极小值为止。这时1.3Levenberg-Marquardt算法(LM,Marquardt)Gauss与目标函数最小值相对应的那组参数近似值即为参数的非Newton和Hardy求解的必要条件是B（x）矩阵列满秩。线性最小二乘估计。实现该原理首先要确定初始单纯形，然另外，当非线性模型（公式1）中存在复共线时，尽管B后要制定换点规则。该方法因步长固定，具有不能加速的缺(X)）矩阵列满秩，但B（x(）B（x(）的条件数很大，使点改进单纯形法是在单纯形法的基础上对步长作适当修改B(x"）B(x("）成病态。这时Gauss-Newton和Harly算得到的寻优方法，在很多实际问题中应用广泛。董德元法无法应用。为了克服Gauss-Newton和Hardy的致命弱等对单纯形法的计算过程做了详细阐述。吕庆文等叫对点，可以采用增大B(x("）B(x"）主对角线元素的办法。单纯形法主要进行了两处改良，改良之一是：限制待定参数LM算法具有Steepest算法和Gauss一Newton的特点。的边界值，有效地避免了不合理回归结果的出现：改良之二对于秩亏非线性模型，采用LM最为有效。大多数药物动力是：多次重构单纯形，即如果发生了多次压缩，则以当前单纯学程序中LM都为首选算法。可见其地位与作用。求导类形中剩余平方和最小点为初值重新构建单纯形，从理论上推非线性拟合算法中还有Guass，Quasi-Guass，Steepest等算测可增加扩张的机会，减少收敛于局部的剩余平方和最小值法。这些算法与Guass-Newton，Hartly，LM相比没有什么的机会。其缺点是由于计算量增加。刘利斌等基于改进优势。2非求导类算法的单纯形算法和残数法，对药物动力学房室模型中的有关参数计算进行了研究。通过实例表明，将改进的单纯形算法和非求导类算法其主要特点是无需根据目标函数推导导数方程。这样对于计算和程序设计方面相对于导数类算法残数法相结合得到的混合算法其计算精度高、收敛速度快、具有很好的稳定性。而且该算法对初值的选取要求不高，故容易实现。这一类算法主要包括了Simplex，SAA，GA和网有一定的实用价值。格搜索等算法。综上所述，将残数法得到的计算值，作为改进单纯形法2.1遗传算法（GeneticAlgorithm，GA）遗传算法（Geneti-cAlgorithm，GA）8.是以自然选择和遗传理论为基础，将生的初始值，然后求解一个无约束参数优化问题，所得药物动物进化过程中适者生存规则与群体内部染色体的随机信息力学的二室模型拟合精度有明显的提高，且局部误差阶为0交换机制相结合的高效全局寻优搜索算法。GA据弃了传统(10-3)。该结果说明了本文提出改进的单纯形算法与残?1994-2014China AcademicJournalElectronic PublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.ne
非线性模型相应的误差方程为: V = f( X ^ ) － L ( 公式 2) 残差平方和为: V'V = ‖V‖2 = ‖f( X ^ ) － L‖2 = ( f( X ^ ) － L) '( f( X ^ ) － L) ( 公式 3) 1. 1 Gauss － Newton 算法 Gauss － Newton 的基本出发点就 是在初值 X( 0) 处对非线性模型进行线性近似，并按传统的平 差方法求出一次近似值 X( 1) ，然后反复迭代，直至前后两次 V'V 值相等。 终止迭代条件: Ｒ( X( k + 1) ) = Ｒ( X( k) ) ( 公式 4) Gauss － Newton 具有一定的合理性。如果( 公式 1) 是线 性模型，则由 Gauss － Newton 从任意值出发，经一次迭代就 可得到最小二乘估计的精确解。当非线性模型( 公式 1) 的 非线性强度较弱时，Gauss － Newton 是较好的方法。 1. 2 Hartly 算法 Gauss － Newton 算法对初值的依赖性较 强，当初值较差时易发散。为了克服这个缺点，提出了 Hartly 算法。当 Gauss － Newton 算法求出 dX( k) 后，若适当选取 λ( k) ，使: X( k + 1) = X( k) + λ( k) dX( k) ( 公式 5) 则一定有: V'V( X( k － 1) ) ＜ V' V( X( k) ) 。这样就能保证 V'V( X( k) ) 逐步向 V'V 的极小值靠近。