[33] WEI R,CHENG L,ZHENG M,et al. Reduction-responsive disas-[38]WANG W,SUN H,MENG F, et al. Precise control of intracellusemblable core-erosslinked micelles based on poly( ethylene glylar drug release and anti-umor activity ofbiodegradable micellardrugs via reduction-sensitive shell-shedding [J]. Soft Matter.col) -b-poly( N-2-hydroxypropyl methacrylamide) -ipoic acid con-2012,8:3949-3956.jugates for triggeredintracellular anti-cancer drug release [J]. Bio-macromolecules,2012,13(8):2429-2438.[39] RYU J H,ROY R, VENTURA J,et al. Redox-sensitive disassem-[34]SUN J,CHEN X,LU T, et al. Formation of reversible shell cross-bly of amphiphilic copolymer based micelles []. Langmuir.linked micelles from the biodegradable amphiphilie diblock copol-2010,26(10):7086-7092[40]LIJ,HUOM,WANG J.et al.Redox-sensitive micelles self-ss-ymer poly( L-eysteine) -block-poly( L-lactide) [J]. Langmuir, 2008,24(18):10099-0106sembled from amphiphilic hyaluronic acid-deoxycholic acid conju-[35] KOO A N,LEE H J,KIM S E,et al. Disulfide-cross-linked PEG-gates for targeted intracellular delivery of paclitaxel [J]. Biomate-poly( amino acid) s copolymer micelles for glutathione-mediatedrials,2012,33(7) :2310-2320[41]OISHI M,HAYAMA T.AKIYAMA Y, et al. Supramolecular as-intracellular drug delivery [J]. Chem Commun,2008,48: 6570-6572.semblies for the cytoplasmic delivery of antisense oligodeoxynucle[36] MATSUMOTO S,CHRISTIE R J,NISHIYAMA N,et al. Environ-otide: Polyion complex ( PIC) micelles based on poly( ethylenement-responsive block copolymer micelles with a disulfide cross-glycol) -sS-Oligodeoxynucleotide conjugate [J]. Biomacromole-linked eore for enhanced siRNA delivery [J]. Biomacromole-cules,2005,6(5) : 2449-2454.cules,2009,10(1):119-27[42]CHENG R,FENG F,MENG F,et al. Glutathione-responsive nano-[37] VACHUTINSKY Y, OBA M, MIYATA K, et al. Antiangiogenicvehicles as a promising platform for targeted intracllular drug andgene delivery []. J Controlled Release,2011,152 (1) :2-2.gene therapy of experimental pancreatie tumor by sFlt- plasmidDNA carried by RGD-modified crosslinked polyplex micelles [U].（收稿日期：2013-407-0）J Controlled Release,2011,149(1) : 51-57.万古霉素群体药物动力学模型的研究进展2何笑荣1-2，卢炜2，邹定"，胡欣（1.卫生部北京医院药学部，北京100730:2.北京大学医学部药学院·北京100191)摘要：目的综述国内外近年来万古霉素群体药物动力学研究现状，为万古雾素在临床上合理应用提供依据和方法。方法结合国内外文献，对万古霉素群体药物动力学研究进展进行相关综述。结果与结论对于儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患者，万古霉素的群体药物动力学（PPK)模型能更好地表征万古霉素的个体差异，对万古霉素在临床的合理使用，减少不良反应和耐药性发生，实现个体化给药等具有重要的实用价值。关键词：万古霉素；群体药物动力学：模型doi: 10.11669/cpj.2013.24. 002中图分类号：R285文献标志码：A文章编号：1001-2494(2013)24-2075-06AdvanceonPopulationPharmacokineticModelsofVancomycinHE Xiao-rong'2, LU Wei°, ZOU Ding', HU Xin'(1. Department of Pharmacy, Bejing Hospital, Beijing 10730, China2.School of Pharmaceutical Sciences,Peking University,Bejing 100191,China)ABSTRACT:OBJECTIVEETo review population pharmacokinetics of vancomycin in recent years, and to provide methods for ra-tional application vancomycin in clinical practice.METHODSSAccording to literatures,population pharmacokinetic models of vancomycin were reviewed RESULTS AND CONCLUSIONPopulation pharmacokinetic models were better reasonable to predict accu-rate pharmacokinetic parameters of individuals, especial for the subpopulations, such as children, severe obesity, cancer and so on.They could help clinicians to select proper dosing of vancomycin to individualize the therapy in different patient populations. This waycould reduce side effects and resistances of vancomycin through individualized administration.KEY WORDS: vancomycin; population phamacokinetics; model用于严重的革兰阳性菌感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄万古霉素（vancomycin，VAN）属于糖肽类抗菌药物，主要Tel/作者简介：何笑荣，女，主管药师研究方向：医院药学通讯作者：卢炜，男，教授，博士生导师研究方向：群体药动学研究Fax: (010)82801717E-mail: luwei_pk@ bjmu. edu. cn·2075 -中国药学杂志2013年12月第48卷第24期Chin Pharm J.2013 December,Vol.48 No. 24?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.http://www.cnki.net
［33］ WEI Ｒ，CHENG L，ZHENG M，et al. Ｒeduction-responsive disassemblable core-crosslinked micelles based on poly ( ethylene glycol) -b-poly( N-2-hydroxypropyl methacrylamide) -lipoic acid conjugates for triggeredintracellular anti-cancer drug release［J］. Biomacromolecules，2012，13( 8) : 2429-2438. ［34］ SUN J，CHEN X，LU T，et al. Formation of reversible shell crosslinked micelles from the biodegradable amphiphilic diblock copolymer poly( L-cysteine) -block-poly ( L-lactide) ［J］. Langmuir， 2008，24( 18) : 10099-10106. ［35］ KOO A N，LEE H J，KIM S E，et al. Disulfide-cross-linked PEGpoly( amino acid) s copolymer micelles for glutathione-mediated intracellular drug delivery ［J］. Chem Commun，2008，48: 6570- 6572. ［36］ MATSUMOTO S，CHＲISTIE Ｒ J，NISHIYAMA N，et al. Environment-responsive block copolymer micelles with a disulfide crosslinked core for enhanced siＲNA delivery ［J］. Biomacromolecules，2009，10( 1) : 119-127. ［37］ VACHUTINSKY Y，OBA M，MIYATA K，et al. Antiangiogenic gene therapy of experimental pancreatic tumor by sFlt-1 plasmid DNA carried by ＲGD-modified crosslinked polyplex micelles［J］. J Controlled Ｒelease，2011，149( 1) : 51-57. ［38］ WANG W，SUN H，MENG F，et al. Precise control of intracellular drug release and anti-tumor activity ofbiodegradable micellar drugs via reduction-sensitive shell-shedding ［J］. Soft Matter， 2012，8: 3949-3956. ［39］ ＲYU J H，ＲOY Ｒ，VENTUＲA J，et al. Ｒedox-sensitive disassembly of amphiphilic copolymer based micelles ［J］. Langmuir， 2010，26( 10) : 7086-7092. ［40］ LI