中南大学学报(医学版) J Cent South Univ(Med Sci 2014,39(1)http://www.csumed.org;http://xbyx.xysm.net 递 DOI:10.11817/ J.Issn.1672-73472014.01.017 http://xbyx.xysm.net/xbwk/fileup/pdf/20140196.pdf A肾病免疫机制与治疗靶点研究进展 贺理宇,刘虹,彭佑铭 (中南大学湘雅二医院肾内科,长沙410011) [摘要]gA肾病是全球最常见的免疫相关性肾小球疾病,以肾小球系膜区低糖基化 IgAli沉积为主要病理特征。免疫 调节紊乱在gA肾病发病机制中起着重要的作用。T和B淋巴细胞的活化异常,可导致机体产生大量的低糖基化lgAl。 [关键词]lgA肾病;免疫学;分子机制;治疗靶点 Immune pathogenesis of igA nephropathy and its drugable targets HE Liyu, LIU Hong, PENG Yo (Department of Nephrology, Sencond Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China) ABSTRACT IgA nephropathy(IgAN)is recognized as the most common immune complex related to the cause of glomerulonephritis worldwide. The disease is characterized by the predominant deposition of underglycosylated IgAl in the mesangial area of glomeruli. Dysregulation of the Immune the pathogenesis of IgAN. Abnormalities restricted to T lymphocytes and/or B lymphocytes activation could be a critical causative factor in the over-production of underglycosylated igAl KEY WORDS IgA nephropathy; immunology; molecular mechanism; drugable target IgA肾病( IgA nephropathy,lgAN)是最常末期肾病(end- stage renal disease,ESRD),是需接受 见的肾小球疾病,约占原发性肾小球疾病的肾脏替代治疗的原发性肾小球疾病的首位病因。 20%~47%;以低糖基化lgAl沉积于肾小球为病理ESRD患者只能依赖肾移植或透析维持生命,给个 待征,以血尿蛋白尿、高血压及肾功能损害为主人、家庭和社会带来沉重心理和经济负担。目前 要临床表现口。近年资料显示该病的发病率呈逐1gAN发病机制仍然不明,因而IgAN相关机制研究 年上升的趋势,约30%-40%的患者在10年内进入终具有重大的科学和社会意义。 收稿日期( Date ofreception):2013-08-30 作者简介( Biography):贺理宇,博士,医师,主要从事lgA肾病发病机制的研究。 通信作者(Correspondingauthor):彭佑铭,Email:yapeng201l@allyun.com 基金项目( Foundation item):国家自然科学基金(81170663,81373227);湖南省自然科学基金(12J6094) This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(81170663, 81373227)and Natural Science Foundation of Hunan Province, P R China( 12JJ6094)
中南大学学报（医学版） J Cent South Univ (Med Sci) 2014, 39(1) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net 96 IgA肾病免疫机制与治疗靶点研究进展 贺理宇，刘虹，彭佑铭 (中南大学湘雅二医院肾内科，长沙 410011) [摘要] IgA肾病是全球最常见的免疫相关性肾小球疾病，以肾小球系膜区低糖基化IgA1沉积为主要病理特征。免疫 调节紊乱在IgA肾病发病机制中起着重要的作用。T和B淋巴细胞的活化异常，可导致机体产生大量的低糖基化IgA1。 [关键词] IgA肾病； 免疫学； 分子机制；治疗靶点 Immune pathogenesis of IgA nephropathy and its drugable targets HE Liyu, LIU Hong, PENG Youming (Department of Nephrology, Sencond Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China) ABSTRACT IgA nephropathy (IgAN) is recognized as the most common immune complex related to the cause of glomerulonephritis worldwide. The disease is characterized by the predominant deposition of underglycosylated IgA1 in the mesangial area of glomeruli. Dysregulation of the immune system plays an important role in the pathogenesis of IgAN. Abnormalities restricted to T lymphocytes and/or B lymphocytes activation could be a critical causative factor in the over-production of underglycosylated IgA1. KEY WORDS IgA nephropathy; immunology; molecular mechanism; drugable target 收稿日期(Date of reception)：2013-08-30 作者简介(Biography)： 贺理宇，博士，医师，主要从事IgA肾病发病机制的研究。 通信作者(Corresponding author)：彭佑铭，Email：ympeng2011@aliyun.com 基金项目(Foundation item)：国家自然科学基金(81170663, 81373227)；湖南省自然科学基金(12JJ6094)。This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81170663, 81373227) and Natural Science Foundation of Hunan Province, P. R. China(12JJ6094). DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2014.01.017 http://xbyx.xysm.net/xbwk/fileup/PDF/20140196.pdf IgA肾 病(IgA nephropathy，IgAN)是最常 见的肾小球疾病，约占原发性肾小球疾病的 20%～47%；以低糖基化IgA1沉积于肾小球为病理 特征，以血尿蛋白尿、高血压及肾功能损害为主 要临床表现[1]。近年资料显示该病的发病率呈逐 年上升的趋势，约30%~40%的患者在10年内进入终 末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)，是需接受 肾脏替代治疗的原发性肾小球疾病的首位病因[2]。 ESRD患者只能依赖肾移植或透析维持生命，给个 人、家庭和社会带来沉重心理和经济负担。目前 IgAN发病机制仍然不明，因而IgAN相关机制研究 具有重大的科学和社会意义
肾病免疫机制与治疗靶点研究进展贺理宇,等 传统的激素和免疫抑制剂治疗仍然不能完全可溶性人B淋巴细胞刺激剂蛋白BAFF。贝利木单 阻止IgAN病情的进展,因此目前国内外对IgAN抗可以抑制B细胞的生存,尤其是自身反应性B细 分子机制开展了大量研究,试图找到新的治疗靶胞,通过与B细胞BAFF受体结合,使得B细胞分化 点。本文将就IgAN的免疫机制与可能的治疗靶点至产生免疫球蛋白浆细胞的过程受阻。由于IgAN 进行简要综述。 与系统性红斑狼疮在发病的分子机制及遗传背景 上均有很多相似之处1:1,因此推测贝利木单抗用 IB淋巴细胞活化因子与IgAN 于1gAN的治疗可能可达到较好的治疗效果 B淋巴细胞活化因子(B- -cell activating factor,2记忆B细胞与IgAN BAFF)是肿瘤坏死因子超家族的新成员,是B淋巴 细胞生长、分化和发育所需的细胞因子,由单核细 记忆B细胞是免疫应答过程中抗原特异性抗体 胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞分泌,大量快速产生最主要的效应细胞,具有CD27的独 极少部分由活化的T细胞表达,在体试验发现特表型。腭扁桃体生发中心初始B细胞在第一次接 体内BAFF主要来自生发中心的树突状细胞。触病原体抗原刺激后可分化为产生抗体的浆细胞 IFN-γ,IFN-a和细菌抗原可以刺激成熟的树突状和对此特定抗原产生特殊记忆的记忆B细胞,记忆 细胞分泌BAFF。BAFF的受体有穿膜蛋白复合物B细胞能迅速增殖活化并分化为浆细胞,大量产生 ( transmembrane activator and calcium- modulator and特异性抗体。记忆B细胞一旦形成后可定居在腭扁 cytophilin ligand interactor,TACI)、B细胞活化因桃体黏膜上皮,也可入血再循环,在外周血循环的 子受体( BAFF receptor, BAFF-R)、B细胞成熟抗原B细胞中约有20%~409%为记忆B细胞。研究证 (B- cell maturation protein A,BCMA)。BAFF能够实记忆B细胞能在骨髓、外周血和周围淋巴组织之 增强B细胞、CD4'T淋巴细胞以及Nκ细胞功能,间迁移、循环、归巢,提示记忆B细胞可能是“黏 使机体的免疫应答增强。B细胞接受BAFF介导的膜骨髓轴”的关键细胞。