于是就可避免迭代 过程中的波动性，从而保证得到收敛的非线性最小二乘估 计。Hardy 算法除具备 Gauss － Newton 的全部优点外，还在 很大程度上克服了 Gauss － Newton 强烈依赖初值的缺点，是 一种很有实用价值的方法。几乎所有的药物动力学程序都 包含了此算法。 1. 3 Levenberg － Marquardt 算法( LM，Marquardt) Gauss － Newton 和 Hardy 求解的必要条件是 B( X( k) ) 矩阵列满秩。 另外，当非 线 性 模 型 ( 公 式 1 ) 中存在复共线时，尽 管 B ( X( k) ) 矩阵列满秩，但 B'( X( k) ) B( X( k) ) 的条件数很大，使 B'( X( k) ) B( X( k) ) 成病态。这时 Gauss － Newton 和 Hartly 算 法无法应用。为了克服 Gauss － Newton 和 Hardy 的致命弱 点，可以采用增大 B'( X( k) ) B( X( k) ) 主对角线元素的办法。 LM 算法具有 Steepest 算法和 Gauss 一 Newton 的特点。 对于秩亏非线性模型，采用 LM 最为有效。大多数药物动力 学程序中 LM 都为首选算法。可见其地位与作用。求导类 非线性拟合算法中还有 Guass，Quasi － Guass，Steepest 等算 法。这些算法与 Guass － Newton，Hartly，LM 相比没有什么 优势。 2 非求导类算法 非求导类算法其主要特点是无需根据目标函数推导导 数方程。这样对于计算和程序设计方面相对于导数类算法 容易实现。这一类算法主要包括了 Simplex，SAA，GA 和网 格搜索等算法。 2. 1 遗传算法( GeneticAlgorithm，GA) 遗传算法( GeneticAlgorithm，GA) ［8，9］是以自然选择和遗传理论为基础，将生 物进化过程中适者生存规则与群体内部染色体的随机信息 交换机制相结合的高效全局寻优搜索算法。GA 摒弃了传统 的搜索方式，模拟自然界生物进化过程，采用人工进化的方 式对目标空间进行随机优化搜索。它将问题域中的可能解 看作是群体的一个个体或染色体，并将每一个个体编码成符 号串形式，模拟达尔文的遗传选择和自然淘汰的生物进化过 程，对群体反复进行基于遗传学的操作( 遗传交叉和变异) 。 根据预定的目标适应度函数对每个个体进行评价，依据适者 生存、优胜劣汰的进化规则，不断得到更优的群体，同时，以 全局并行搜索方式来搜索优化群体中的最优个体，以求得满 足要求的最优解。李进文等［10］用 MATLAB 7. 0 所带遗传算 法与直接搜索工具箱( GADS) 或免费遗传算法最优化工具 箱 GAOT 求得 PK 参数估计值。结果表明 GA 与常用 PK 软 件包( 传统算法) 计算比较，结果基本一致，各有优点与不足 之处。 2. 2 改进单纯形算法( Simplex) 单纯形法是应用规则的 几何图形，通过计算单纯形顶点的函数值，再根据函数值大 小的分布来判断函数变化的趋势，然后按一定的规则搜索寻 优的方法［11，12］。是按给定方案逐步搜索，直接比较目标函 数的大小来寻求其极小值点的一种方法。单纯形是指以 t 维空间中的 t + 1 个点作为顶点所构成的超多面体。其原理 如下: 对于非线性模型中的 t 个待估参数，按一定的规则选取 t + 1 组近似值，构成初始单纯形。用此 t + 1 组近似值计算 t + 1 个目标函数值并比较其大小。找出最大的目标函数值， 并剔除相应的那组参数近似值。然后按一定的换点规则换 入新的一组参数近似值。用这组新的近似值与其余的 t 组 近似值构成新的单纯形。如此反复计算、比较、剔除，直至最 小的目标函数数值以给定的精度逼近其极小值为止。这时 与目标函数最小值相对应的那组参数近似值即为参数的非 线性最小二乘估计。实现该原理首先要确定初始单纯形，然 后要制定换点规则。该方法因步长固定，具有不能加速的缺 点改进单纯形法是在单纯形法的基础上对步长作适当修改 得到的 寻 优 方 法，在很多实际问题中应用广泛。董 德 元 等［13］对单纯形法的计算过程做了详细阐述。吕庆文等［14］对 单纯形法主要进行了两处改良，改良之一是: 限制待定参数 的边界值，有效地避免了不合理回归结果的出现; 改良之二 是: 多次重构单纯形，即如果发生了多次压缩，则以当前单纯 形中剩余平方和最小点为初值重新构建单纯形，从理论上推 测可增加扩张的机会，减少收敛于局部的剩余平方和最小值 的机会。