Mosher法在天然有机化合物 绝对构型测定中的应用 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更散授 20150401 Determination of the Absolute Configurations of Natural Products by Mosher Method Li li-geng Department of Chen mistry of Phar College Hebei Medical University
1 Mosher 法在天然有机化合物 绝 对 构 型 测 定 中 的 应 用 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教 授 20150401 Determination of the Absolute Configurations of Natural Products by Mosher Method Mosher Method Department of Chemistry of Medicinal Natural Product College of Pharmaceutical Science Hebei Medical University Li li-geng
例：“反应停”的惨剧 “孕妇的理想选择”（当时的广告用语〉 海豹婴儿 ★上世纪50年代末~60年代初，仅仅几年时 间，在全世界范围内诞生了1万多名长骨缺损如 无臂和无腿、形同海豹的畸形的婴儿。 Thalidomide(反应停，沙利度胺) N-(2,6二氧-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺 后来，经过研究发现： R体有镇静作用。 S体对胚胎有很强的致畸作用！ 2
2 例： “反应停”的惨剧 “孕妇的理想选择” （当时的广告用语） ★ 上世纪50年代末～60年代初，仅仅几年时 间，在全世界范围内诞生了1万多名长骨缺损如 无臂和无腿、形同海豹的畸形的婴儿。 海豹婴儿 后来，经过研究发现： Ｒ-体有镇静作用。 Ｓ-体对胚胎有很强的致畸作用！ Thalidomide（反应停，沙利度胺） N-(2,6-二氧-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺 N O O H N O O *
例：从河豚肝脏中分离出来的河豚毒素的毒 性与其分子中C9的构型有关。 tertodotoxin,TTX 霉C*9为S构型（天然产物)：毒性极强。 ③C*9为R构型（人工合成）：毒性很小。 。药物分子立体构型与受体之间相互关系； 。天然产物立体构型与生物活性的关系； 。生化反应过程的分子立体构型与立体选择性 之间的关系； w 条好 无论有机合成、药物开发、天然产物研 究、还是涉及与生命有关的化学问题，都必 须在三维空间上明确分子的结构和性能
3 5 例：从河豚肝脏中分离出来的河豚毒素的毒 性与其分子中 C*-9 的构型有关。 ☞ C*-9 为 S-构型（天然产物）：毒性极强。 ☞ C*-9 为 R-构型（人工合成）：毒性很小。 N N OH H2N O O OH OH HO O HO H H 9 * tertodotoxin，TTX 6 ☞ 药物分子立体构型与受体之间相互关系； ☞ 天然产物立体构型与生物活性的关系； ☞ 生化反应过程的分子立体构型与立体选择性 之间的关系； ☞ ……………… 无论有机合成、药物开发、天然产物研 究、还是涉及与生命有关的化学问题，都必 须在三维空间上明确分子的结构和性能
R.B.WOODWARD （1917-1979) In 20th century The Noble Winner The master of natural products The foremost synthetic organic chemist “只有化学意义上新的分子， 才是新药开发。” 化学意义上新的分子的来源： 化学合成 气天然产物 创造 发现 4
4 7 “只有化学意义上新的分子， 才是新药开发。 ” R. B. WOODWARD （1917~1979） In 20th century The Noble Winner The master of natural products The foremost synthetic organic chemist 8 化学意义上新的分子的来源： 化学合成 天然产物 创 造 发 现 O 4 5 TBSO TESO O 6 TBSO TESO 7 O O OH O TBSO TESO 8 O O OTMS O O O Baccatin III Taxol N O Ph OTES Bz 2 1 3 O Ph TBSO TESO 9 O O O O O Ph O OH OH OTES
1992年，完成刺尾鱼毒素(maitotoxin) 的结构鉴定。 ★将现代结构鉴定技术推上一个崭新高度。 The chemical structure of maitotoxin MF:C164H256068S2Na2 MW:3422 5
5 9 O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O O O O O O HO HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O OH H H H H H H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H ☞ 1992年，完成刺尾鱼毒素（maitotoxin） 的结构鉴定。 ★ 将现代结构鉴定技术推上一个崭新高度。 10 O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O O O O O O HO HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O OH H H H H H H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H The chemical structure of maitotoxin M F：C164H256O68S2Na2 MW：3422