最近国内外研究表明在黏 生存信号时, BAFF-R是主要的受体切,BAF诱导膜免疫中,记忆B细胞较初始B细胞能更快地增殖与 B细胞活化可能是通过改变Bcl-2家族蛋白的比例,分化:记忆B细胞仅需低浓度抗原刺激并无需T细 主要是减少了促凋亡因子Bax,增加了促生存因子胞辅助就能产生大量抗体0;作者前期研究亦证实 Bd-2和BxL的表达来实现的;抗原活化B细胞的gAN患者腭扁桃体及外周血CD19CD27细胞表达 寿命得以延长、凋亡减少,B细胞对胸腺依赖性和增加,且与血尿、蛋白尿水平呈正相关;切除扁桃 非胸腺依赖性抗原的体液免疫应答明显地增强。 体后记忆B细胞水平下降,推测IgAN患者腭扁桃 已有研究证实:IgAN患者中外周血中BAFF体感染时B淋巴细胞对既往感染的病原体已形成记 表达增高,并且与血尿严重程度、lgAC3水平、肾忆,这些记忆B细胞在病原体的再次或多次刺激下 小球硬化及肾小管损伤等临床病理特征呈正相关。发生异常增殖、活化与分化,造成IgA1大量、快速 另有研究山表明IgAN腭扁桃体单个核细胞在IN刺和过度产生,并在肾系膜区异常沉积,引起IgAN的 激下BAFF表达上调,推测BAFE可能介导了 IgAn病理损伤。因此,找到调控1gA阳性记忆B细胞的关 淋巴细胞免疫应答1gA1的过度表达。 键因子,可能成为IgAN防治研究的新方向 2010年 Szodoray等2阐述了BAFF在免疫及 炎症反应中的作用:接受抗原刺激后,在IFNa和3T淋巴细胞与IgAN TNF-a等细胞因子协同刺激下,树突状细胞、中性 粒细胞、嗜碱性粒细胞分泌BAFF增多,导致Toll 免疫应答调节中Th1/Th2亚群及其相互之间的平 样受体上调,引起B细胞活化;另一方面,To|衡起着重要作用,目前已发现Th1/Th2平衡与自身免 受体可以引起B细胞表面BAFF受体表达增多,尤疫性疾病、感染性疾病、移植排斥反应以及过敏性 其是TAC1314;BAFF在炎症因子17和IL-21协疾病的发生、发展和预后密切相关凹。B细胞增殖活 同作用下,促使记忆B细胞分化成熟为浆细胞,产化及低糖基化lgA1的合成与分泌均受Th细胞调控; 生大量免疫复合物11,这些免疫复合物沉积于肾Thl/Th2细胞比例失衡,导致Th2细胞增多并分泌大 脏,造成肾组织的病理损伤 量Th2细胞因子I-4等,其一方面抑制Th1介导的细胞 美国食品药品监督管理局于2011年3月9日批免疫,导致抗原不能被及时清除,持续免疫应答; 准贝利木单抗( belimumab)用于狼疮的治疗。贝利另一方面刺激Th3细胞分泌过多的rGF-B1,进一步 木单抗是一种人lgG1λ单克隆抗体,特异性地针对活化B细胞分泌大量gA1。体外试验证实I4能
IgA 肾病免疫机制与治疗靶点研究进展 贺理宇，等 97 传统的激素和免疫抑制剂治疗仍然不能完全 阻止IgAN病情的进展，因此目前国内外对IgAN 分子机制开展了大量研究，试图找到新的治疗靶 点。本文将就IgAN的免疫机制与可能的治疗靶点 进行简要综述。 1 B淋巴细胞活化因子与IgAN B淋巴细胞活化因子(B-cell activating factor， BAFF)是肿瘤坏死因子超家族的新成员，是B淋巴 细胞生长、分化和发育所需的细胞因子，由单核细 胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞分泌[3]， 极少部分由活化的T细胞表达[4]，在体试验发现 体 内BAFF主要来自生发中心的树突状细胞[5]。 IFN-γ，IFN-α和细菌抗原可以刺激成熟的树突状 细胞分泌BAFF[6]。BAFF的受体有穿膜蛋白复合物 (transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor，TACI)、B细胞活化因 子受体(BAFF receptor，BAFF-R)、B细胞成熟抗原 (B-cell maturation protein A，BCMA)。BAFF能够 增强B细胞、CD4 + T淋巴细胞以及N K细胞功能， 使机体的免疫应答增强。B细胞接受BAFF介导的 生存信号时，BAFF-R是主要的受体[7]，BAFF诱导 B细胞活化可能是通过改变Bcl-2家族蛋白的比例， 主要是减少了促凋亡因子Bax，增加了促生存因子 Bcl-2和Bcl-xL的表达来实现的[8]；抗原活化B细胞的 寿命得以延长、凋亡减少，B细胞对胸腺依赖性和 非胸腺依赖性抗原的体液免疫应答明显地增强。 已有研究[9-10]证实：IgAN患者中外周血中BAFF 表达增高，并且与血尿严重程度、IgA/C3水平、肾 小球硬化及肾小管损伤等临床病理特征呈正相关。 另有研究[11]表明IgAN腭扁桃体单个核细胞在IFN-γ刺 激下BAFF表达上调，推测BAFF可能介导了IgANB 淋巴细胞免疫应答IgA1的过度表达。 2010年Szodoray 等[12]阐述了BAFF在免疫及 炎症反应中的作用：接受抗原刺激后，在IFN-α和 TNF-α等细胞因子协同刺激下，树突状细胞、中性 粒细胞、嗜碱性粒细胞分泌BAFF增多，导致Tol l 样受体上调，引起B细胞活化；另一方面，Toll样 受体可以引起B细胞表面BAFF受体表达增多，尤 其是TACI[13-14]；BAFF在炎症因子IL-17和IL-21协 同作用下，促使记忆B细胞分化成熟为浆细胞，产 生大量免疫复合物[15-16]，这些免疫复合物沉积于肾 脏，造成肾组织的病理损伤。 美国食品药品监督管理局于2011年3月9日批 准贝利木单抗(belimumab)用于狼疮的治疗。贝利 木单抗是一种人IgG1λ单克隆抗体，特异性地针对 可溶性人B淋巴细胞刺激剂蛋白BAFF。贝利木单 抗可以抑制B细胞的生存，尤其是自身反应性B细 胞，通过与B细胞BAFF受体结合，使得B细胞分化 至产生免疫球蛋白浆细胞的过程受阻。