其缺点是由于计算量增加。刘利斌等［15］基于改进 的单纯形算法和残数法，对药物动力学房室模型中的有关参 数计算进行了研究。通过实例表明，将改进的单纯形算法和 残数法相结合得到的混合算法其计算精度高、收敛速度快、 具有很好的稳定性。而且该算法对初值的选取要求不高，故 有一定的实用价值。 综上所述，将残数法得到的计算值，作为改进单纯形法 的初始值，然后求解一个无约束参数优化问题，所得药物动 力学的二室模型拟合精度有明显的提高，且局部误差阶为 0 ( 10 － 3) 。该结果说明了本文提出改进的单纯形算法与残 · 204 · 药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2014 V ol． 33，No． 7
药学研究·Jbumal ofPharmaeutiod Researh2014Vol.33No.7·403·数片两者相结合的方法，具有高精度的特点，同时又克服了容、总蛋白、血肌酐清除率对清除CL及表观分布容积V的影响。Porta-Oltra等[2用NONMEM法分析了5-氟尿嘧改进的单纯形法可能由初始值选取所造成计算结果的不稳定性。因此，改进的单纯形法和残数法两者相结合的方法是啶在大肠癌患者中的群体药动学，拟合为二房室一级消除模型。Takama等网用NONMEM法分析了30例接受造血干适合药物动力学模型参数计算的。对于常用非线性模型参数估计，大多采用变量代换的方细胞移植前静脉输注白消安患者的群体药动学参数，共收集法转化为线性模型，利用最小二乘法，求出模型参数。理论了690个血药浓度数据，拟合为一室模型，最终得出实际体重对CL及V的影响具有显著性，年龄对药代动力学参数的依据为残差平方和最小，由于使用了变量代换，因而计算出的回归方程不能保证残差平方和最小，甚至偏差很大。为了影响无显著性。Mougenot等[25]用NONMEM法分析了64例早期恶性肿瘤患者连续24h输注苯丙氨酸氮芥的群体药动使基层工作者能正确简单地求出各模型参数，下面介绍几种学特征。拟合为一房室模型。Bhataran等[2分别研究了抗简捷参数估计的新方法。2.3非线性混合效应模型法非线性混合效应模型（non-心肌梗死药依尼泊胺及其代谢产物在健康自愿者及经过心linearmixedeffectmodel)亦称为多水平非线性模型。非线性肌再灌注治疗后的心肌梗死患者身上的群体药动学特征，他随机效应模型或非线性分层模型，它可以解决非线性重复测们分别收集了153例健康人静脉注射依尼泊胺的4815个血量资料。不仅能识别和估计个体间和个体内的变异，而且也药浓度数据及304例心梗患者的1465个血药浓度数据，用NONMEM法求得最后参数并得出年龄对CL有影响肌酐清考虑了解释变量与反应变量参数间的非线性关系，允许固定除率对V有影响。Mulla等[2] 收集了英国79 例儿童的160效应和随机效应进入模型的非线性部分：非线性混合效应参数模型的反应变量可以服从正态分布（normal）、二项分布个氨茶碱血药浓度数据，拟合为一室一级吸收模型。Ramakrishna等国用NONMEM法研究了抗过敏，平喘药盂鲁（bionomial）或泊松分布（poisson）；常用于药动学、非线性生长曲线、过度离散二分类资料等分析。司特静脉给药后在成人及6~14岁儿童体内的消除药代动Sheiner等切于1977年提出NONMEM（NonlinearMixed力学，并考察了体重和年龄对参数的影响。结果显示体重对EffectsModels）法。两阶段正态误差非线性混合效应模型是CL及V有影响，并得出6~14岁儿童静脉给药量为5~25最简单的一种非线性混合效应模型，它不但能解决非线性的mg时最为合理的结论。问题，也能解决线性的问题。与线性混合效应模型一样。非由于非线性混合效应模型理论较复杂，所以应用时尚需线性混合效应模型考虑了分布于不同层次上误差，给出相应注意：①建立非线性方程。进行重复测量数据非线性模型拟的误差估计值：不严格要求时间间隔相等，在拟合个体曲线合之前，要对原始资料作散点图，根据实测点的分布趋势、专的同时也估计全部样本的曲线平均：对实际问题拟合曲线业知识、过去经验建立一个适合变量间关系的非线性方程：时，不要求每个个体有相同的测量点，即便有随机缺失值，也必要时需借助其他软件，根据原始数据图给出粗略的模型表达式：②参数初始值的选择。尤在拟合模型复杂时，初始值不增加拟合曲线的分析难度，仍可利用原资料提供的信息。