J，HUO M，WANG J，et al. Ｒedox-sensitive micelles self-assembled from amphiphilic hyaluronic acid-deoxycholic acid conjugates for targeted intracellular delivery of paclitaxel［J］． Biomaterials，2012，33( 7) : 2310-2320. ［41］ OISHI M，HAYAMA T，AKIYAMA Y，et al. Supramolecular assemblies for the cytoplasmic delivery of antisense oligodeoxynucleotide: Polyion complex ( PIC) micelles based on poly ( ethylene glycol) -SS-Oligodeoxynucleotide conjugate ［J］. Biomacromolecules，2005，6( 5) : 2449-2454. ［42］ CHENG Ｒ，FENG F，MENG F，et al. Glutathione-responsive nanovehicles as a promising platform for targeted intracellular drug and gene delivery［J］. J Controlled Ｒelease，2011，152 ( 1) : 2-12. ( 收稿日期: 2013-07-10) 作者简介: 何笑荣，女，主管药师 研究方向: 医院药学 * 通讯作者: 卢炜，男，教授，博士生导师 研究方向: 群体药动学研究 Tel / Fax: ( 010) 82801717 E-mail: luwei_pk@ bjmu. edu. cn 万古霉素群体药物动力学模型的研究进展 何笑荣1，2 ，卢炜2* ，邹定1 ，胡欣1 ( 1. 卫生部北京医院药学部，北京 100730; 2. 北京大学医学部药学院，北京 100191) 摘要: 目的 综述国内外近年来万古霉素群体药物动力学研究现状，为万古霉素在临床上合理应用提供依据和方法。方法 结合国内外文献，对万古霉素群体药物动力学研究进展进行相关综述。结果与结论 对于儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患 者，万古霉素的群体药物动力学( PPK) 模型能更好地表征万古霉素的个体差异，对万古霉素在临床的合理使用，减少不良反应 和耐药性发生，实现个体化给药等具有重要的实用价值。 关键词: 万古霉素; 群体药物动力学; 模型 doi: 10. 11669 /cpj. 2013. 24. 002 中图分类号: Ｒ285 文献标志码: A 文章编号: 1001 － 2494( 2013) 24 － 2075 － 06 Advance on Population Pharmacokinetic Models of Vancomycin HE Xiao-rong1，2 ，LU Wei2 ，ZOU Ding1 ，HU Xin1 ( 1. Department of Pharmacy，Beijing Hospital，Beijing 100730，China; 2. School of Pharmaceutical Sciences，Peking University，Beijing 100191，China) ABSTＲACT: OBJECTIVE To review population pharmacokinetics of vancomycin in recent years，and to provide methods for rational application vancomycin in clinical practice. METHODS According to literatures，population pharmacokinetic models of vancomycin were reviewed. ＲESULTS AND CONCLUSION Population pharmacokinetic models were better reasonable to predict accurate pharmacokinetic parameters of individuals，especial for the subpopulations，such as children，severe obesity，cancer and so on. They could help clinicians to select proper dosing of vancomycin to individualize the therapy in different patient populations. This way could reduce side effects and resistances of vancomycin through individualized administration. KEY WOＲDS: vancomycin; population pharmacokinetics; model 万古霉素( vancomycin，VAN) 属于糖肽类抗菌药物，主要 用于严重的革兰阳性菌感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄 · 5702 · 中国药学杂志 2013 年 12 月第 48 卷第 24 期 Chin Pharm J，2013 December，Vol. 48 No. 24
高于非肺感染者[]。严重感染患者万古霉素药物浓度与肺球菌感染（methicillin-resistantStaphylococcus，MRSA）和表皮葡萄球菌和肠球菌耐药菌引起的重症感染"。该药物在临上皮液浓度的比值为6:1[13]。Yasuhara等[4]研究显示，MR-床应用已50多年，其主要不良反应有红人综合症、肾毒性和SA感染患者万古霉素的中央室分布体积Vc和稳态分布体耳毒性。近年来随着万古霉素在临床应用增多，出现金黄色积Vss分别是健康志愿者的1.5和2倍，当肌酐清除率葡萄球菌对万古霉素的MIC高漂现象，呈万古霉素敏感性降CLc≥85mL·min时其平均清除率是58.5mL·min-，而低和耐药性增加的趋势[2-]，造成临床治疗失败。尽管如此，CLc<85mL·min时万古霉素的清除率与肾功能成正比。对MRSA所致的严重感染，万古霉素目前仍是临床首选的治对革兰阳性菌感染患者研究[]得出同样的结论，万古霉素疗药物。因此，如何选择最佳给药方案，达到既清除致病菌在感染患者的药动学参数不同于健康受试者，其分布体积又减少与剂量相关的毒副反应，同时还减少或推迟其耐药性明显增加，且变化的大小可能受到感染类型的影响。的产生成为临床研究的热点[4]。在肿瘤患者中新生儿和儿童万古霉素的平均清除率明目前，该药临床常规用药采用列线图（nomogram）法、经显高于非肿瘤对照组，分别是（0.149±0.028）和（0.114±验治疗法及2009年美国感染学会（IDSA）、美国卫生系统药0.031）L·h·kg，而两组之间平均表观分布容积没有师学会（ASHP）和感染病学药师学会（SIDP）共同制订的万明显差异[16]。成年患者的研究结果显示[17]，肿瘤组患者的古霉素监测指南[5]（下称指南）。其中指南推荐万古霉素对平均清除率同新生儿和儿童，即肿瘤组明显大于非肿瘤组于儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患者常规需监测万古霉素的【110.1±42）对（71.2±22.2）mL·min-11.但表观分布容稳态谷浓度，以调整剂量，进行个体化给药。但是因万古霉积不同上述儿童的研究结论存在显著差异，分别是（70±45）素代谢复杂，个体差异较大，许多因素和病理生理状况可能和（31.1±8.3）L，而万古霉素的消除速率常数k，和半衰期影响万古霉素的浓度变化，使得儿童、肥胖、肾功能损伤、败t2在两组之间没有明显差异。这可能与新生儿和儿童与成血症、癌症等患者群体易出现方古霉素给药剂量不合理。年人的生理特点不同有关。近年来Shimada等[] 用骨肉瘤方面万古霉素暴露剂量不足影响临床治疗效果同时易产生大鼠的动物模型研究发现，肿瘤组大鼠万古霉素总清除率与耐药性，另一方面浓度过高增加患者肾毒性和耳毒性的发生非肿瘤组大鼠比较明显增加，清除率的增加与细胞因子白细率[68]。群体药物动力学（populationpharmacokinetics，PPK）胞介素1β(IL-β）和IL-6在肾小管的排泄与重吸收的变化可以揭示影响药物体内过程的各种可能因素，针对万古霉素有关。的研究,PPK可以将影响该药体内处置过程的一些变异性因素模型化，定量考察其对药物体内过程的影响。应用模型化2万古霉素群体药动学模型研究方法与个体生物学资料计算个体方古霉素药物动力学参数，2.1新生儿、婴幼儿、儿童指导万古霉素的个体给药剂量，实现药物治疗的最佳剂量和由于新生儿、婴幼儿、儿童的身体发育尚未成熟，万古霉临床效果，防止细菌耐药和药物不良反应的发生。素在该群体中的药动学参数与成年人不同。新生儿由于细胞外液比值较高，且肾脏清除能力尚未发育成熟，造成新生1万古霉素药动学和药效学特点[]儿尤其是早产儿万古霉素的分布容积大，清除率低，且血浆万古霉素主要给药途径是静脉注射，为减少与用药相关清除率随年龄的增长而增加。因此，万古霉素在新生儿、婴的不良反应，标准注射时间至少1h。方古霉素体内极少代幼儿、儿童的药动学个体间的差异较大，易造成万古霉素应谢，大于80%~90%以原型经肾脏排泄，其血药浓度与时间用不合理。因此，用群体药动学非线性混合效应模型，评估关系复杂，已见报道的房室模型包括一室、二室和三室模万古霉素在这一群体的药动学特点，建立不同亚群的万古霉型，其体内药物动力学大多符合二室模型，模型中分布相素群体药动学模型，用房室模型来表述和预测方古毒素给药约0.5~1h，消除相半衰期约为6~12h，表观分布容积为后不同亚群的药物浓度，对新生儿、婴幼儿、儿童万古霉素的0.4~1.0L·kg，蛋白结合率约50%。万古霉素消除主要合理使用具有非常重要的意义。在文献报道的模型中[1943]，与肾脏肾小管的滤过率有关，肾功能正常时其平均半衰期为新生儿日龄是影响方古霉素体内药物动力学行为的重要因6h，肾功能不全者，平均消除半衰期为7.5d。素。随着日龄增加，新生儿肾小球滤过率逐渐增加，二者间万古霉素是时间依赖性抗生素，其浓度应维持在MIC以呈相互关系。儿童群体的药物动力学模型中主要的协变量上，AUC/MIC是疗效的最重要参数。AUC/MIC值≥400（h）有年龄、体重和肌酐清除率（CLcn）等，其中Marques等[24]将能取得满意的临床结果，而AUC/MIC值<400(h)则可能导合并用药中增加万古霉素的清除的阿莫西林克拉维酸和降致较低杀菌率和较高死亡率。体外试验中延长低于MIC水低万古霉素的分布容积的螺内酯，作为协变量引入新生儿的平的暴露时间可能加速出现万古霉素的耐药。万古霉素的模型中。具体模型见表1。组织分布受炎症和疾病状态的影响。在肺组织中浓度变化2.2成年人Purwonugroho等[25]用212位泰国患者的319个万古霉较大，肺叶切除患者静脉给子1g万古霉素，浓度范围为0-12.2mg·L"，平均浓度为2.8mg·L-[]。肺部感染患者素血药浓度数据，应用NONMEM软件建立了二室模型。与肺上皮液中万古霉素浓度与血中万古霉素浓度的比值明显其它模型不同的是，该模型中央室的表观分布容积V1与受·2076·Chin Pharm J.2013 December,Vol. 48 No. 120中国药学杂志2013年12月第48卷第24期?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