由于IgAN 与系统性红斑狼疮在发病的分子机制及遗传背景 上均有很多相似之处[17-18]，因此推测贝利木单抗用 于IgAN的治疗可能可达到较好的治疗效果。 2 记忆B细胞与IgAN 记忆B细胞是免疫应答过程中抗原特异性抗体 大量快速产生最主要的效应细胞，具有CD27+ 的独 特表型。腭扁桃体生发中心初始B细胞在第一次接 触病原体抗原刺激后可分化为产生抗体的浆细胞 和对此特定抗原产生特殊记忆的记忆B细胞，记忆 B细胞能迅速增殖活化并分化为浆细胞，大量产生 特异性抗体。记忆B细胞一旦形成后可定居在腭扁 桃体黏膜上皮，也可入血再循环，在外周血循环的 B细胞中约有20%～40%为记忆B细胞[18]。研究[19]证 实记忆B细胞能在骨髓、外周血和周围淋巴组织之 间迁移、循环、归巢，提示记忆B细胞可能是“黏 膜骨髓轴”的关键细胞。最近国内外研究表明在黏 膜免疫中，记忆B细胞较初始B细胞能更快地增殖与 分化：记忆B细胞仅需低浓度抗原刺激并无需T细 胞辅助就能产生大量抗体[20]；作者前期研究亦证实 IgAN患者腭扁桃体及外周血CD19+ CD27+ 细胞表达 增加，且与血尿、蛋白尿水平呈正相关；切除扁桃 体后记忆B细胞水平下降[21]，推测IgAN患者腭扁桃 体感染时B淋巴细胞对既往感染的病原体已形成记 忆，这些记忆B细胞在病原体的再次或多次刺激下 发生异常增殖、活化与分化，造成IgA1大量、快速 和过度产生，并在肾系膜区异常沉积，引起IgAN的 病理损伤。因此，找到调控IgA阳性记忆B细胞的关 键因子，可能成为IgAN防治研究的新方向。 3 T淋巴细胞与IgAN 免疫应答调节中Th1/Th2亚群及其相互之间的平 衡起着重要作用，目前已发现Th1/Th2平衡与自身免 疫性疾病、感染性疾病、移植排斥反应以及过敏性 疾病的发生、发展和预后密切相关[22]。B细胞增殖活 化及低糖基化IgA1的合成与分泌均受Th细胞调控； Th1/Th2细胞比例失衡，导致Th2细胞增多并分泌大 量Th2细胞因子IL-4等，其一方面抑制Th1介导的细胞 免疫，导致抗原不能被及时清除，持续免疫应答； 另一方面刺激Th3细胞分泌过多的TGF-β1[14]，进一步 活化B细胞分泌大量IgA1[23]。体外试验[24]证实 IL-4能
中南大学学报(医学版),201439(1)htp://www.csumed.org;htp//xbox.xysmnet 刺激细胞增殖,诱导B淋巴细胞类别转换表达IgA1。积于肾系膜区,活化系膜细胞,导致系膜细胞增 近期研究发现:IL-4通过下调β1,3半乳糖转移酶及生并释放多种细胞因子而激活Th17细胞,使其释 其分子伴侣的表达,抑制lgA1分子半乳糖基化,提放I17等炎症介质,引起肾免疫损伤3 示I4信号通路参与介导低糖基化lgA1的形成。因此 通过检测 gAN Th细胞水平,或者Th2细胞因子,可4To样受体与IgAN 能有助于判断lgAN的病情。 Y8T细胞为非特异性免疫细胞,具有抗肿瘤 Tol样受体( Toll-like receptors,TLRs)是参与非特 抗感染的作用,是黏膜组织上皮和皮肤表皮内淋巴异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子,也是 细胞的主要成分之一。活化的γ8T细胞拥有较强的连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。多种病原 杀伤活性,并在维持免疫耐受、调节免疫应答方面体中的保守结构可被TLRs识别,TLRs特异性配体是 起着重要作用,y8T细胞异常表达可导致自身免疫病原体,机体对病原体的即刻保护反应中TLRs与其 性疾病的发生1。因此尽管人类庞大复杂的免疫体配体的结合启动后,引起树突状细胞募集和成熟 系中y8T细胞只有少量表达,但却具有不可替代的导致适应性免疫反应0。已发现多达11种TLRs 重要功能。近年来研究0表明:IgAN发病中y8T细可分别识别病原体相关分子模式( pathogen- associated 胞起着关键作用,多种病理状态下1gAN特异的y8 T molecular patterns,PAMP)中的不同分子的,如TLR 细胞增殖,增殖的γδT细胞通过分泌大量TGF-β1促和TLR识别肽聚糖,TLR3识别双链RNA,TLR4识 使特定B细胞生成IgA增加。而雷公藤多甙能抑制别脂多糖(LPS),TLRs识别鞭毛蛋白,TLR6识别 IgAN患者外周血γT细胞与血清IgA的升高,同时其他微生物产物,TLR7和TLR8识别咪唑并喹啉 还能抑制γ8T细胞介导TGF-β1分泌凹,这也从一个TLR9识别含非甲基化胞嘧啶磷酸-鸟嘌呤二核苷 侧面揭示了雷公藤治疗IgAN的作用机制。 Toyabe等酸序列的寡脱氧核苷酸( cytosine- phosphorothioate- 研究发现:IgAN患者外周血单个核细胞中γδT细胞 guanine oligodeoxynucleotides, CPG-ODN),TLR9 比例较正常对照组高,)8T大量表达可变基因y9,后者天然配体为细菌基因组中的CpG 特异性促进1gA类别转换,导致1gA分泌增多。 TLR可表达于各种免疫细胞,如T细胞、B细 调节T细胞( regulatory T cell,reg)作为具有负胞、树突状细胞及巨噬细胞,其表达受应激因素 性调节机体免疫功能的淋巴细胞,在避免免疫反应细胞因子及病原体的调控。大量研究同样表明 过渡损伤机体和维持自身免疫耐受方面起着重要TLR参与了IgAN的发病机制。