非线性混合效应模型不仅考虑了参数间的非线性关系，允许选择不恰当，可能会出现选代不收敛，或得到的参数估计局固定效应和随机效应进入模型的非线性部分：且尚可在曲线部最优，而不是全局最优等：③收敛准则和模型评价是非线中引入其他解释变量，如体重、组别等，分析其对代谢过程的性模型分析的重要内容，因此积累模型及初始值的选择经验、判断是否满足收敛条件及模型评价的标准是非线性分析影响。由于计算机应用的发展，复杂的非线性理论能得以实现，所以有关非线性理论的研究与探讨近来引起各界专家、的关键。学者广泛的关注。Botha等用NONMEM 法分析了南非792.4人工神经网络神经网络（ncuralnctwork，NN）或称人例新生儿使用庆大霉素的139个血药浓度数据。芮建中工神经网络（artificialncturalnctwoik，ANI）是模拟生物的神等[回顾性收集了745例门诊肾移植病人血药浓度数据经网络结构和功能而形成的一门数据分析的新方法学。神1468个，用NONMEM程序估算PPK参数，并定量考察每日经网络方法的诞生可以追溯到20世纪40年代，中间经过几剂量、术后时间、体重、CYA剂型和合用药等固定效应对度起落。随着计算机科学的发展及其计算和处理能力的提PPK参数的影响。最后拟合为米氏药代动力学模型。吴克高，近十几年国内外掀起研究和应用神经网络的高潮。而神华等也通过对肾移植患者口服CYA的群体药动学研究，经网络也已经应用到化学、生物学以及医学和药学领域。近得出CL随着术后时间、总胆红素、年龄、红细胞比积的增加几年来，神经网络也应用到药动学研究领域。神经网络是一种非线性动力学系统，具有强大的非线性处理能力。传统统及肝药酶抑制剂的使用而下降，随着体重的增加而升高。Yukawa等2收集了349例儿童和成人苯巴比妥血药浓度计分析方法是以确定的统计模型为墓础，而实际上变量具有数据648个，用NONMEM法分析后看出年龄对CL有影响，不确定性和时变性，变量间存在复杂的非线性关系，造成无儿童的CL比成人大，大龄儿童的CL随体重增加而减低法或很难精确建立模型，传统方法暴露出其局限性，而人工DeJongh等[用NONMEM法分析了抗癌药顺铂在成神经网络有表示任意非线性关系和学习的能力，给这些问题年癌症病人的3483个血药浓度数据，拟合为一室线性开放的解决提供了新的思想和方法。模型，并考察了年龄、性别、身高、体重、体表面积、血细胞比人工神经网络可用于血药浓度和其它药物动力学参数?1994-2014China AcademicJournalElectronic PublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.ne
数片两者相结合的方法，具有高精度的特点，同时又克服了 改进的单纯形法可能由初始值选取所造成计算结果的不稳 定性。因此，改进的单纯形法和残数法两者相结合的方法是 适合药物动力学模型参数计算的。 对于常用非线性模型参数估计，大多采用变量代换的方 法转化为线性模型，利用最小二乘法，求出模型参数。理论 依据为残差平方和最小，由于使用了变量代换，因而计算出 的回归方程不能保证残差平方和最小，甚至偏差很大。为了 使基层工作者能正确简单地求出各模型参数，下面介绍几种 简捷参数估计的新方法。 2. 3 非线性混合效应模型法 非线性混合效应模型( nonlinear mixed effect model) 亦称为多水平非线性模型。非线性 随机效应模型或非线性分层模型，它可以解决非线性重复测 量资料。不仅能识别和估计个体间和个体内的变异，而且也 考虑了解释变量与反应变量参数间的非线性关系，允许固定 效应和随机效应进入模型的非线性部分; 非线性混合效应参 数模型的反应变量可以服从正态分布( normal) 、二项分布 ( bionomial) 或泊松分布( poisson) ; 常用于药动学、非线性生 长曲线、过度离散二分类资料等分析［16］。 Sheiner 等［17］于 1977 年提出 NONMEM( Nonlinear Mixed Effects Models) 法。两阶段正态误差非线性混合效应模型是 最简单的一种非线性混合效应模型，它不但能解决非线性的 问题，也能解决线性的问题。与线性混合效应模型一样。非 线性混合效应模型考虑了分布于不同层次上误差，给出相应 的误差估计值; 不严格要求时间间隔相等，在拟合个体曲线 的同时也估计全部样本的曲线平均; 对实际问题拟合曲线 时，不要求每个个体有相同的测量点，即便有随机缺失值，也 不增加拟合曲线的分析难度，仍可利用原资料提供的信息。 