河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（复习题集）海洋天然产物学习指导和思考题（含参考答案）.pdf_大学文库

⑤前列腺素类似物，除表现前列腺素样活性外，还表现出一定的抗肿瘤活性，特别是些含有卤素元素取代的化合物，如从八方珊瑚中分离得到的punaglandin作为抗肿瘤药临床研究有效。 2.①海洋抗肿瘤物质。从海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物中得到了很多具有抗肿瘤活性的大环内酯、聚醚和海洋多肽类物质。②神经作用物质。主要为海洋毒素，如海兔毒素、海参毒素、河豚毒素等可作用于离子通道，对神经系统起作用。③心血管作用物质。如岩沙海葵毒素、类水母毒素等具有降压、抗心率失常等作用。④抗AD海洋药物。⑤其它还有免疫抑制、抗结核等作用物质。 3.聚醚类化合物的特点是结构中含有多个以六元环为主的醚环，醚环间反式骈合，形成骈合后聚醚的同侧为顺式结构，氧原子相间排列，形成一个梯子状结构，又称聚醚梯。常见聚醚梯类化合物多有无规则取代的甲基等，一般极性低，为脂溶性毒素。另一类聚醚化合物，同样含有高度氧化的碳链，但仅部分羟基形成醚环，多数羟基游离，与聚醚梯类化合物不同，属于水溶性聚醚。有的聚醚类化合物可以首尾相连形成大环内酯或局部形成大环。第十章海洋天然产物思考题 1.海洋天然产物化学研究的对象主要有哪些？海洋生物主要包括海洋水生植物（主要有藻类和具有海滩森林"”之称的红树林mangrove)、海洋动物和海洋微生物三大类。海洋天然产物的来源比较广泛，目前研究较多的主要有1)藻类((algac,seaweeds):2)海绵(sponges):3)腔肠动物(coclenterata):包括海葵(sca anemone、)珊瑚(coral)和水母海摇，jellyfish,jellies)等：4)软体动物(molluscs):研究较多的是海兔(sea hares)): 5)被囊海鞘类动物(tunicates,ascidians):6)棘皮动物(echinoderms:)8)海洋微生物(marine microorganisms): 2.海洋生物次生代谢产物的特点是什么？

5 ⑤前列腺素类似物，除表现前列腺素样活性外，还表现出一定的抗肿瘤活性，特别是一些含有卤素元素取代的化合物，如从八方珊瑚中分离得到的 punaglandin 作为抗肿瘤药临床研究有效。 2．①海洋抗肿瘤物质。从海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物中得到了很多具有抗肿瘤活性的大环内酯、聚醚和海洋多肽类物质。②神经作用物质。主要为海洋毒素，如海兔毒素、海参毒素、河豚毒素等可作用于离子通道，对神经系统起作用。③心血管作用物质。如岩沙海葵毒素、类水母毒素等具有降压、抗心率失常等作用。④抗 AID 海洋药物。⑤其它还有免疫抑制、抗结核等作用物质。 3．聚醚类化合物的特点是结构中含有多个以六元环为主的醚环，醚环间反式骈合，形成骈合后聚醚的同侧为顺式结构，氧原子相间排列，形成一个梯子状结构，又称聚醚梯。常见聚醚梯类化合物多有无规则取代的甲基等，一般极性低，为脂溶性毒素。另一类聚醚化合物，同样含有高度氧化的碳链，但仅部分羟基形成醚环，多数羟基游离，与聚醚梯类化合物不同，属于水溶性聚醚。有的聚醚类化合物可以首尾相连形成大环内酯或局部形成大环。第十章海洋天然产物思考题 1. 海洋天然产物化学研究的对象主要有哪些？海洋生物主要包括海洋水生植物（主要有藻类和具有“海滩森林”之称的红树林 mangrove）、海洋动物和海洋微生物三大类。海洋天然产物的来源比较广泛，目前研究较多的主要有 1)藻类(algae, seaweeds)； 2)海绵(sponges)；3)腔肠动物(coelenterata)：包括海葵(sea anemone)、珊瑚(coral)和水母(海蜇，jellyfish, jellies)等；4)软体动物(molluscs)：研究较多的是海兔(sea hares)； 5)被囊海鞘类动物(tunicates, ascidians)； 6)棘皮动物(echinoderms)；8)海洋微生物(marine microorganisms)： 2. 海洋生物次生代谢产物的特点是什么？