来自韩国的两项单 作用,但也参与慢性感染和肿瘤细胞逃避机体免疫核苷酸多态性分析发现:TLR1与TLR10的基因多 监视等病理过程∞。CD4CD25细胞通过识别器官态性儿童IgAN的遗传易感性相关39。而IgAN患 待异性抗原,诱导自身抗原达到免疫损伤区域,者外周血单个核细胞TLR4的表达与血尿、蛋白尿 与CD4CD2S效应细胞接触,从而阻抑自身免疫性的严重程度呈正相关。体外实验证实LPS或lgA 疾病的发生。Uhig等国报道输注CD4CD25细刺激能活化TLR4信号通路,导致炎症因子产生增 胞可以预防甚至逆转已经发生的炎症免疫性肠疾多,引起系膜细胞损伤4。新近的研究{以DDY 病。Treg在lgAN中的作用目前鲜有研究涉及。作者小鼠为研究对象,证实TLR9的表达与肾损伤的严 采用流式细胞仪检测IgAN患者扁桃体Treg细胞的数重程度呈正相关。临床研究同样表明lgAN患者 量,发现IgAN组τreg检出率较慢性扁桃体炎组明显腭扁桃体TLR9呈高表达,扁桃体切除联合激素治 降低,提示 Ig ANTreg数量减少,可能是机体免疫疗后,TLR9表达下降,因此TLR9可以作为预测 过度激活导致gA异常分泌的原因之一B。进一步1gAN疾病进展的标记物之 的研究发现:给IgAN小鼠模型输注扁桃体来源 CD4cD25细胞,小鼠的免疫炎症反应减轻。因此5黏膜免疫与IgAN 可设想是否可以通过外在的手段(如药物)上调 Treg的数量,减轻IgAN的病理损伤。 IgA是人体产生最多的免疫球蛋白,在抗原刺 Th17细胞是近年来被发现的一种不同于Th1激下由黏膜免疫系统B细胞分泌,负责黏膜免疫。黏 和Th2细胞的Th细胞亚群,它具有独立的分化和膜免疫系统亦称黏膜相关淋巴组织( mucosa- associated 调节机制;Th17的分化及分泌的IL-17A(IL-17) lymphoid tissue,MALT),主要是指呼吸道、泌尿生 主要受TGFβ,1L-6,1L-23和孤儿核受体( orphan殖道及胃肠道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被 nuclear receptor, RORyt)调控。IgAN患者分泌膜淋巴组织,以及扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结 的异常糖基化lgA1易于聚集,或与IgG聚集,沉及阑尾等某些带有生发中心的器官化淋巴组织。扁
98 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(1) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net 刺激细胞增殖，诱导B淋巴细胞类别转换表达IgA1。 近期研究[24]发现：IL-4通过下调β1,3半乳糖转移酶及 其分子伴侣的表达，抑制IgA1分子半乳糖基化，提 示IL-4信号通路参与介导低糖基化IgA1的形成。因此 通过检测IgAN Th细胞水平，或者Th2细胞因子，可 能有助于判断IgAN的病情。 γδT细胞为非特异性免疫细胞，具有抗肿瘤、 抗感染的作用，是黏膜组织上皮和皮肤表皮内淋巴 细胞的主要成分之一。活化的γδT细胞拥有较强的 杀伤活性，并在维持免疫耐受、调节免疫应答方面 起着重要作用，γδT细胞异常表达可导致自身免疫 性疾病的发生[25]。因此尽管人类庞大复杂的免疫体 系中γδT细胞只有少量表达，但却具有不可替代的 重要功能。近年来研究[26]表明：IgAN发病中γδΤ细 胞起着关键作用，多种病理状态下IgAN特异的γδT 细胞增殖，增殖的γδT细胞通过分泌大量TGF-β1促 使特定B细胞生成IgA增加。而雷公藤多甙能抑制 IgAN患者外周血γδΤ细胞与血清 IgA的升高，同时 还能抑制γδΤ细胞介导TGF-β1分泌[27]，这也从一个 侧面揭示了雷公藤治疗IgAN的作用机制。Toyabe等[28] 的研究发现：IgAN患者外周血单个核细胞中γδΤ细胞 比例较正常对照组高，γδΤ大量表达可变基因γ9，后者 特异性促进IgA类别转换，导致IgA分泌增多。 调节T细胞(regulatory T cell，Treg)作为具有负 性调节机体免疫功能的淋巴细胞，在避免免疫反应 过渡损伤机体和维持自身免疫耐受方面起着重要 作用，但也参与慢性感染和肿瘤细胞逃避机体免疫 监视等病理过程[29]。CD4+ CD25+ 细胞通过识别器官 特异性抗原，诱导自身抗原达到免疫损伤区域， 与CD4+ CD25+ 效应细胞接触，从而阻抑自身免疫性 疾病的发生[30]。Uhlig 等[31]报道输注CD4+ CD25+ 细 胞可以预防甚至逆转已经发生的炎症免疫性肠疾 病。Treg在IgAN中的作用目前鲜有研究涉及。作者 采用流式细胞仪检测IgAN患者扁桃体Treg细胞的数 量，发现IgAN组Treg检出率较慢性扁桃体炎组明显 降低，提示Ig ANTreg数量减少，可能是机体免疫 过度激活导致IgA异常分泌的原因之一[32]。进一步 的研究[33]发现：给IgAN小鼠模型输注扁桃体来源 CD4+ CD25+ 细胞，小鼠的免疫炎症反应减轻。因此 可设想是否可以通过外在的手段（如药物）上调 Treg的数量，减轻IgAN的病理损伤。 Th17细胞是近年来被发现的一种不同于Th1 和Th2细胞的Th细胞亚群，它具有独立的分化和 调节机制；Th17 的分化及分泌的 IL-17A(IL-17) 主要受 TGF-β，IL-6，IL-23和孤儿核受体 (orphan nuclear receptor，RORγt)调控[34]。