非线性混合效应模型不仅考虑了参数间的非线性关系，允许 固定效应和随机效应进入模型的非线性部分; 且尚可在曲线 中引入其他解释变量，如体重、组别等，分析其对代谢过程的 影响。由于计算机应用的发展，复杂的非线性理论能得以实 现，所以有关非线性理论的研究与探讨近来引起各界专家、 学者广泛的关注。Botha 等［18］用 NONMEM 法分析了南非 79 例新生儿使用庆大霉素的 139 个血药浓度数据。芮建中 等［19］回顾性收集了 745 例门诊肾移植病人血药浓度数据 1468 个，用 NONMEM 程序估算 PPK 参数，并定量考察每日 剂量、术后 时 间、体 重、CYA 剂型和合用药等固定效应对 PPK 参数的影响。最后拟合为米氏药代动力学模型。吴克 华等［20］也通过对肾移植患者口服 CYA 的群体药动学研究， 得出 CL 随着术后时间、总胆红素、年龄、红细胞比积的增加 及肝药酶抑制剂的使用而下降，随着体重的增加而升高。 Yukawa 等［21］收集了 349 例儿童和成人苯巴比妥血药浓度 数据 648 个，用 NONMEM 法分析后看出年龄对 CL 有影响， 儿童的 CL 比成人大，大龄儿童的 CL 随体重增加而减低。 De Jongh 等［22］用 NONMEM 法分析了抗癌药顺铂在成 年癌症病人的 3483 个血药浓度数据，拟合为一室线性开放 模型，并考察了年龄、性别、身高、体重、体表面积、血细胞比 容、总蛋白、血肌酐清除率对清除 CL 及表观分布容积 V 的 影响。Porta － Oltra 等［23］ 用 NONMEM 法分析了 5 － 氟尿嘧 啶在大肠癌患者中的群体药动学，拟合为二房室一级消除模 型。Takama 等［24］用 NONMEM 法分析了 30 例接受造血干 细胞移植前静脉输注白消安患者的群体药动学参数，共收集 了 690 个血药浓度数据，拟合为一室模型，最终得出实际体 重对 CL 及 V 的影响具有显著性，年龄对药代动力学参数的 影响无显著性。Mougenot 等［25］用 NONMEM 法分析了 64 例 早期恶性肿瘤患者连续 24 h 输注苯丙氨酸氮芥的群体药动 学特征。拟合为一房室模型。Bhattaran 等［26］分别研究了抗 心肌梗死药依尼泊胺及其代谢产物在健康自愿者及经过心 肌再灌注治疗后的心肌梗死患者身上的群体药动学特征，他 们分别收集了 153 例健康人静脉注射依尼泊胺的 4 815 个血 药浓度数据及 304 例心梗患者的 1 465 个血药浓度数据，用 NONMEM 法求得最后参数并得出年龄对 CL 有影响肌酐清 除率对 V 有影响。Mulla 等［27］收集了英国 79 例儿童的 160 个氨茶碱血药浓度数据，拟合为一室一级吸收模型。Ｒamakrishna 等［28］用 NONMEM 法研究了抗过敏，平喘药孟鲁 司特静脉给药后在成人及 6 ～ 14 岁儿童体内的消除药代动 力学，并考察了体重和年龄对参数的影响。结果显示体重对 CL 及 V 有影响，并得出 6 ～ 14 岁儿童静脉给药量为 5 ～ 25 mg 时最为合理的结论。 由于非线性混合效应模型理论较复杂，所以应用时尚需 注意: ①建立非线性方程。进行重复测量数据非线性模型拟 合之前，要对原始资料作散点图，根据实测点的分布趋势、专 业知识、过去经验建立一个适合变量间关系的非线性方程; 必要时需借助其他软件，根据原始数据图给出粗略的模型表 达式; ②参数初始值的选择。尤在拟合模型复杂时，初始值 选择不恰当，可能会出现迭代不收敛，或得到的参数估计局 部最优，而不是全局最优等; ③收敛准则和模型评价是非线 性模型分析的重要内容，因此积累模型及初始值的选择经 验、判断是否满足收敛条件及模型评价的标准是非线性分析 的关键。 2. 4 人工神经网络 神经网络( ncural nctwork，NN) 或称人 工神经网络( artificial nctural nctwoik，ANI') 是模拟生物的神 经网络结构和功能而形成的一门数据分析的新方法学。神 经网络方法的诞生可以追溯到 20 世纪 40 年代，中间经过几 度起落。随着计算机科学的发展及其计算和处理能力的提 高，近十几年国内外掀起研究和应用神经网络的高潮。而神 经网络也已经应用到化学、生物学以及医学和药学领域。近 几年来，神经网络也应用到药动学研究领域。神经网络是一 种非线性动力学系统，具有强大的非线性处理能力。传统统 计分析方法是以确定的统计模型为墓础，而实际上变量具有 不确定性和时变性，变量间存在复杂的非线性关系，造成无 法或很难精确建立模型，传统方法暴露出其局限性，而人工 神经网络有表示任意非线性关系和学习的能力，给这些问题 的解决提供了新的思想和方法。 人工神经网络可用于血药浓度和其它药物动力学参数 药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2014 V ol． 33，No． 7 · 304 ·