球菌感染( methicillin-resistant Staphylococcus，MＲSA) 和表皮 葡萄球菌和肠球菌耐药菌引起的重症感染［1］。该药物在临 床应用已 50 多年，其主要不良反应有红人综合症、肾毒性和 耳毒性。近年来随着万古霉素在临床应用增多，出现金黄色 葡萄球菌对万古霉素的 MIC 高漂现象，呈万古霉素敏感性降 低和耐药性增加的趋势［2-3］，造成临床治疗失败。尽管如此， 对 MＲSA 所致的严重感染，万古霉素目前仍是临床首选的治 疗药物。因此，如何选择最佳给药方案，达到既清除致病菌 又减少与剂量相关的毒副反应，同时还减少或推迟其耐药性 的产生成为临床研究的热点［4］。 目前，该药临床常规用药采用列线图( nomogram) 法、经 验治疗法及 2009 年美国感染学会( IDSA) 、美国卫生系统药 师学会( ASHP) 和感染病学药师学会( SIDP) 共同制订的万 古霉素监测指南［5］( 下称指南) 。其中指南推荐万古霉素对 于儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患者常规需监测万古霉素的 稳态谷浓度，以调整剂量，进行个体化给药。但是因万古霉 素代谢复杂，个体差异较大，许多因素和病理生理状况可能 影响万古霉素的浓度变化，使得儿童、肥胖、肾功能损伤、败 血症、癌症等患者群体易出现万古霉素给药剂量不合理。一 方面万古霉素暴露剂量不足影响临床治疗效果同时易产生 耐药性，另一方面浓度过高增加患者肾毒性和耳毒性的发生 率［6-8］。群体药物动力学( population pharmacokinetics，PPK) 可以揭示影响药物体内过程的各种可能因素，针对万古霉素 的研究，PPK 可以将影响该药体内处置过程的一些变异性因 素模型化，定量考察其对药物体内过程的影响。应用模型化 方法与个体生物学资料计算个体万古霉素药物动力学参数， 指导万古霉素的个体给药剂量，实现药物治疗的最佳剂量和 临床效果，防止细菌耐药和药物不良反应的发生。 1 万古霉素药动学和药效学特点［9］ 万古霉素主要给药途径是静脉注射，为减少与用药相关 的不良反应，标准注射时间至少 1 h。万古霉素体内极少代 谢，大于 80% ～ 90% 以原型经肾脏排泄，其血药浓度与时间 关系复杂，已见报道的房室模型包括一室、二室和三室模 型［10］，其体内药物动力学大多符合二室模型，模型中分布相 约 0. 5 ～ 1 h，消除相半衰期约为 6 ～ 12 h，表观分布容积为 0. 4 ～ 1. 0 L·kg － 1，蛋白结合率约 50% 。万古霉素消除主要 与肾脏肾小管的滤过率有关，肾功能正常时其平均半衰期为 6 h，肾功能不全者，平均消除半衰期为 7. 5 d。 万古霉素是时间依赖性抗生素，其浓度应维持在 MIC 以 上，AUC/MIC 是疗效的最重要参数。AUC/MIC 值≥400( h) 能取得满意的临床结果，而 AUC/MIC 值﹤ 400( h) 则可能导 致较低杀菌率和较高死亡率。体外试验中延长低于 MIC 水 平的暴露时间可能加速出现万古霉素的耐药。万古霉素的 组织分布受炎症和疾病状态的影响。在肺组织中浓度变化 较大，肺叶切除患者静脉给予 1 g 万古霉素，浓度范围为 0 ～ 12. 2 mg·L － 1，平均浓度为 2. 8 mg·L － 1［11］。肺部感染患者 肺上皮液中万古霉素浓度与血中万古霉素浓度的比值明显 高于非肺感染者［12］。严重感染患者万古霉素药物浓度与肺 上皮液浓度的比值为 6∶ 1［13］。Yasuhara 等［14］研究显示，MＲ- SA 感染患者万古霉素的中央室分布体积 Vc 和稳态分布体 积 Vss 分别是健康志愿者的 1. 5 和 2 倍，当 肌 酐 清 除 率 CLCＲ≥85 mL·min － 1时其平均清除率是 58. 5 mL·min － 1，而 CLCＲ ＜ 85 mL·min － 1时万古霉素的清除率与肾功能成正比。 对革兰阳性菌感染患者研究［15］ 得出同样的结论，万古霉素 在感染患者的药动学参数不同于健康受试者，其分布体积 明显增加，且变化的大小可能受到感染类型的影响。 在肿瘤患者中新生儿和儿童万古霉素的平均清除率明 显高于非肿瘤对照组，分别是( 0. 149 ± 0. 028) 和( 0. 114 ± 0. 031) L·h － 1 ·kg － 1，而两组之间平均表观分布容积没有 明显差异［16］。成年患者的研究结果显示［17］，肿瘤组患者的 平均清除率同新生儿和儿童，即肿瘤组明显大于非肿瘤组 ［( 110. 1 ± 42) 对( 71. 2 ± 22. 2) mL·min － 1］，但表观分布容 积不同上述儿童的研究结论存在显著差异，分别是( 70 ± 45) 和( 31. 1 ± 8. 3) L，而万古霉素的消除速率常数 ke和半衰期 t1 /2在两组之间没有明显差异。这可能与新生儿和儿童与成 年人的生理特点不同有关。近年来 Shimada 等［18］用骨肉瘤 大鼠的动物模型研究发现，肿瘤组大鼠万古霉素总清除率与 非肿瘤组大鼠比较明显增加，清除率的增加与细胞因子白细 胞介素 1β( IL-1β) 和 IL-6 在肾小管的排泄与重吸收的变化 有关。 2 万古霉素群体药动学模型研究 2. 1 新生儿、婴幼儿、儿童 由于新生儿、婴幼儿、儿童的身体发育尚未成熟，万古霉 素在该群体中的药动学参数与成年人不同。新生儿由于细 胞外液比值较高，且肾脏清除能力尚未发育成熟，造成新生 儿尤其是早产儿万古霉素的分布容积大，清除率低，且血浆 清除率随年龄的增长而增加。因此，万古霉素在新生儿、婴 幼儿、儿童的药动学个体间的差异较大，易造成万古霉素应 用不合理。因此，用群体药动学非线性混合效应模型，评估 万古霉素在这一群体的药动学特点，建立不同亚群的万古霉 素群体药动学模型，用房室模型来表述和预测万古霉素给药 后不同亚群的药物浓度，对新生儿、婴幼儿、儿童万古霉素的 合理使用具有非常重要的意义。在文献报道的模型中［19-23］， 新生儿日龄是影响万古霉素体内药物动力学行为的重要因 素。随着日龄增加，新生儿肾小球滤过率逐渐增加，二者间 呈相互关系。儿童群体的药物动力学模型中主要的协变量 有年龄、体重和肌酐清除率( CLCＲ ) 等，其中 Marques 等［24］将 合并用药中增加万古霉素的清除的阿莫西林克拉维酸和降 低万古霉素的分布容积的螺内酯，作为协变量引入新生儿的 模型中。具体模型见表 1。 2. 2 成年人 Purwonugroho 等［25］ 用 212 位泰国患者的 319 个万古霉 素血药浓度数据，应用 NONMEM 软件建立了二室模型。与 其它模型不同的是，该模型中央室的表观分布容积 V1 与受 · 6702 · Chin Pharm J，2013 December，Vol. 48 No. 120 中国药学杂志 2013 年 12 月第 48 卷第 24 期
表1万古每素在新生儿群体药动学模型ModelPatient population/nParameters CL and VReference19新生儿/59CL(L · h -l) =3. 56 × WT/SCr; @α =22%1W(Lkg-l) =0.669×WT:ay=18%20新生儿/19CL(L · h-l) =0. 025 ×BW/SCr; SCr for PCAs of weeks 1VL) =0. 522×BW:α,=18. 8%α = 34. 6%122新生儿/108CL(L -h-l) =(0. 057 ±0. 001 8) L -h-",cL=31%V(L - kg=l) =(0. 43 ±0. 013) L - kg=l; α, =25%马来西亚新生儿/116CL(L- h-I) =1. 0 ×(WT/70) 0.75 ×(PMA/30)3.16×[0. 83 ×SGA +1. 03(1 -SGA J23e =20.5%1PMA =weeks; SGA on CL, SGA =1; AGA on CL, SGA =0V( L) =36. 6 × WT/70: @, = 12. 6%24新生儿/70TVCL(L- h-t) = [1.92×10-3×PMA ×(1 +0.650 ×AMX) ×WT J: @cL=35.6%TVV(L) = [0. 572 ×(1 0.344 ×SPI) J: , =19.3% =2.69%注：CL-清除率：V-表观分布容积:BW-出生体重：WT-体重：uCL-清除率个体间变异：oV-分布容积个体间变异；α-残差变异；PCAs-孕龄；PMA-孕后期；SGA-妊娠早期；AGA-胎龄：AMX-阿莫西林克拉维酸：SPI-螺内酯差异较大，易造成万古霉素的应用不合理。Sanchez[31]用试者的年龄相关。日本学者[2] 用MRSA 感染患者万古霉素血药浓度数据建立了二室模型，用Cockroft-Gault公式估算141位平均年龄（55±14.58）y患者的血药浓度数据建立CLcB，当肾功能不全时，模型中万古霉素的清除率与患者的的万古霉素群体药物动力学模型中，将CLcB、体重和年龄CLcn呈正比：当肾功能正常时，万古霉素清除率为常数。健等3个协变量引入模型中，较好预测万古霉素的浓度。康人群与革兰阳性菌感染患者模型[27]的比较显示，感染患并将数据分成40例（≥64y）老年组与101例（85mL·min*"），体重是清除率的协变量，且个体参素的浓度结果，见表2。数的变异为指数型；当患者肾功能减退时（CLcR≤85mL2.4特殊疾病在肿瘤患者的群体药动学研究中，Buelga等[3]用215位min="），CLcn是模型中清除率的协变量。由上述各种模型可血液肿瘤患者的1004个血药浓度数据建立了万古霉素的一见，成人的理想剂量主要依赖CLcR和体重，其模型见表2。2.3老年人室模型。与非肿瘤患者比较，血液肿瘤患者万古霉素的清除率和分布容积均增加。Sadoh等[34] 用49 例老年患者，其中老年随年龄增长机体组成成分发生变化，体内总水量的绝对值及所占比例均减少，而脂肪含量增加。体内的21例肿瘤患者，28例非肿瘤患者进行研究也得出相同结果。即老年肿瘤感染MRSA的患者万古霉素的平均清除率和平血浆白蛋白减少，因而使蛋白结合率高的药物游离型增加造成表观分布体积不同年轻人。由于肾功能随年龄增均分布容积均高于非肿瘤MRSA感染患者。Julie等[35]对超重和肥胖患者万古霉素群体药动学模型加，肾重量、肾单位数、肾小球细胞数和肾小管上皮细胞数均明显减少，肾血流量、肾小球滤过率、肾小球分泌和中比较3种体重的表达形式，即总体重（Totalbodyweight，排泄功能均有所降低[30]。易造成主要以原形从肾小球滤TBW）、理想体重（Idealbodyweight，IBW）和校正体重（Adjust过经近端肾小管重吸收和分泌而排泄的万古霉素在老年bodyweight，ABW），结果发现，ABW预测万古霉素的清除率人体内消除缓慢。同时老年人基础病多，用药复杂，个体和浓度相对更准确。肥胖患者因病理生理的变化，造成分布·2077 ·中国药学杂志2013年12月第48卷第24期Chin Pharm J.2013 December,Vol. 48 No. 24?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
表 1 万古霉素在新生儿群体药动学模型 Patient population /n Parameters CL and V Model Ｒeference 新生儿/59 CL( L·h － 1) = 3. 56 × WT / SCr; ωCL = 22% 1 19 V( L·kg － 1) = 0. 669 × WT; ωV = 18% 新生儿/19 CL( L·h － 1) = 0. 025 × BW / SCr; SCr for PCAs of weeks ﹤ 34 weeks，ωCL = 25. 8% 1 20 CL( L·h － 1) = 0. 032 3 × BW / SCr; SCr for PCAs of weeks≥34 weeks V( L·kg － 1) = 0. 66; ωv = 22. 3% 日本新生儿/49 CL( L·h － 1) =［0. 119 + 0. 061 9( Age － 1) ］× BW; Age≤1，ωCL = 39. 6% 1 21 CL( L·h － 1) =［0. 119 + 0. 061 9( Age － 1) ］× BW; Age ＞ 1 V( L) = 0. 522 × BW; ωv = 18. 8% σ = 34. 6% 新生儿/108 CL( L·h － 1) = ( 0. 057 ± 0. 001 8) L·h － 1，ωCL = 31% 1 22 V( L·kg － 1) = ( 0. 43 ± 0. 013) L·kg － 1; ωv = 25% 马来西亚新生儿/116 CL( L·h － 1) = 1. 0 × ( WT /70) 0. 75 × ( PMA /30) 3. 16 ×［0. 83 × SGA + 1. 03( 1 － SGA) ］ ωCL = 20. 5% 1 23 PMA = weeks; SGA on CL，SGA = 1; AGA on CL，SGA = 0 V( L) = 36. 6 × WT /70; ωv = 12. 6% 新生儿/70 TVCL( L·h － 1) =［1. 