IgAN患者分泌 的异常糖基化IgA1 易于聚集，或与 IgG 聚集，沉 积于肾系膜区，活化系膜细胞，导致系膜细胞增 生并释放多种细胞因子而激活Th17 细胞，使其释 放 IL-17 等炎症介质，引起肾免疫损伤[35]。 4 Toll样受体与IgAN Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是参与非特 异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子，也是 连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。多种病原 体中的保守结构可被TLRs识别，TLRs特异性配体是 病原体，机体对病原体的即刻保护反应中TLRs与其 配体的结合启动后，引起树突状细胞募集和成熟， 导致适应性免疫反应[36]。已发现多达11种TLRs， 可分别识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)中的不同分子[37]，如TLR1 和TLR2识别肽聚糖，TLR3识别双链RNA，TLR4识 别脂多糖(LPS)，TLR5识别鞭毛蛋白，TLR6识别 其他微生物产物，TLR7和TLR8识别咪唑并喹啉， TLR9识别含非甲基化胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤二核苷 酸序列的寡脱氧核苷酸(cytosine-phosphorothioateguanine oligodeoxynucleotides，CpG-ODN)，TLR9的 天然配体为细菌基因组中的CpG。 TLR可表达于各种免疫细胞，如T细胞、B细 胞、树突状细胞及巨噬细胞，其表达受应激因素、 细胞因子及病原体的调控。大量研究同样表明 TLR参与了IgAN的发病机制。来自韩国的两项单 核苷酸多态性分析发现：TLR1与TLR10的基因多 态性儿童IgAN的遗传易感性相关[38-39]。而IgAN患 者外周血单个核细胞TLR4的表达与血尿、蛋白尿 的严重程度呈正相关[40]。体外实验证实LPS或IgA 刺激能活化TLR4信号通路，导致炎症因子产生增 多，引起系膜细胞损伤[41]。新近的研究[42]以DDY 小鼠为研究对象，证实TLR9的表达与肾损伤的严 重程度呈正相关。临床研究[43]同样表明IgAN患者 腭扁桃体TLR9呈高表达，扁桃体切除联合激素治 疗后，TLR9表达下降，因此TLR9可以作为预测 IgAN疾病进展的标记物之一。 5 黏膜免疫与IgAN IgA是人体产生最多的免疫球蛋白，在抗原刺 激下由黏膜免疫系统B细胞分泌，负责黏膜免疫。黏 膜免疫系统亦称黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)，主要是指呼吸道、泌尿生 殖道及胃肠道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被 膜淋巴组织，以及扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结 及阑尾等某些带有生发中心的器官化淋巴组织。扁
肾病免疫机制与治疗靶点研究进展贺理宇,等 桃体是空气和食物进入的门户,环境中抗原(细菌或均显著升高。 食物等)反复不定期的刺激扁桃体黏膜免疫组织, 基础研究证实TGF-β可通过细胞信号转导分 可能诱导低糖基化IgA1的产生。腭扁桃体摘除被认子( small mothers against decapentaplegic,Smad)途 为是lgAN的有效治疗手段。国内外许多研究证实:径3、CD40可通过肿瘤坏死因子受体相关因子 IgAN患者摘除腭扁桃体后随访其尿检正常率、肾功能6( TNF receptor- associated factor6,TRAF6)/NF-κB 稳定率和肾生存率均高于对照组;循环中gA1及1gA通路、1-4可通过信号转导与转录激活因子-6 水平降低,重复肾活检示沉积于肾小球系膜区的gA( signal transducer and activator of transcription6 强度减弱,提示扁桃体与lgAN密切相关。 Sta6)和蛋白激酶A( protein kinase A,PKA)/cAMP IgAN与肠道黏膜免疫密切相关。口服葡萄应答元件结合蛋白( cAMP response element- binding 球菌、大肠杆菌、副流感嗜血杆菌、仙台病毒等 protein,CRE)途径,促进IgA类别转换,但是转 病原微生物成分或免疫复合物能成功诱导IgAN模化为lgA的频率不高。肿瘤坏死因子受体相关因子 型4,国内常用小鼠口服牛血清白蛋白(BSA)加家族成员相关NFxB激活物结合激酶1( TRAF family 尾静脉注射葡萄球菌肠毒素B型( (staphylococcus member- associated ne-κ B activator-binding kinase1, enterotoxin b,SEB)复合法造模,这些都说明异TANK)结合激酶1( TANK binding kinase1,TBK1)作 种抗原引起的肠道黏膜免疫紊乱在IgAN中起着重为固有免疫应答重要的信号转导分子,在To样受 要作用。研究发现部分克隆恩病患者肠道IgA阳性体、视黄酸诱导基因1介导的固有免疫应答中起着 B细胞增多,肠道分泌的IgA沉积于肾造成损伤,重要的作用,并能增强机体的适应性免疫应答。 