·404·药学研究·bumdl of Pharmxeutiod Researh 2014Vol.33,No.7的预测，与传统处理方法对比，人工神经网络准确度高，拟和收速率则不属于SA，因为对这两个变量与药物吸收间关系度好。Yamanura等[2]利用患者的生理数据对氨基糖苷类药无法用数学式表达。本法一般仅涉及药动学函数而不是药物的血浆药物浓度进行预测，对比了人工神经网络（ANN）动学参数，因为某些动力过程（如吸收），既不能用简单的动和多元线性回归分析（MLRA）两种方法得到的预测值。结力学公式模拟也不能用参数表达。而SA求得百分吸收曲果表明，人工神经网络能辨别数据间的复杂关系，对抗生素线较之Ka.t、Cvta、F等参数信息量更丰富，况且这些参血浆药物浓度的预测优于标准统计方法。周利锋等3对比数对吸收过程的描述也不够完善。如有必要，SA也可求得了人工神经网络的回归模型和多元线性回归方程在预测分一些参数，如达到某一百分吸收率的时间及由百分吸收曲线析上的差别，指出人工神经网络的预测模型比多元线性回归求出的生物利用度等。SA对药动学评价不依赖于模型且侧方程预测效果好，不仅12大于多元线性回归方程，而且无需重于药物的非线性性质，而传统方法先假定模型，最终是对考虑协变量间是否独立、应变量是否满足正态分布等条件。某一函数的分析，结果不能完全甚至不能近似地反映药物性Brier等叫对比了人工神经网络与药动学非线性混合效应质。SA不需提出假设和模型，SA对药物性质的分析较传统模型软件（NONMEM）对庆大霉素的峰谷浓度预测结果表方法更客观、灵活，可防止陷入误区。但SA本质是非特异明，人工神经网络能够更好地重现庆大霉素稳态血清峰浓度性的，故不能阐明各个过程的具体特征，因而不适用于对具的分布情况。体过程的动力学研究。2.5基于系统理论（systemapproaches，SA）的随机过程法3其他类算法药动学研究的一般程序是：测定体内药物（代谢物）浓度，选此外还有变尺度法（VariableMetricMethod，又称类牛顿法），共轭梯度算法（ConjugateGradientMethod）B。这些算择特定药动学模型，拟合实验数据，因此，这种参数仅相对于特定模型才有相应的意义。SA则从另一角度研究药动学。法都是十分优秀而有效的，但是并没有被广泛集成于药动学其基本思路是：确立1个（多个）一般的系统特性（system，软件包中。希望药动研究者在未来的药动软件中见到这些property），用简单的经验方程（指数函数或曲线函数等）求得算法知道它们的大致思想，以便于高效的进行药物动力学效应的近似解。这些经验方程参数不具备特定的药动学意研究。义，但参数的集合可表示方程参数向量并给出效应的解。本参考文献：[]梁文权.生物药剂学与药物动力学[M].第3版.北京：法不需要先确立模型，所涉及的运算多为线性运算，因最终结果是效应近似解而不是参数估计值，可避免对各参数间相人民卫生出版社，2000.关、交异性等繁琐的数学分析。[2] Rowland M, Tucker G. Pharmcacokinetics: theory and近年来，随机过程在生物学研究中取得了一些进展，如methodology [M]. Oxford: Pergamon Press,1986.种群生长、疾病——死亡过程等[2~3]，但该方法在药动学研[3] 钟大放.药物代谢与药物动力学基础研究展望.辽究方面的应用，尚未见报道。SA有可靠、合理的药动学基宁药物与临床，2000,3（4)：145-148础。比如，药物在体内转运、代谢、排泄均遵循随机概率原[4]Meibohm B, Derendorf H. Pharmacokinetic/Pharmacody则，SA即根据该原则设计。假定药物分子由机体某一部位namic studies in drug product development ].J Pharmiv注射，该分子的体内过程主要取决于扩散和转运，已知药Sci,2002,91(1):18-31物扩散是一随机概率过程，在药物浓度较低时更是如此，且[5]D.M.