92 × 10 － 3 × PMA × ( 1 + 0. 650 × AMX) × WT］; ωCL = 35. 6% 24 TVV( L) =［0. 572 × ( 1 － 0. 344 × SPI) ］; ωv = 19. 3% σ = 2. 69% 注: CL － 清除率; V － 表观分布容积; BW － 出生体重; WT － 体重; ωCL － 清除率个体间变异; ωv － 分布容积个体间变异; σ － 残差变异; PCAs － 孕龄; PMA － 孕后期; SGA － 妊娠早期; AGA － 胎龄; AMX － 阿莫西林克拉维酸; SPI － 螺内酯 试者的年龄相关。日本学者［26］用 MＲSA 感染患者万古霉素 血药浓度数据建立了二室模型，用 Cockroft-Gault 公式估算 CLCＲ，当肾功能不全时，模型中万古霉素的清除率与患者的 CLCＲ呈正比; 当肾功能正常时，万古霉素清除率为常数。健 康人群与革兰阳性菌感染患者模型［27］ 的比较显示，感染患 者的表观分布容积 V1 和 V2 是健康人的 2 倍，但两模型的协 变量相同。Thomson 等［28］用指南中的万古霉素剂量，用 398 名患者的数据建立了万古霉素的二室模型，用模型验证稳态 谷浓度为 10 ～ 15 mg·L － 1，该结果与所希望的稳态谷浓度 5 ～ 10 mg·L － 1有明显差异( 12. 2 mg·L － 1对 7. 9 mg·L － 1 ) 。 张菁等［29］对 146 例感染革兰阳性菌的中国患者进行去甲万 古霉素的群体药动学研究，所建模型与上述的针对成人的万 古 霉 素 二 室 模 型 相 同。 当患者肾功能正常时 ( CLCＲ ＞ 85 mL·min － 1 ) ，体重是清除率的协变量，且个体参 数的变异为指数型; 当患者肾功能减退时( CLCＲ ≤85 mL· min － 1 ) ，CLCＲ是模型中清除率的协变量。由上述各种模型可 见，成人的理想剂量主要依赖 CLCＲ和体重，其模型见表 2。 2. 3 老年人 老年随年龄增长机体组成成分发生变化，体内总水量 的绝对值及所占比例均减少，而脂肪含量增加。体 内 的 血浆白蛋白减 少，因而使蛋白结合率高的药物游离型增 加造成表观分布体积不同年轻人。由于肾功能随年龄增 加，肾重量、肾单 位 数、肾小球细胞数和肾小管上皮细胞 数均明显减少，肾 血 流 量、肾 小 球 滤 过 率、肾 小 球 分 泌 和 排泄功能均有所降低［30］。易造成主要以原形从肾小球滤 过经近端肾小管重吸收和分泌而排泄的万古霉素在老年 人体内消除缓慢。同时老年人基础病多，用药复杂，个体 差异较大，易造成万古霉素的应用不合理。Sanchez［31］ 用 141 位平均年龄( 55 ± 14. 58) y 患者的血药浓度数据建立 的万古霉素群体药物动力学模型中，将 CLCＲ、体重和年龄 等 3 个协变量引入模型中，较好预测万古霉素的浓度。 并将数据分成 40 例( ≥64y) 老年组与 101 例( ＜ 64y) 成 年组，进行参数比较，结果老年组的清除率明显低于成年 组，平均清除率分别是( 2. 24 ± 1. 2 ) 和( 4. 03 ± 1. 7 ) L· h － 1，而外周分布 体 积 则 分 别 是( 43. 7 ± 5. 1 ) 和( 28. 4 ± 5. 3) L。与胡瑾瑜等［32］报道中国健康老年人与年轻人的 药动 学 结 果 一 致。 分 别 是 清 除 率 ( 2. 21 ± 1. 0 ) 和 ( 3. 95 ± 1. 7) L·h － 1，表 观 分 布 容 积 ( 43. 5 ± 7. 0 ) 和 ( 30. 8 ± 4. 4) L，因此，老年人万古霉素的群体药物动力 学的模型中引入年龄这个协变量，能更准确预测万古霉 素的浓度结果，见表 2。 2. 4 特殊疾病 在肿瘤患者的群体药动学研究中，Buelga 等［33］用 215 位 血液肿瘤患者的 1 004 个血药浓度数据建立了万古霉素的一 室模型。与非肿瘤患者比较，血液肿瘤患者万古霉素的清除 率和分布容积均增加。Sadoh 等［34］用 49 例老年患者，其中 21 例肿瘤患者，28 例非肿瘤患者进行研究也得出相同结果。 即老年肿瘤感染 MＲSA 的患者万古霉素的平均清除率和平 均分布容积均高于非肿瘤 MＲSA 感染患者。 Julie 等［35］对超重和肥胖患者万古霉素群体药动学模型 中比较 3 种体重的表达形式，即总体重( Total body weight， TBW) 、理想体重( Ideal body weight，IBW) 和校正体重( Adjust body weight，ABW) ，结果发现，ABW 预测万古霉素的清除率 和浓度相对更准确。肥胖患者因病理生理的变化，造成分布 · 7702 · 中国药学杂志 2013 年 12 月第 48 卷第 24 期 Chin Pharm J，2013 December，Vol. 48 No. 24
表2万古每素在成年人和老年人群体药代动力学模型ModelPatient population/nParameters CL and VReference25泰国人群/212CL(L - h-l) =0. 044 ×CLcr(mL · min -l) : wcL =35. 78%2Vi( L) =0. 542 × Age( years) : wvi =20. 93%Q(L · h -l) =6. 95; wo =39. 2%V2( L) =44. 2; dv2 =57. 27%226CL(L - h -1) =0. 047 8 ×CLer(mL - min =l): (CLer≤85 mL - min -l) : wcL =38. 5%日本成年人MRSA感染的患者/190CL( L - h=l) =3. 51 ( CLer >85 mL · min -)Ki2(hr-l) =0. 525; K2n( hr -l) =0. 213; 21 =28.6%Vs( L) =60. 7: wva =25. 4%0 =23.7%227CL(L -h-l) =0. 032 ×CLer +0. 32( CLer 85 mL · min -l)V( L) =23. 89 ×(1 0. 51 × VOL) , VOL =1 ( Volunteers) , VOL =0 (patients)V2(L) =21. 70 ×(1-0. 22 ×VOL) ×(1 +1. 17 × DI) , VOL =1( Volunteers) .VOL=0( patients)成年/141CL( L - h -1) =0. 157 +0. 563 × CLer; ocL =24. 49%231Vi( L) =0. 283 × TBW; V2( L) =32. 2 × AGE/53.5: @v2 =6. 8%注："：去甲万古霉素体积的增加，同时由于肥胖增加肾质量和肾血流量，也加速ke.和kio，使模型能更精确地预测万古霉素的浓度，见表3。万古霉素的代谢[] 。在ICU 患者中超过 70% 的感染是 MR-SA感染。这组患者的模型研究[37-]因数据主要是临床TDM结论3监测万古霉素的谷浓度，信息量有限，仅能建立一室模型，协万古霉素在临床应用已有50多年的历史，是目前研究量最变量为CLcR和年龄。而对MRSA感染的严重烧伤患者的研多的抗菌药物之一。近年来MRSA所致的感染在全球范围内究显示，烧伤感染患者万古霉素的清除率明显高于非烧伤呈上升趋势。随着万古霉素的大量使用，出现了万古赛素的组，结果易造成烧伤感染患者万古霉素血药浓度过低的风敏感性下降的金黄色葡萄球菌（包括VISA和hVISA）和耐药险[39]。Dailly[]的研究也证实了这一点，70位烧伤患者连的金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistantStaphylococcusaureus，VRSA）[4]。理想的药物剂量应当是获得有效的抗生素暴露，续给万古霉素后平均清除率明显高于非烧伤患者（7.03对4. 73 L· h=") 。理想的临床结果,同时不使耐药菌出现[445]。在治疗过程中，Tanaka等[4il用血中半胱氨酸蛋白酶蛋白C(cystatinC)万古霉素若长时间低于治疗浓度容易产生金葡菌耐药和临床治疗失败，而较高的谷浓度则与肾、耳毒性反应呈正比[4]。作为肾功能指标，通过Hoek's公式估算GFR，建立MRSA成年患者的万古霉素群体药动学一室模型。协变量选择了影响表群体药动学可以根据不同亚群建立万古霉素的药动学观分布的总体重（TBW），而血中cystatinC由于不受年龄、炎模型，有针对性地引入不同的协变量，例如成年人主要根据症、恶性肿瘤等因素的影响，是近年来较为理想的GFR内源性CLcr和体重，儿童主要是年龄、体重和Scr。根据患者不同群标记物，与Scr比较是可更敏感地反映肾功能轻度损害的早期体的模型更精准地估算个体药物动力学参数，帮助临床医生评价指标，用其估算万古霉素的清除率更合理。所建模型中更合理地选择万古霉素的剂量，进而获得更好的临床结果。万古霉素平均清除率和分布容积分别是0.875×GFRmL：相信未来随着检测水平的提高和人们对万古霉素药效学和min-"）和0.864（L·kg"）：在万古霉素与氨基糖苷类抗生不良反应毒理学的进一步的认识，将会有新的协变量引入到素合用的模型[]中，万古霉素仍是二室模型，模型中引入氮万古霉素的模型中，使模型更加合理，可以更好地指导临床基糖苷的消除速率常数k..和万古霉素的消除速率常数用药。·2078·Chin Pharm J.2013 December,Vol. 48 No.120中国药学杂志2013年12月第48卷第24期?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
表 2 万古霉素在成年人和老年人群体药代动力学模型 Patient population /n Parameters CL and V Model Ｒeference 泰国人群/212 CL( L·h － 1) = 0. 044 × CLcr( mL·min － 1) ; ωCL = 35. 78% 2 25 V1( L) = 0. 542 × Age( years) ; ωV1 = 20. 93% Q( L·h － 1) = 6. 95; ωQ = 39. 2% V2( L) = 44. 2; ωV2 = 57. 27% 日本成年人 MＲSA 感 CL( L·h － 1) = 0. 047 8 × CLcr( mL·min － 1) ; ( CLcr≤85 mL·min － 1) ; ωCL = 38. 5% 2 26 染的患者/190 CL( L·h － 1) = 3. 51 ( CLcr ＞ 85 mL·min － 1) K12( hr － 1) = 0. 525; K21( hr － 1) = 0. 213; ωk21 = 28. 6% Vss( L) = 60. 7; ωVss = 25. 4% σ = 23. 7% 患者/( 100) CL( L·h － 1) = 0. 032 × CLcr + 0. 32( CLcr ﹤ 85 mL·min － 1) ; ωCL = 37. 5% 2 27 CL( L·h － 1) = 3. 83( CLcr≥85 mL·min － 1) V1( L) = 0. 206 × WT for healthy volunteers; ωV1 = 18. 2% V1( L) = 0. 478 × WT for patients with gram-positive infections V2( L) = 39. 4 for healthy volunteers，ωV2 = 72. 8% V2( L) = 60. 6 for patients with gram-positive infections Q( L·h － 1) = 8. 81; ωQ = 19. 2% ; σ = 14. 3% 患者/398 CL( L·h － 1) = 0. 015 4 × CLcr + 2. 99; ωCL = 27% 2 28 V1( L) = 0. 675; ωV1 = 15% V2( L) = 0. 732; ωV2 = 130% 患者/1461) CL( L·h － 1) = 2. 54 × ( CLcr /50) 1. 2( CLcr≤85 mL·min － 1) ; ωCL = 35. 92% 2 29 CL( L·h － 1) = 5. 66 × ( WT /60) 0. 52( CLcr ＞ 85 mL·min － 1) V1( L) = 23. 89 × ( 1 － 0. 