引起血尿、蛋白尿的发 最新的研究表明TBK可以负性调节NFκB信号通路 TNF超家族分子肿瘤坏死因子配体超家族成特异性抑制gA类别转换。维甲酸( retinoic acid 员14 (tumor necrosis factor ligand superfamily member RA)是体内维生素A的代谢中间产物,具有调控组 14, TNESE14),对于炎症反应中淋巴细胞和树织细胞增殖、代谢及诱导细胞分化凋亡的作用,RA 突状细胞从外周向引流淋巴结的迁移至关重要。通过其受体RARa、RORa, RORYt,RORC2发挥 TNFSF14分子的这一作用是通过淋巴毒素β受体生物学效应。最新研究证实RA可以增加1gA阳性 ( lymphotoxinβ receptor,LTβR)上调血管和淋巴管B细胞克隆,动物试验表明RA通过上调RAR表达增 表达的黏附因子或趋化因子而完成的。Wang等加肠道IgA分泌5。TBK1或RA信号通路是否同样 的研究发现小鼠IgAN动物模型中, TNESE14的表在1gAN的IgA特异性类别转换中起着重要作用 达増多,促进肠道黏膜分泌IgA,导致循环中多聚否可以通过药物调节相关信号通路抑制低糖基化 体gA含量增加。因此,从黏膜免疫中寻找IgAN可IgAl的产生,值得进一步的研究证实。 能的发病机制与治疗靶点,将为1gAN的防治提供 新的研究思路。 6特异性IgA1类别转换与IgAN gAN是最常见的原发性肾小球疾病,其发病 制一直是gAN研究领域长期关注的问题。目前 IgA1的过度产生是lgAN发生发展的关键环节。IgAN的研究热点很多,如 Microrna、黏膜免疫、 淋巴细胞类别转换( class switch recombination,CSR)足细胞、自噬、炎症因子及氧化应激。很多研究 过程失调是导致gA1过度产生的原因之一。B细胞在都取得了令人鼓舞的成果,为lgAN的防治开拓了 抗原刺激后产生特异性抗体必须依赖类别转换。 新的领域,提供了可能的治疗靶点。本文通过查 有研究表明IgA类别转换过程中,内含子阅文献,对近几年国内外关于IgAN免疫机制研究 al( intronic al,Ial)重链恒定区al( constant heavy chain的新进展做了初步总结。目前这些研究很多还停 a1,Ca1)是必需的胚系转录本;CSR过程中断裂的留在较浅的层次,需要更深入的基础和临床研究 单链DNA能与激活诱导的胞嘧啶脱氨酶( activation-以揭示其内在规律 induced cytidine deaminase,AID)结合,使其发生脱 氨基化,由此促进单链DNA与胚系转录本两者的结 合。因此,Ia1-Ca1转录本的活化,AID的转录及蛋白参考文献 表达变化直接参与调控IgA1的产生。作者前期研究也 发现:采用灭活的甲型溶血性链球菌刺激体外培养L.Wt, Julian BA. IgA nephropathy[]- N Engl J Med,2013, 的gAN腭扁桃体B细胞后,Ial-Ca1,AID,IgA1表达 368(25)
IgA 肾病免疫机制与治疗靶点研究进展 贺理宇，等 99 桃体是空气和食物进入的门户，环境中抗原(细菌或 食物等)反复不定期的刺激扁桃体黏膜免疫组织， 可能诱导低糖基化IgA1的产生。腭扁桃体摘除被认 为是IgAN的有效治疗手段。国内外许多研究证实： IgAN患者摘除腭扁桃体后随访其尿检正常率、肾功能 稳定率和肾生存率均高于对照组；循环中lgA1及IgA 水平降低，重复肾活检示沉积于肾小球系膜区的IgA 强度减弱，提示扁桃体与IgAN密切相关[44]。 IgAN与肠道黏膜免疫密切相关。口服葡萄 球菌、大肠杆菌、副流感嗜血杆菌、仙台病毒等 病原微生物成分或免疫复合物能成功诱导IgAN模 型[45]，国内常用小鼠口服牛血清白蛋白(BSA) 加 尾静脉注射葡萄球菌肠毒素B 型(staphylococcus enterotoxin B，SEB)复合法造模[46]，这些都说明异 种抗原引起的肠道黏膜免疫紊乱在IgAN中起着重 要作用。研究发现部分克隆恩病患者肠道IgA阳性 B细胞增多，肠道分泌的IgA沉积于肾造成损伤， 引起血尿、蛋白尿的发生[47]。 TNF超家族分子肿瘤坏死因子配体超家族成 员14(tumor necrosis factor ligand superfamily member 1 4，TNFSF14)，对于炎症反应中淋巴细胞和树 突状细胞从外周向引流淋巴结的迁移至关重要。 TNFSF14分子的这一作用是通过淋巴毒素β受体 (lymphotoxin β receptor，LTβR)上调血管和淋巴管 表达的黏附因子或趋化因子而完成的[48]。Wang等[49] 的研究发现小鼠IgAN动物模型中，TNFSF14的表 达增多，促进肠道黏膜分泌IgA，导致循环中多聚 体IgA含量增加。因此，从黏膜免疫中寻找IgAN可 能的发病机制与治疗靶点，将为IgAN的防治提供 新的研究思路。 6 特异性IgA1类别转换与IgAN IgA1的过度产生是IgAN发生发展的关键环节。 B淋巴细胞类别转换(class switch recombination，CSR) 过程失调是导致IgA1过度产生的原因之一。B细胞在 抗原刺激后产生特异性抗体必须依赖类别转换[50]。 有研究[51]表明IgA1类别转换过程中，内含子 α1(intronica α1，Iα1)-重链恒定区α1(constant heavy chain α1，Cα1)是必需的胚系转录本；CSR过程中断裂的 单链DNA能与激活诱导的胞嘧啶脱氨酶(activationinduced cytidine deaminase，AID)结合，使其发生脱 氨基化，由此促进单链DNA与胚系转录本两者的结 合。