海洋生物次生代谢产物特点：含量常常很低，但结构独特，常常有很强的生物活性，特别是在细胞毒性方面常常比陆生生物活性更强。 3.食用海鲜引起食物中毒的原因是什么？海洋毒性成分主要有哪几类化合物？食用海鲜引起食物中毒的原因是海鲜中含有毒性成分，这些毒性成分可能来自海鲜的代谢产物，也可能来自蓄积在海鲜中的食物的代谢物。海洋毒性成分主要有海洋梯状聚醚类化合物，大环内酯聚醚，和链状聚醚。 4.海洋生物次生代谢产物的生物活性主要表现在哪些方面？它们在新药开发中的作用。海洋生物次生代谢产物的生物活性主要表现在肿瘤和心血管方面。它们在新药开发中的作用主要是提供先导化合物。 5。大环内酯类化合物的结构特点和主要的生物活性。大环内酯类化合物(macrolides)是海洋生物特别是海洋微生物中常见的一大类化合物，它们是由长链脂肪酸形成的含有一个或多个内酯环的化合物，从八元环至六十二元环，大小差别较大。海洋来源的大环内脂类化合物通常有抗肿南活性 6.简述聚醚类化合物的结构特点和生理活性。聚醚类化合物(polyethers)是海洋中一大类毒性成分，该类化合物的结构特点是杂原子对碳原子的比例很高：结构特殊、新颖、分子量大：活性强、剧毒：广谱药效、作用机制独特：多数对神经系统或心血管系统具有高特异性作用。 7.前列腺素类成分主要从哪种海洋生物中分离得到？其结构特点和生物活性有哪些？前列腺素类成分主要从海洋柳珊瑚中提取获得。前列腺素类成分的结构特点：是一类具有20个碳的多不饱和脂肪酸(PUFAs))衍生物，所有前列腺素类化合物可以看作是前列酸的衍生物，由一个环戊烷与一个七碳侧链和一个八碳侧链组成的20个碳的非二酷类化合物，两个侧链可以以或取代基方式连接在五元环上。前列腺素类成分具有强烈生理活性和广谱药理效应，临床己将多种前列腺素试用于催产、人工流产、治疗渍疡病、缓解哮喘、治疗神经衰弱、抗高血压、抗血栓形成等方面。 8.海洋毒素的毒性表现在哪些方面？海洋食物中毒又称为贝毒或鱼毒，根据中毒症状可分为麻痹性贝毒(paralytic shellfish poisoning. PsP,肝脏毒贝毒素(hepatotoxic shellfish poisoning、)腹泻性贝毒(diarrhetic shellfish poisoning. DSP,、记忆缺失性贝毒(amnesic shellfish poisoning,.ASP)、神经性贝毒(neurotoxic shellfish poisoning,NSP)和西加鱼毒(ciguatera fish poisoning、)河豚毒素(puffer fish poisoning)和其它海洋毒素(miscellaneous marine toxins)等。其代表性成分分别是石房哈毒素及其衍生物((saxitoxin 6

6 海洋生物次生代谢产物特点：含量常常很低，但结构独特，常常有很强的生物活性，特别是在细胞毒性方面常常比陆生生物活性更强。 3. 食用海鲜引起食物中毒的原因是什么？海洋毒性成分主要有哪几类化合物？食用海鲜引起食物中毒的原因是海鲜中含有毒性成分，这些毒性成分可能来自海鲜的代谢产物，也可能来自蓄积在海鲜中的食物的代谢物。海洋毒性成分主要有海洋梯状聚醚类化合物，大环内酯聚醚，和链状聚醚。 4. 海洋生物次生代谢产物的生物活性主要表现在哪些方面？它们在新药开发中的作用。海洋生物次生代谢产物的生物活性主要表现在肿瘤和心血管方面。它们在新药开发中的作用主要是提供先导化合物。 5. 大环内酯类化合物的结构特点和主要的生物活性。大环内酯类化合物 (macrolides)是海洋生物特别是海洋微生物中常见的一大类化合物，它们是由长链脂肪酸形成的含有一个或多个内酯环的化合物，从八元环至六十二元环，大小差别较大。海洋来源的大环内酯类化合物通常有抗肿瘤活性。 6. 简述聚醚类化合物的结构特点和生理活性。聚醚类化合物(polyethers)是海洋中一大类毒性成分，该类化合物的结构特点是杂原子对碳原子的比例很高；结构特殊、新颖、分子量大；活性强、剧毒；广谱药效、作用机制独特；多数对神经系统或心血管系统具有高特异性作用。 7. 前列腺素类成分主要从哪种海洋生物中分离得到？其结构特点和生物活性有哪些？前列腺素类成分主要从海洋柳珊瑚中提取获得。前列腺素类成分的结构特点：是一类具有 20 个碳的多不饱和脂肪酸(PUFAs)衍生物，所有前列腺素类化合物可以看作是前列酸的衍生物，由一个环戊烷与一个七碳侧链和一个八碳侧链组成的 20 个碳的非二萜类化合物，两个侧链可以以 -或 -取代基方式连接在五元环上。前列腺素类成分具有强烈生理活性和广谱药理效应，临床已将多种前列腺素试用于催产、人工流产、治疗溃疡病、缓解哮喘、治疗神经衰弱、抗高血压、抗血栓形成等方面。 8. 海洋毒素的毒性表现在哪些方面？海洋食物中毒又称为贝毒或鱼毒，根据中毒症状可分为麻痹性贝毒(paralytic shellfish poisoning, PSP)、肝脏毒贝毒素 (hepatotoxic shellfish poisoning)、腹泻性贝毒(diarrhetic shellfish poisoning, DSP)、记忆缺失性贝毒(amnesic shellfish poisoning, ASP)、神经性贝毒(neurotoxic shellfish poisoning, NSP)和西加鱼毒(ciguatera fish poisoning)、河豚毒素 (puffer fish poisoning)和其它海洋毒素 (miscellaneous marine toxins)等。其代表性成分分别是石房哈毒素及其衍生物(saxitoxin