51 × VOL) ，VOL = 1 ( Volunteers) ，VOL = 0 ( patients) V2( L) = 21. 70 × ( 1 － 0. 22 × VOL) × ( 1 + 1. 17 × DI) ，VOL = 1( Volunteers) ，VOL = 0( patients) 成年/141 CL( L·h － 1) = 0. 157 + 0. 563 × CLcr; ωCL = 24. 49% V1( L) = 0. 283 × TBW; V2( L) = 32. 2 × AGE /53. 5; ωV2 = 6. 8% 2 31 注: 1) : 去甲万古霉素 体积的增加，同时由于肥胖增加肾质量和肾血流量，也加速 万古霉素的代谢［36］。在 ICU 患者中超过 70% 的感染是 MＲ- SA 感染。这组患者的模型研究［37-38］因数据主要是临床 TDM 监测万古霉素的谷浓度，信息量有限，仅能建立一室模型，协 变量为 CLCＲ和年龄。而对 MＲSA 感染的严重烧伤患者的研 究显示，烧伤感染患者万古霉素的清除率明显高于非烧伤 组，结果易造成烧伤感染患者万古霉素血药浓度过低的风 险［39］。Dailly ［40］的研究也证实了这一点，70 位烧伤患者连 续给万古霉素后平均清除率明显高于非烧伤患者 ( 7. 03 对 4. 73 L·h － 1 ) 。 Tanaka 等［41］用血中半胱氨酸蛋白酶蛋白 C( cystatin C) 作为肾功能指标，通过 Hoek's 公式估算 GFＲ，建立 MＲSA 成年 患者的万古霉素群体药动学一室模型。协变量选择了影响表 观分布的总体重( TBW) ，而血中 cystatin C 由于不受年龄、炎 症、恶性肿瘤等因素的影响，是近年来较为理想的 GFＲ 内源性 标记物，与 Scr 比较是可更敏感地反映肾功能轻度损害的早期 评价指标，用其估算万古霉素的清除率更合理。所建模型中 万古霉素平均清除率和分布容积分别是 0. 875 × GFＲ( mL· min － 1 ) 和 0. 864 ( L·kg － 1 ) ; 在万古霉素与氨基糖苷类抗生 素合用的模型［42］中，万古霉素仍是二室模型，模型中引入氨 基糖苷的消除速率常数 ke，amg 和万古霉素的消除速率常数 ke，van和 k10，使模型能更精确地预测万古霉素的浓度，见表 3。 3 结 论 万古霉素在临床应用已有 50 多年的历史，是目前研究最 多的抗菌药物之一。近年来 MＲSA 所致的感染在全球范围内 呈上升趋势。随着万古霉素的大量使用，出现了万古霉素的 敏感性下降的金黄色葡萄球菌( 包括 VISA 和 hVISA) 和耐药 的金黄色葡萄球菌( vancomycin-resistant Staphylococcus aureus， VＲSA) ［43］。理想的药物剂量应当是获得有效的抗生素暴露， 理想的临床结果，同时不使耐药菌出现［44-45］。在治疗过程中， 万古霉素若长时间低于治疗浓度容易产生金葡菌耐药和临床 治疗失败，而较高的谷浓度则与肾、耳毒性反应呈正比［46］。 群体药动学可以根据不同亚群建立万古霉素的药动学 模型，有针对性地引入不同的协变量，例如成年人主要根据 CLCＲ和体重，儿童主要是年龄、体重和 Scr。根据患者不同群 体的模型更精准地估算个体药物动力学参数，帮助临床医生 更合理地选择万古霉素的剂量，进而获得更好的临床结果。 相信未来随着检测水平的提高和人们对万古霉素药效学和 不良反应毒理学的进一步的认识，将会有新的协变量引入到 万古霉素的模型中，使模型更加合理，可以更好地指导临床 用药。 · 8702 · Chin Pharm J，2013 December，Vol. 48 No. 120 中国药学杂志 2013 年 12 月第 48 卷第 24 期
表3万古每素在特殊疾病人群中群体药代动力学模型ModelPatient population/n:Parameters CL and VReference血液肿瘤CL(L- h-l) =1.08 ×CLer( mL · min-): cL=28.1%-33V( L) =0. 98 ×TBW; , =37. 15%34超重/肥胖/48ABW( kg) = IBW +0. 4 ×( TBW IBW) 19137Cl( L · h-1) =0. 67 × CLler(mL · min -l) + Agea2); @cL =30. 13%重症监护/191V(L · kg=l) =0. 82 ×2. 494; , =22. 83%A =0 or 1 if Cr≤1 or >1 mg * dL -1重症监护/30CL( L - h-l) =0. 034 × Cler(mL · min -l)++0.015×TBW:ocL=29.2%138Vi( L) =0.414 × TBW; o, =36.4%V2( L) =1. 32 ×TBW: @p=39.8%239烧伤/37CL(L - h-l) =4. 7×(CLer/6. 53) × EXP(7.7 +BOVCL) : @cL =32. 7%V, =(68. 4 × WT/70 33. 1 × BURN) × EXP(17. 3 + BOVVc) : @, = 19. 1%Vz=73.0×WT/70eP;Q=4.54; @p=172.6%141CI(L · h-l) =0. 875 ×CFR: wcl =19. 8% V(L - kg *l) =0. 864: @,=30. 7%胱蛋白酶抑制剂C标记肾功能/86242 Vancomycin -Kg.m(hr-l) =0. 012 9 +0.362 9 xkg.g; Vd =0.8 L - kg-( General medicine)Ke.m(hr-l) =0.013 3+0.428 0 xke.amg; d =0. 8 L- kg-l( Intensive care umi)万古霉素氨基糖苷/50Kio( hr=t) =0. 081 +1. 037 ×ke.amgK12( hr -l) =2. 364; K21( hr=l) =0. 793; Vr =0. 173注：CL-清除率：CLer-肌酐清除率：TBW-总体重：ABW-校正体重：IBW-理想体重；BURN-烧伤影响因子：BOVCL-烧伤清除率的变异：BOVVe-烧伤中央室容积的变异；Ke.m-万古霉素消除速率常数：Kio-中央室的消除速率常数：ke.mg-氨基糖苷消除速率常数[10] WU G, FURLANUT M. Prediction of serum vancomycin concen-REFERENCESLEVINE D P. Vancomycin: A history [J]. Clin Infect Dis,tration using one-, two-and three-compartment models with im-[1]plemented population pharmacokinetic parameters and the Bayes-2006, 42(1) : 5-2.[2]HAWSER S P, BOUCHILLON S K, HOBAN D J. et al. Risingian method [0]. J Pharm Pharmacol, 1998, 50 (8) : 851-856.[11]CRUCIANI M, GATTI G, LAZZARINI L, et al. Penetration ofincidence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility tovancomycin into human lung tissue [J]. J Antimicrob Chemoth-vancomycin and susceptibility to antibiotics: A global analysiser, 1996, 38(5) : 865-869.2004-2009[].IntJAntimicrobAgents.2011,37（3）:219-[12] MARC H S, RICHARD G W, MICHAEL JP, et al. Potential224.[3 ] LI X, XU B, LI H D,et al. Sensitivity of methicillin resistantimpact of vancomycin pulmonary distribution on treatment out-staphylococcus to glycopeptides [].Chin Pharm J(中国药学comes in patients with methicillin-resistant staphylococcus aureuspneumonia [J]. Pharmacother: The Journal of Human Pharmacol-杂志），2011，46（21）：1681-684.ogy and Drug Therapy. 2006, 26 (4) : 539-550.[4]MOUTONJW,AMBROSEPG,CANTONR,et al.Conserving[13] antibiotics for the future: New ways to use old and new drugsLAMERC,BECOVD,SOLERP,etal.Analysisofvancomy-cin entry into pulmonary lining fluid by bronchoalveolar lavage infrom pharmacokinetie and pharmacodynamic perspective [J].critically ill patients [J]. Antimicrob Agents Chemother, 1993.Drug Resist Update , 2011, 14(2) : 107-17.[5]RYBAK M, LOMAESTRO B, ROTSSCHAFER J C, et al. Thera-37(2):281-286.YASUHARA M, ICA T, ZENDA H, et al. Population pharmaco-[14] peutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus rekineties of vancomycin in Japanese pediatric patients [J]. Therview of the American Society of health-System Pharmacists, the in-Drug Monit, 1998, 20 (6) :612-618.fectious Diseases Society of Amenica, and the Society of infectious[15] YAMAMOTO M, KUZUYA T, BABA H, et al. Population phar-Diseases Pharmacists [J]- Am J Health Syst Pharm,2009, 66(1) :82-98.macokinetic analysis of vancomycin in patients with gram-positive[6]LODISE TP, PATEL N, LOMAESTRO B M, et al. Relationshipinfections and the influence of infectious disease type [J]. Jbetween initial vancomycin concentration-time profile and nephClin Pharm Ther,2009, 34 (4) : 473-483.[16]CHANG D. Influence of malignancy on the pharmacokinetics ofrotoxicity among hospitalized patients [J]. Clin Infect Dis, 2009.49(4) :507-514.vancomycin in infants and children [J]. Pediatr Infect Dis,[7]LODISE T P, LOMAESTRO B, CRAVES J, et al. Larger vanco1995,14 (8) :667-673.