贝茨，D.G.沃茨.非线性回归及其应用[M.北每一分子的扩散是独立的，不影响其他分子扩散。同样，药京：中国统计出版社，1997.物在心血管系统转运、肾脏滤过及重吸收均为随机过程。[6]王新洲.非线性模型参数估计理论与应用[M].武汉：丁勇尝试用随机过程方法探讨药物的动力学过程。武汉大学出版社，2002.机体是一个十分复杂的组织，药物在体内的时间过程可看成[の]Walter W. Ordinary differential equations [MJ.New York:无数个药物分子在各种因素的综合作用下的随机转运过程，Springer 1998.一般需要经过三个状态：首先药物进入体内的吸收部位（如[8]雷英杰，张善文.MATLAB遗传算法工具箱及应用胃肠道），相当于处于状态1：然后被逐步吸收，进入体循环[M].西安：西安电子科技大学出版社，2005（如经过血液循环分布至全身，相当于进入状态2：再通过消[9] 薛定宇，陈阳泉，高等应用数学问题的MATLAB求解除器官（如肝脏、肾等）排出体外，相当于进入状态3。在上[M].北京：清华大学出版社，2004.述一系列过程中，药物在体内完成相应的生理、生化功能，并[10]厂李进文，陈朝辉，曾平，等.基于遗传算法的药物动力达到一定的治疗效果。学参数估计，数理医药学杂志，2006，19（5）：529SA是定量分析系统的一般特性，而不必具体描述或模530.拟某一个特别性的动力学过程。例如，预测血药浓度的叠加[11]罗文广，一种改进的单纯形优化算法及其仿真研究原理是SA方法中的一种，但如将叠加原理用于具体房室模.计算机仿真，2003，20（10）：62-64型，由于药物配置被模型化，就不是SA了。同样，以剂量校[12]】刘磊，王斌会，蔡湛宁，等.改良单纯形法和连续二次正AUC计算生物利用度属于SA，而以Cmax~tw定量药物吸方程法对心肌酶代谢动力学一房室模型非线性回归?1994-2014China AcademicJournalElectronic PublishingHouse.Allrights reserved.http://www.cnki.ne
的预测，与传统处理方法对比，人工神经网络准确度高，拟和 度好。Yamanura 等［29］利用患者的生理数据对氨基糖苷类药 物的血浆药物浓度进行预测，对比了人工神经网络( ANN) 和多元线性回归分析( MLＲA) 两种方法得到的预测值。结 果表明，人工神经网络能辨别数据间的复杂关系，对抗生素 血浆药物浓度的预测优于标准统计方法。周利锋等［30］对比 了人工神经网络的回归模型和多元线性回归方程在预测分 析上的差别，指出人工神经网络的预测模型比多元线性回归 方程预测效果好，不仅 r2 大于多元线性回归方程，而且无需 考虑协变量间是否独立、应变量是否满足正态分布等条件。 Brier 等［31］对比了人工神经网络与药动学非线性混合效应 模型软件( NONMEM) 对庆大霉素的峰谷浓度预测结果表 明，人工神经网络能够更好地重现庆大霉素稳态血清峰浓度 的分布情况。 2. 5 基于系统理论( system approaches，SA) 的随机过程法 药动学研究的一般程序是: 测定体内药物( 代谢物) 浓度，选 择特定药动学模型，拟合实验数据，因此，这种参数仅相对于 特定模型才有相应的意义。SA 则从另一角度研究药动学。 其基本思路是: 确立 1 个( 多个) 一般的系统特性( system， property) ，用简单的经验方程( 指数函数或曲线函数等) 求得 效应的近似解。这些经验方程参数不具备特定的药动学意 义，但参数的集合可表示方程参数向量并给出效应的解。本 法不需要先确立模型，所涉及的运算多为线性运算，因最终 结果是效应近似解而不是参数估计值，可避免对各参数间相 关、交异性等繁琐的数学分析。 近年来，随机过程在生物学研究中取得了一些进展，如 种群生长、疾病———死亡过程等［32 ～ 34］，但该方法在药动学研 究方面的应用，尚未见报道。SA 有可靠、合理的药动学基 础。比如，药物在体内转运、代谢、排泄均遵循随机概率原 则，SA 即根据该原则设计。假定药物分子由机体某一部位 iv 注射，该分子的体内过程主要取决于扩散和转运，已知药 物扩散是一随机概率过程，在药物浓度较低时更是如此，且 每一分子的扩散是独立的，不影响其他分子扩散。同样，药 物在心血管系统转运、肾脏滤过及重吸收均为随机过程。 丁勇［35］尝试用随机过程方法探讨药物的动力学过程。 