7 and derivatives)、大田软海绵酸(okadaic acid)及其类似物和扇贝毒素(pectenotoxins)、软骨藻酸 (domoic acid)、短裸甲藻毒素(brevetoxin B)和西加毒素类(ciguatoxin, maitotoxin, ostreotoxin)。 9. 如何解决海洋生物次生代谢产物的原料来源问题？解决海洋生物次生代谢产物的原料来源问题主要靠生物工程和化学全合成。 10. 从海洋生物中开发的药物有哪些？举 3 例说明目前已有 9 个海洋天然产物进入临床应用和超过 45 个海洋天然产物进入临床试验，如源于竽螺 Conus magus 的肽类毒素镇痛药 Ziconotide (Prialt®)分别于 2004 年和 2005 年获得了美国 FDA 和 European Medicines Agency (EMEA)证书，从被囊动物红树海鞘 Ecteinascidia turbinata 中得到的大环内酯生物碱 Yondelis® (trabectedin)首次于 2007 年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤，目前有 80 个国家在销售该药物。Ara-C 至今还广泛用于急性髓细胞样白血病和复发侵袭性淋巴瘤的治疗。葛兰素史克药厂研发，目前被 FDA 唯一批准为饮食辅助药物以降低成年患者的甘油三酸脂水平的 lovaza®制剂。 O H N N S O HO O HO NH2 O O O N NH O NH2 Ara-C Cancer FDA 1969 Ara-A Antiviral FDA 1976 N N NH2 N N Cephalosporin C FDA 1961 Antibiotics N NH N S O O H3C O O H3C H H OH HO CH3 O O O HO O H3C H3C CH3 H Et-743 (Trabectedin) UE 2007 Yondelis, Cancer H O O O O O O O H H H H O H H H H O MeO H2N OH Halaven (Eribulin) FDA 2010 Cancer O N O H N O N O O O N O H N O OH HN H MAB-Val-Cit Adcetris (Brentuximab vedotin) FDA 2011 Cancer EtO O EtO O EPA:DHA:esterified fish oils = 47:38:17 FDA 2004 Lovaza, Hypertriglyceridemia CKGKGAKCSRLMYDCCTGSCRSGKC-CONH2 Ziconotide (w-conotoxin) FDA 2004 Prialt, Pain O OH HO OH H H H H O OH HO OH H H H H O O O O OH OH OSO3 - OSO3 - - O3SO O Carragelose OTC Antiviral 11. 目前从海洋生物中发现的分子量最大、结构最复杂的天然产物化合物是什么？答：目前从海洋生物中发现的分子量最大、结构最复杂的天然产物化合物是刺尾鱼毒素 (Maitotoxin maitotoxin MTX)，属于聚醚梯类化合物。 12. 海洋生物中分离得到的聚醚主要有那些类型？答：海洋生物中分离得到的聚醚主要分为：梯状聚醚类化合物，大环内酯聚醚，链状聚醚和聚醚三萜。 13.被尊称为世界海洋天然产物研究之父的化学家是谁？