[17]AI-KOFIDE H, ZAGHLOULI, AI-NAIM L Pharmacokineticsmycin does ( at least four grams per day) are associated with anof vancomycin in adult cancer patients [J] . J Oncol Pharmincreased incidence of nephrotoxicity [J]. Antimicrob Agenfs Che-mother, 2008, 52(4) : 1330-336.Pract,2010,16(4):245-250.[18] SHIMADA I, IWATA C, TAGA S T,et al. Enhanced renal clear-[8]WONG-BERINGER A, JOO J, TSE E, et al. Vancomycin-asso-ance of vancomycin in rats with carcinogen-induced osteosarcomaciated nephrotoxicity: A critical appraisal of risk with high-dosetherapy [J. Imt J Antimicrob Agents, 2011, 37(2) :95-01.[J]. Anticancer Res, 2012, 32 (3) : 823-830.[9] [19] GRIMSLEY C, THOMSON A H. Pharmacokinetics and dose re-RYBAK M J. The pharmacokinetic and pharmacodynamic proper-quirements of vancomycin in neonates []. Arch Dis Child Fetalties of vancomycin [J]. Clin Infect Dis, 2006, 42 ( suppl 1) :35-39.Neonatal Ed,1999,81(3):221-227· 2079 ·中国药学杂志2013年12月第48卷第24期Chin Pharm J.2013 Deember,Vol.48 No.24?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
表 3 万古霉素在特殊疾病人群中群体药代动力学模型 Patient population /n Parameters CL and V Model Ｒeference 血液肿瘤 CL( L·h － 1) = 1. 08 × CLcr( mL·min － 1) ; ωCL = 28. 1% V( L) = 0. 98 × TBW; ωv = 37. 15% 1 33 超重 /肥胖/48 ABW( kg) = IBW + 0. 4 × ( TBW － IBW) 19 34 重症监护/191 CL( L·h － 1) = 0. 67 × CLcr( mL·min － 1) + Age0. 24; ωCL = 30. 13% 1 37 V( L·kg － 1) = 0. 82 × 2. 49A; ωv = 22. 83% A = 0 or 1 if Cr≤1 or ＞ 1 mg·dL － 1 重症监护/30 CL( L·h － 1) = 0. 034 × CLcr( mL·min － 1) + 0. 015 × TBW; ωCL = 29. 2% V1( L) = 0. 414 × TBW; ωv = 36. 4% 1 38 V2( L) = 1. 32 × TBW; ωvp = 39. 8% 烧伤/37 CL( L·h － 1) = 4. 7 × ( CLcr /6. 53) × EXP( 7. 7 + BOVCL) ; ωCL = 32. 7% 2 39 V1 = ( 68. 4 × WT /70 － 33. 1 × BUＲN) × EXP( 17. 3 + BOVVc) ; ωv = 19. 1% V2 = 73. 0 × WT /70eη3; Q = 4. 54; ωvp = 172. 6% 胱蛋白酶抑制剂 C 标记肾功能/86 CL( L·h － 1) = 0. 875 × GFＲ; ωCL = 19. 8% V( L·kg － 1) = 0. 864; ωv = 30. 7% 1 41 Vancomycin － Ke，van( hr － 1) = 0. 012 9 + 0. 362 9 × ke，amg; Vd = 0. 8 L·kg － 1( General medicine) 2 42 万古霉素-氨基糖苷/50 Ke，van( hr － 1) = 0. 013 3 + 0. 428 0 × ke，amg; Vd = 0. 8 L·kg － 1( Intensive care unit) K10( hr － 1) = 0. 081 + 1. 037 × ke，amg K12( hr － 1) = 2. 364; K21( hr － 1) = 0. 793; V1 = 0. 173 注: CL － 清除率; CLcr － 肌酐清除率; TBW － 总体重; ABW － 校正体重; IBW － 理想体重; BUＲN － 烧伤影响因子; BOVCL － 烧伤清除率的变异; BOVVc － 烧伤中央室 容积的变异; Ke，van － 万古霉素消除速率常数; K10 － 中央室的消除速率常数; ke，amg － 氨基糖苷消除速率常数 ＲEFEＲENCES ［1］ LEVINE D P. Vancomycin: A history ［J］. Clin Infect Dis， 2006，42( 1) : 5-12. ［2］ HAWSEＲ S P，BOUCHILLON S K，HOBAN D J，et al. Ｒising incidence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin and susceptibility to antibiotics: A global analysis 2004-2009［J］. Int J Antimicrob Agents，2011，37 ( 3) : 219- 224. ［3］ LI X，XU B，LI H D，et al. Sensitivity of methicillin resistant staphylococcus to glycopeptides［J］. Chin Pharm J ( 中国药学 杂志) ，2011，46 ( 21) : 1681-1684. ［4］ MOUTON J W，AMBＲOSE P G，CANTON Ｒ，et al. Conserving antibiotics for the future: New ways to use old and new drugs from pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective［J］． Drug Ｒesist Update ，2011，14( 2) : 107-117. ［5］ ＲYBAK M，LOMAESTＲO B，ＲOTSSCHAFEＲ J C，et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of health-System Pharmacists，the infectious Diseases Society of America，and the Society of infectious Diseases Pharmacists［J］. Am J Health Syst Pharm，2009，66( 1) : 82-98. ［6］ LODISE T P，PATEL N，LOMAESTＲO B M，et al. Ｒelationship between initial vancomycin concentration-time profile and nephrotoxicity among hospitalized patients［J］. Clin Infect Dis，2009， 49( 4) : 507-514. ［7］ LODISE T P，LOMAESTＲO B，GＲAVES J，et al. Larger vancomycin does ( at least four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity［J］. Antimicrob Agents Chemother，2008，52( 4) : 1330-1336. ［8］ WONG-BEＲINGEＲ A，JOO J，TSE E，et al. Vancomycin-associated nephrotoxicity: A critical appraisal of risk with high-dose therapy［J］. Int J Antimicrob Agents，2011，37( 2) : 95-101. ［9］ ＲYBAK M J. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin ［J］. Clin Infect Dis，2006，42 ( suppl 1) : 35-39. ［10］ WU G，FUＲLANUT M. Prediction of serum vancomycin concentration using one-，two-and three-compartment models with implemented population pharmacokinetic parameters and the Bayesian method［J］. J Pharm Pharmacol，1998，50 ( 8) : 851-856. ［11］ CＲUCIANI M，GATTI G，LAZZAＲINI L，et al. Penetration of vancomycin into human lung tissue ［J］. J Antimicrob Chemother，1996，38( 5) : 865-869. ［12］ MAＲC H S，ＲICHAＲD G W，MICHAEL J P，et al . Potential impact of vancomycin pulmonary distribution on treatment outcomes in patients with methicillin-resistant staphylococcus aureus pneumonia［J］. Pharmacother: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy，2006，26 ( 4) : 539-550. ［13］ LAMEＲ C，BECO V D，SOLEＲ P，et al. Analysis of vancomycin entry into pulmonary lining fluid by bronchoalveolar lavage in critically ill patients ［J］. Antimicrob Agents Chemother，1993， 37 ( 2) : 281-286. ［14］ YASUHAＲA M，IGA T，ZENDA H，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese pediatric patients［J］. Ther Drug Monit，1998，20 ( 6) : 612-618. ［15］ YAMAMOTO M，KUZUYA T，BABA H，et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with gram-positive infections and the influence of infectious disease type ［J］. J Clin Pharm Ther，2009，34 ( 4) : 473-483. ［16］ CHANG D. Influence of malignancy on the pharmacokinetics of vancomycin in infants and children ［J］. Pediatr Infect Dis， 1995，14 ( 8) : 667-673. ［17］ AI-KOFIDE H，ZAGHLOUL I，AI- NAIM L. Pharmacokinetics of vancomycin in adult cancer patients ［J］. J Oncol Pharm Pract，2010，16 ( 4) : 245-250. ［18］ SHIMADA I，IWATA C，TAGA S T，et al. Enhanced renal clearance of vancomycin in rats with carcinogen-induced osteosarcoma ［J］. Anticancer Ｒes，2012，32 ( 3) : 823-830. ［19］ GＲIMSLEY C，THOMSON A H. Pharmacokinetics and dose requirements of vancomycin in neonates［J］. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，1999，81 ( 3) : 221-227. · 9702 · 中国药学杂志 2013 年 12 月第 48 卷第 24 期 Chin Pharm J，2013 December，Vol. 48 No. 24