因此，Iα1-Cα1转录本的活化，AID的转录及蛋白 表达变化直接参与调控IgA1的产生。作者前期研究也 发现：采用灭活的甲型溶血性链球菌刺激体外培养 的IgAN腭扁桃体B细胞后，Iα1-Cα1，AID，IgA1表达 均显著升高[52]。 基础研究证实TGF-β可通过细胞信号转导分 子(small mothers against decapentaplegic，Smad)途 径[23]、CD40可通过肿瘤坏死因子受体相关因子 6 (TNF receptor-associated factor 6，TRAF6)/NF-κB 通路[53]、IL-4可通过信号转导与转录激活因子-6 (signal transducer and activator of transcription 6， Stat6)和蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)/ cAMP 应答元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)途径[24]，促进IgA类别转换，但是转 化为IgA的频率不高。肿瘤坏死因子受体相关因子 家族成员相关NF-κB激活物结合激酶1(TRAF family member-associated NF-κB activator-binding kinase 1， TANK)结合激酶1(TANK binding kinase 1，TBK1)作 为固有免疫应答重要的信号转导分子，在Toll样受 体、视黄酸诱导基因1介导的固有免疫应答中起着 重要的作用，并能增强机体的适应性免疫应答[54]。 最新的研究表明TBK1可以负性调节NF-κB信号通路， 特异性抑制IgA类别转换[55]。维甲酸(retinotic acid， RA)是体内维生素A 的代谢中间产物，具有调控组 织细胞增殖、代谢及诱导细胞分化凋亡的作用，RA 通过其受体RARα、 RORα，RORγt，RORC2发挥 生物学效应[56]。最新研究证实RA可以增加IgA阳性 B细胞克隆，动物试验表明RA通过上调RAR表达增 加肠道IgA分泌[57]。TBK1或R A信号通路是否同样 在IgAN的IgA特异性类别转换中起着重要作用，是 否可以通过药物调节相关信号通路抑制低糖基化 IgA1的产生，值得进一步的研究证实。 7 结 语 IgAN是最常见的原发性肾小球疾病，其发病 机制一直是IgAN研究领域长期关注的问题。目前 IgAN的研究热点很多，如MicroRNA、黏膜免疫、 足细胞、自噬、炎症因子及氧化应激。很多研究 都取得了令人鼓舞的成果，为IgAN的防治开拓了 新的领域，提供了可能的治疗靶点。本文通过查 阅文献，对近几年国内外关于IgAN免疫机制研究 的新进展做了初步总结。目前这些研究很多还停 留在较浅的层次，需要更深入的基础和临床研究 以揭示其内在规律。 参考文献 1. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy[ J]. N Engl J Med, 2013, 368(25): 2402-2414
100 中南大学学报(医学版),201439(1)htp://www.csumed.org;htp//xbox.xysmnet 2. Li LS, Liu ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit 17. Menegatti E, Nardacchione A, Alpa M, et al. Polymorphism of China: analysis based on 13, $19 renal biopsies[J]. Kidney Int, 2004, the uteroglobin gene in systemic lupus erythematosus and IgA (3):920-923 nephropathy[]. Lab Invest, 2002, 82(5):543-546 3. Pieper K, Grimbacher B, Eibel H B-cell biology and development[J]J 18. Kobak S, Hudaverdi O, Keser G, et al. Coexistence of systemic lupus Allergy Clin Immunol, 2013, 131(4):959-971 erythematosus, Hashimoto's thyroiditis and IgA nephropathy in the 4.CeruttiA, Puga l, Cols M. Innate control of B cell responses [].Trends same patient[]. Mod Rheumatol, 2011, 21(1):89-91 Immunol,2011,32(5):202-21l 19. Suzuki Y, Tomino Y. The mucosa-bone-marrow axis in igA 5. Hase H, Kanno Y, Kojima M, et al. 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