机体是一个十分复杂的组织，药物在体内的时间过程可看成 无数个药物分子在各种因素的综合作用下的随机转运过程， 一般需要经过三个状态: 首先药物进入体内的吸收部位( 如 胃肠道) ，相当于处于状态 1; 然后被逐步吸收，进入体循环 ( 如经过血液循环分布至全身，相当于进入状态 2; 再通过消 除器官( 如肝脏、肾等) 排出体外，相当于进入状态 3。在上 述一系列过程中，药物在体内完成相应的生理、生化功能，并 达到一定的治疗效果。 SA 是定量分析系统的一般特性，而不必具体描述或模 拟某一个特别性的动力学过程。例如，预测血药浓度的叠加 原理是 SA 方法中的一种，但如将叠加原理用于具体房室模 型，由于药物配置被模型化，就不是 SA 了。同样，以剂量校 正 AUC 计算生物利用度属于 SA，而以 Cmax、tmax定量药物吸 收速率则不属于 SA，因为对这两个变量与药物吸收间关系 无法用数学式表达。本法一般仅涉及药动学函数而不是药 动学参数，因为某些动力过程( 如吸收) ，既不能用简单的动 力学公式模拟也不能用参数表达。而 SA 求得百分吸收曲 线较之 Ka、tmax、Cmax、ta、F 等参数信息量更丰富，况且这些参 数对吸收过程的描述也不够完善。如有必要，SA 也可求得 一些参数，如达到某一百分吸收率的时间及由百分吸收曲线 求出的生物利用度等。SA 对药动学评价不依赖于模型且侧 重于药物的非线性性质，而传统方法先假定模型，最终是对 某一函数的分析，结果不能完全甚至不能近似地反映药物性 质。SA 不需提出假设和模型，SA 对药物性质的分析较传统 方法更客观、灵活，可防止陷入误区。但 SA 本质是非特异 性的，故不能阐明各个过程的具体特征，因而不适用于对具 体过程的动力学研究。 3 其他类算法 此外还有变尺度法( Variable Metric Method，又称类牛顿 法) ，共轭梯度算法( Conjugate Gradient Method) ［36］。这些算 法都是十分优秀而有效的，但是并没有被广泛集成于药动学 软件包中。希望药动研究者在未来的药动软件中见到这些 算法知道它们的大致思想，以便于高效的进行药物动力学 研究。 参考文献: ［1］ 梁文权． 生物药剂学与药物动力学［M］． 第 3 版． 北京: 人民卫生出版社，2000． ［2］ Ｒowland M，Tucker G． Pharmcacokinetics: theory and methodology［M］． Oxford: Pergamon Press，1986． ［3］ 钟大放． 药物代谢与药物动力学基础研究展望［J］． 辽 宁药物与临床，2000，3( 4) : 145 － 148． ［4］ Meibohm B，Derendorf H． Pharmacokinetic /Pharmacodynamic studies in drug product development［J］． J Pharm Sci，2002，91( 1) : 18 － 31． ［5］ D． M． 贝茨，D． G． 沃茨． 非线性回归及其应用［M］． 北 京: 中国统计出版社，1997． ［6］ 王新洲． 非线性模型参数估计理论与应用［M］． 武汉: 武汉大学出版社，2002． ［7］ Walter W． Ordinary differential equations［M］． New York: Springer 1998． ［8］ 雷 英 杰，张 善 文． MATLAB 遗传算法工具箱及应用 ［M］． 西安: 西安电子科技大学出版社，2005． ［9］ 薛定宇，陈阳泉． 高等应用数学问题的 MATLAB 求解 ［M］． 北京: 清华大学出版社，2004． ［10］ 李进文，陈朝辉，曾平，等． 基于遗传算法的药物动力 学参数估计［J］． 数理医药学杂志，2006，19 ( 5) : 529 － 530． ［11］ 罗文广． 一种改进的单纯形优化算法及其仿真研究 ［J］． 计算机仿真，2003，20( 10) : 62 － 64． ［12］ 刘磊，王斌会，蔡湛宁，等． 改良单纯形法和连续二次 方程法对心肌酶代谢动力学一房室模型非线性回归 · 404 · 药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2014 V ol． 33，No． 7
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