[20]KIMURA T, SUNAKAWA K, MATSUURA N, et al. Populationmycin in patients with hematological malignancies [J]. Antimi-crob Agents Chemother, 2005, 49 (12) :4934-4941.pharmacokinetics of abekacin, vancomycin, and panipenem in[34] SADOH S, TSUJI Y, TSUKAMOTO K. Correlation of pharmaco-neonates[JJ.Antimicrob Agents Chemother,2004,48 (4):1159-167.kinetic parameters with serum vancomycin concentration in elder-[21]OHNISHI A,YANO Y, ISHIBASHI T, et al. Evaluation of Bayesianly patients with malignancies [J]. Yakugaku Zasshi, 2010, 130(1) :69-73.predictability of vancomycin concentration using population pharma[35] LEONG JV, BORO M S, WINTER M. Detemining vancomycincokinetic parameter in pediatric patients [J].Drug Metab Pharma-cokinet,2005,20 (6) :415-422clearance in an overweight and obese population [J]- Am J[22]DEHOOC M,SCHOEMAKER R C,MOUTONJW,et alVan-Health Systpharm, 2011, 68(7) : 599-603.comyein population pharmacokinetics in neonates [J]. Clin[36] GRACE E. Altered vancomycin phamacokinetics in obese andPharmacol Ther, 2000, 67 (4) : 360-367morbidly obese patients: What we have leamed over the past 30[23]LO Y L, VAN HASSELT J G, HENG S C, et al. Populationyears [U].JAntimicrob Chemother,2012, 67 (6) : 1305-310.[37]pharmacokinetic of vancomycin in premature Malaysian neonates:REVILLA N, MARTIN-SUAREZ A, PEREZ M P,et al. Vanco-Identification of predictors for dosing determination [J]. Antimi-mycin dosing assessment in intensive care unit patients based oncrob Agents Chemother,2010, 54 (6) :2626-2632a population pharmacokinetic/pharmacodynamic simulation []].[24] MARQUES -M INANA M R, SAADEDDIN A, PERIS JE. Pop-Br J Clin Pharmacol, 2010,70 (2) :201-212.[38] ulation phamacokinetic analysis of vancomycin in neonates.ALIOPIS-SALVIA P.JIMENEZ-TORRES NV. Population phar-new proposal of intial dosage guideline [J]. Br J Clin Pharma-macokinetic paramcters of vancomycin critically llpatients [].col,2010,70（5):713-720.J Clin Pharm Ther, 2006, 31 (5) :447-454.[25 ] PURWONUGROHO T A, CHULAVATNATOL S,PREECHA-[39] DOLTON M, XU H, CHEONG E, et al. Vancomycin pharmaco-GOON Y, et al. Population pharmacokinetics of vancomycin inkinetics in patients with severe bum injuries [J]. Burns ,2010.Thai patients [J],Scientific World J, 2012, 2012 (762649) :1-36 (4) : 469-476.8.[40]DAILLY E, LE FLOCH R, DESLANDES , et al. Influence of[26]YASUHARA M, IGA T, ZENDA H,et al. Population pharmaco-glomerular fitration rate on the clearance of vancomycin adminiskinetics of vancomycin in Japanese adult patients [J]. Ther Drugtered by continuous infusion in bum patients [J]. Int J Antimi-Monit, 1998,20 (2) :139-48.crob Agent, 2008, 31 (6) : 537-539.[27] [41]YAMAMOTI M, KUZAYA T, BABA H, et al. Population phar-TANAKA A, AIBA T, OTSUKA T, et al. Population pharmaco-macokinetic analysis of vancomycin in patients with gram-positivekinetic analysis of vancomycin using serum cystatin C as a markerinfections and the influence of infectious disease type [J]. Jof renal function [J].Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54Clin Pharmacol Ther, 2009, 34 (4) : 473-483.(2) :778-782.[28]THOMSON A H, STAATZ C E, TOBIN C M, et al. Develop-[42] BERINGER P M, WONG-BERINGER A, RHO J P. Predictive per-ment and evaluation of vancomycin dose guidelines designed toformance of a vancomycin-aminoglycoside population model []. Annnew target concentrations [JJ-JAntimicrob Chemother,2009Pharmacother,1998.32 (2):176-18163 (5) : 1050-057.[43] CHEN H B, WANG H. Advance on rising incidence of staphylo[29] ZHANG J, ZHANG Y, G SHI Y, et al. Population pharmacoki-coccus aureus with reduced susceptibility to vancomycin [J].netie and phamacodynamic modeling of norvancomycin [)]. EurChinJLabMed（中华检验医学杂志），2009，32（11）：1214-1217.J Clin Microbiol Infect Dis, 2008, 27 (4) :275-284.[30]TURNHEIM K.Pharmacokinetic dosage guidelines for elderly[44] VINK A A. The application of population pharmacokinetic model-subjects [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2005, 1 (1) : 33-ing to individualized antibiotic therapy []. Int J Antimicrb A48gents, 2002, 19(4) : 313-322.[31]SANCHEZ JL, DOMINGUZE A R, LANE JR, et al. PopulationBERTHOIN K, AMPE E, TULKENS P M, et al. Correlaion be-[45] pharmacokinetics of vancomycin in adult and geriatric patients:tween free and total vancomycin serum concentrations in patientsComparison of eleven approaches [J]. Int J Clin Pharmacol T-treated for Gram-positive infections [J]. Int J Antimicrb Agents,her, 2010, 48(8) : 525-533.2009, 34 (6) : 555-560.[32]HU JY, SHI Y G, ZHANC J, et al. Pharmacokinetics of vanco-[46] PRITCHARD L, BARER C, LEGGETT J, et al. Increasing van-mycin in elderly and young healthy volunteers [J]. Chin J Infectcomycin serum trough concentrations and incidence of nephrotox-Chemother（中国抗感染化疗杂志），2003，3（3）：138-42icity [J]-Am JMed,2010,123(12):1143-149.[33]（收稿日期：2013-401-03）BUELGADS,DELMARFERNANDEZDEGATTAM,HER-RERA E V, et al. Population pharmacokinetic analysis of vanco不小大代大大大大大大大大大大大大代大代代代小++木《中国药学杂志》获#2011年度中国精品科技期刊￥12080 .Chin Pharm J.2013 December,Vol. 48 No.120中国药学杂志2013年12月第48卷第24期?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