正确地确定一个有机化合物 的立体构型，是有机化学工作者 尤其是药物研究工作者不可忽视 甚至不容推辞的工作！ 手性分子绝对构型 测定方法 。化学相关法 。旋光度法 。紫外光谱法 。红外光谱法 ⑧NMR波谱法 「。旋光光谱和圆二色散光谱法 富晶体x射线衍射法 6
6 11 正确地确定一个有机化合物 的立体构型，是有机化学工作者 尤其是药物研究工作者不可忽视 甚至不容推辞的工作！ 12 手 性 分 子 绝 对 构 型 测 定 方 法 ☞ 化学相关法 ☞ 旋光度法 ☞ 紫外光谱法 ☞ 红外光谱法 ☞ NMR 波谱法 ☞ 旋光光谱和圆二色散光谱法 ☞ 晶体 x-射线衍射法
对于一对对映异构体，在绝大多数 情况（非手性条件）下，其NMR谱信号 是相同的。 (R)-M NMR？一样一样的I (S)-M 。(R)-M、(S)-M为一对对映异构体。 ★应用NMR谱无法直接确定其绝对构型。 例：得到一个具有手性的仲丁醇样品(X)。 HO- ●仲丁醇有两种 构型，其NMR 谱是一样的。 。到底是其中哪一种构型呢？ >
7 13 对于 一对对映异构体，在绝大多数 情况（非手性条件）下，其 NMR 谱信号 是相同的。 ☞ (R)-M* 、(S)-M* 为一对对映异构体。 (R)-M* (S)-M* NMR ？一样一样的！ ★ 应用 NMR 谱无法直接确定其绝对构型。 14 X* HO *C C2H5 CH3 H HO *C CH3 C2H5 H R S 例：得到一个具有手性的仲丁醇样品（X*）。 ☞ 到底是其中哪一种构型呢？ ▶仲丁醇有两种 构 型 ， 其 NMR 谱是一样的
例：曾经从海藻中分离得到一个化合物。 如何确定手性中心的构型呢？ Kusumi T,Takahashi H,Xu P,et al.Tetrahedron Letters,1994,35:4397. 思考：如果将一对手性分子衍生化成非对映 体，是否可能用NMR谱区别绝对构型？ 例：(R)-M与(S-M为一对对映异构体 TR-MA→(R-M-A ⑨-M A→(S-M-A 卜A*为一个手性分子。 (R)-M-A与(S)-M-A为非对映异构体！ 8
8 15 例：曾经从海藻中分离得到一个化合物。 *Kusumi T, Takahashi H, Xu P, et al. [J]. Tetrahedron Letters, 1994, 35: 4397. OH CH3O OCH3 O OH * 如何确定手性中心的构型呢？ 16 思考：如果将一对手性分子衍生化成非对映 体，是否可能用 NMR 谱区别绝对构型？ 例： (R)-M* 与 (S)-M* 为一对对映异构体。 ▶ (R)-M*-A* 与 (S)- M*-A* 为非对映异构体！ ▶ A* 为一个手性分子。 (R)-M A* (R)-M A* (S)-M A* (S)-M A* * * * *
解释：☐ 一对对映异构体在NMR谱中并不会显 示出不同信号 R-MA(R-M-A 隆 S-MA→(S-M-A 药楼 ★但是如果将其转化成适当的衍生物， 就很可能有不同的NMR信号。 NMIR法测定化合物绝对构型的设想 如果将一个手性分子与一对手性试剂 反应转化成适当的衍生物，是否可以通过 衍生物的NMR来推测手性分子的构型？ (R)-M(R)-M-X* X* (S)-M·(S)-M-X ●X为一个具有手性的未知构型的分子。 9
9 17 一对对映异构体在 NMR 谱中并不会显 示出不同信号。 解 释： ★ 但是如果将其转化成适当的衍生物， 就很可能有不同的 NMR 信号。 非对映 异构体 对 映 异构体 (R)-M A* (R)-M A* (S)-M A* (S)-M A* * * * * 18 NMR 法测定化合物绝对构型的设想 ▶ X* 为一个具有手性的未知构型的分子。 (R)-M (R)-M X* (S)-M (S)-M X* X* 如果将一个手性分子与一对手性试剂 反应转化成适当的衍生物，是否可以通过 衍生物的 NMR 来推测手性分子的构型？
例：如果将未知构型的仲丁醇样品(X)与 另一对手性分子分别发生“加成”反应，会得 到两个产物分子。 RR'-0- ★产物分子为 X* 非对映体， NMR谱不同！ R1、R2哪个是甲基？哪个是乙基呢？ Mosher教授在1973年提出H-NMR和19F NMR测定手性仲醇绝对构型的应用方法。 Harry Stone MOSHER (1915-2001) Stanford University,USA ★称为：Mosher法(Mosher method)。 10
10 19 ★产物分子为 非 对 映 体 ， NMR谱不同！ R1、R2 哪个是甲基？哪个是乙基呢？ 例：如果将未知构型的仲丁醇样品（X*）与 另一对手性分子分别发生“加成”反应，会得 到两个产物分子。 X* R* S* O *C R2 R1 H S* O *C R2 R1 H R* 20 Harry Stone MOSHER （1915~2001） Stanford University, USA Mosher 教授在1973年提出 1H-NMR 和 19FNMR 测定手性仲醇绝对构型的应用方法。 ★ 称为：Mosher 法（Mosher method）。 CH OH R1 R2 *