［20］ KIMUＲA T，SUNAKAWA K，MATSUUＲA N，et al. Population pharmacokinetics of abekacin，vancomycin，and panipenem in neonates［J］. Antimicrob Agents Chemother，2004，48 ( 4 ) : 1159-1167. ［21］ OHNISHI A，YANO Y，ISHIBASHI T，et al. Evaluation of Bayesian predictability of vancomycin concentration using population pharmacokinetic parameter in pediatric patients［J］． Drug Metab Pharmacokinet，2005，20 ( 6) : 415-422. ［22］ DE HOOG M，SCHOEMAKEＲ Ｒ C，MOUTON J W，et al. Vancomycin population pharmacokinetics in neonates ［J］． Clin Pharmacol Ther，2000，67 ( 4) : 360-367. ［23］ LO Y L，VAN HASSELT J G，HENG S C，et al. Population pharmacokinetic of vancomycin in premature Malaysian neonates: Identification of predictors for dosing determination［J］. Antimicrob Agents Chemother，2010，54 ( 6) : 2626-2632. ［24］ MAＲQUES -M INANA M Ｒ，SAADEDDIN A，PEＲIS J E. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in neonates. A new proposal of intial dosage guideline ［J］. Br J Clin Pharmacol，2010，70 ( 5) : 713-720. ［25］ PUＲWONUGＲOHO T A，CHULAVATNATOL S，PＲEECHAGOON Y，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Thai patients［J］，Scientific World J，2012，2012 ( 762649) : 1- 8. ［26］ YASUHAＲA M，IGA T，ZENDA H，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese adult patients［J］. Ther Drug Monit，1998，20 ( 2) : 139-148. ［27］ YAMAMOTI M，KUZAYA T，BABA H，et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with gram-positive infections and the influence of infectious disease type ［J］. J Clin Pharmacol Ther，2009，34 ( 4) : 473-483. ［28］ THOMSON A H，STAATZ C E，TOBIN C M，et al. Development and evaluation of vancomycin dose guidelines designed to new target concentrations ［J］． J Antimicrob Chemother，2009， 63 ( 5) : 1050-1057. ［29］ ZHANG J，ZHANG Y，G SHI Y，et al. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of norvancomycin［J］. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2008，27 ( 4) : 275-284. ［30］ TUＲNHEIM K. Pharmacokinetic dosage guidelines for elderly subjects［J］. Expert Opin Drug Metab Toxicol，2005，1 ( 1) : 33- 48. ［31］ SANCHEZ J L，DOMINGUZE A Ｒ，LANE J Ｒ，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in adult and geriatric patients: Comparison of eleven approaches ［J］. Int J Clin Pharmacol Ther，2010，48( 8) : 525-533. ［32］ HU J Y，SHI Y G，ZHANG J，et al. Pharmacokinetics of vancomycin in elderly and young healthy volunteers ［J］. Chin J Infect Chemother( 中国抗感染化疗杂志) ，2003，3 ( 3) : 138-142. ［33］ BUELGA D S，DEL MAＲ FEＲNANDEZDE GATTA M，HEＲ- ＲEＲA E V，et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with hematological malignancies ［J］. Antimicrob Agents Chemother，2005，49 ( 12) : 4934-4941. ［34］ SADOH S，TSUJI Y，TSUKAMOTO K. Correlation of pharmacokinetic parameters with serum vancomycin concentration in elderly patients with malignancies［J］. Yakugaku Zasshi，2010，130 ( 1) : 69-73. ［35］ LEONG J V，BOＲO M S，WINTEＲ M. Determining vancomycin clearance in an overweight and obese population［J］. Am J Health Systpharm，2011，68( 7) : 599-603. ［36］ GＲACE E. Altered vancomycin pharmacokinetics in obese and morbidly obese patients: What we have learned over the past 30 years［J］. J Antimicrob Chemother，2012，67 ( 6) : 1305-1310. ［37］ ＲEVILLA N，MAＲTIN-SUAＲEZ A，PEＲEZ M P，et al. Vancomycin dosing assessment in intensive care unit patients based on a population pharmacokinetic / pharmacodynamic simulation［J］． Br J Clin Pharmacol，2010，70 ( 2) : 201-212. ［38］ LIOPIS-SALVIA P，JIMENEZ-TOＲＲES N V. Population pharmacokinetic parameters of vancomycin critically ill patients［J］． J Clin Pharm Ther，2006，31 ( 5) : 447-454. ［39］ DOLTON M，XU H，CHEONG E，et al. Vancomycin pharmacokinetics in patients with severe burn injuries［J］. Burns ，2010， 36 ( 4) : 469-476. ［40］ DAILLY E，LE FLOCH Ｒ，DESLANDES G，et al. Influence of glomerular fitration rate on the clearance of vancomycin administered by continuous infusion in burn patients ［J］. Int J Antimicrob Agent，2008，31 ( 6) : 537-539. ［41］ TANAKA A，AIBA T，OTSUKA T，et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin using serum cystatin C as a marker of renal function ［J］. Antimicrob Agents Chemother，2010，54 ( 2) : 778-782. ［42］ BEＲINGEＲ P M，WONG-BEＲINGEＲ A，ＲHO J P. Predictive performance of a vancomycin-aminoglycoside population model［J］. Ann Pharmacother，1998，32 ( 2) : 176-181. ［43］ CHEN H B，WANG H. Advance on rising incidence of staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin ［J］. Chin J Lab Med( 中华检验医学杂志) ，2009，32 ( 11) : 1214- 1217. ［44］ VINK A A. The application of population pharmacokinetic modeling to individualized antibiotic therapy ［J］. Int J Antimicrb Agents，2002，19( 4) : 313-322. ［45］ BEＲTHOIN K，AMPE E，TULKENS P M，et al. Correlaion between free and total vancomycin serum concentrations in patients treated for Gram-positive infections［J］. Int J Antimicrb Agents， 2009，34 ( 6) : 555-560. ［46］ PＲITCHAＲD L，BAＲEＲ C，LEGGETT J，et al. Increasing vancomycin serum trough concentrations and incidence of nephrotoxicity ［J］. Am J Med，2010，123 ( 12) : 1143-1149. ( 收稿日期: 2013-01-03 櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁 櫁櫁 櫁櫁 櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁櫁 殫 殫 殫 殫 ) 《中国药学杂志》获 2011 年度中国精品科技期刊 · 0802 · Chin Pharm J，2013 December，Vol. 48 No. 120 中国药学杂志 2013 年 12 月第 48 卷第 24 期