答：夏威夷大学化学家Dr.Paul J.Scheuer(1915-2003)博士是海洋天然产物研究的先驱，培养了大批海洋天然产物化学家，被尊称为世界海洋天然产物研究之父。 14.有哪些海洋天然产物因为独特的生物活性和作用机制称为生命科学研究的工具？举2 例说明。答：刺尾鱼毒素(maitotoxin,MTX)属于典型的钙通道激动剂，可增加细胞膜对Ca2+的通透性，是研究钙通道药理作用特异性工具药。大田软海绵酸(Okadaicokadaic Acidacid,OA,5929)是由38碳脂肪酸形成的聚醚，是一种肿瘤促进剂，能抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶，是一种特殊的蛋白质磷酸酯酶1、2A 和2B的抑制剂，还可作为研究细胞调控的工具药。河豚毒素(Tetrodotoxintetrdoxn,TTX)和石房蛤毒素((saxitoxin,STX都具有胍氨基，都选择性阻碍N+流入，具有局部麻醉作用，其作用强度比正常的局麻剂高千倍，作为钠通道研究的工具药。从海绵(Luffariella variabilis)中分离得到的线型二倍半萜Manoalide,具有抗炎活性，是第一个有选择性作用于磷酯酶A2(PLA2),对磷脂酶C、鸟氨酸脱羧酶及醛糖还原酶等多种酶具有抑制作用的活性化合物，并对细胞膜上C2+通道有阻滞作用，对环氧酶(C0X)与脂氧酶有双重抑制作用，己有商品出售作为研究阻断PLA2的常规工具药。西加毒素(ciguatoxin,CTX是电压依赖性Na+通道激动剂，已作为研究兴奋细胞膜结构与功能以及局麻药作用机理的分子探针。 15.海洋天然产物角鲨胺(Squalamine)是哪类化合物？有什么用途？答：角鲨胺(Squalamine)是从白斑角鲨Squalus acanthias的胃和肝脏中分离出的阳离子氢基甾醇类化合物，具有独特的抗肿瘤活性、抗血管生成和广谱抗微生物作用，目前正在使用角鲨胺SqualamaxTM治疗年龄相关性黄斑变性(AMD,Age-reated macular degeneration)以及其他原因引起的脉络膜新生血管(neovascularization,CNV进行二期临床试验中。 16.列举三种目前临床上应用的来源于海洋天然产物的药物答：源于竿螺Conus magus的肽类毒素镇痛药Ziconotide(Prialt⑧)分别于2004年和2005 年获得了美国FDA和European Medicines Agency(EMEA)i证书，从被囊动物红树海勒 Ecteinascidia turbinata中得到的大环内酯生物碱Yondelis(trabectedin)首次于2007年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤，目前有80个国家在销售该药物。Aa-C至今还广泛用于急性髓细胞样白血病和复发侵袭性淋巴瘤的治疗。葛兰素史克药厂研发，目前被FD唯一批准为饮 8

8 答：夏威夷大学化学家 Dr. Paul J. Scheuer (1915-2003) 博士是海洋天然产物研究的先驱，培养了大批海洋天然产物化学家，被尊称为世界海洋天然产物研究之父。 14．有哪些海洋天然产物因为独特的生物活性和作用机制称为生命科学研究的工具？举 2 例说明。答：刺尾鱼毒素(maitotoxin, MTX)属于典型的钙通道激动剂，可增加细胞膜对 Ca2+的通透性，是研究钙通道药理作用特异性工具药。大田软海绵酸 (Okadaic okadaic Acidacid, OA, 5929) 是由 38 碳脂肪酸形成的聚醚，是一种肿瘤促进剂，能抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶，是一种特殊的蛋白质磷酸酯酶 1、2A 和 2B 的抑制剂，还可作为研究细胞调控的工具药。河豚毒素(Tetrodotoxintetrodotoxin, TTX)和石房蛤毒素(saxitoxin, STX) 都具有胍氨基，都选择性阻碍 Na+流入，具有局部麻醉作用，其作用强度比正常的局麻剂高千倍，作为钠通道研究的工具药。从海绵(Luffariella variabilis)中分离得到的线型二倍半萜 Manoalide, 具有抗炎活性，是第一个有选择性作用于磷酯酶 A2 (PLA2), 对磷脂酶 C、鸟氨酸脱羧酶及醛糖还原酶等多种酶具有抑制作用的活性化合物, 并对细胞膜上 Ca2+ 通道有阻滞作用, 对环氧酶(COX) 与脂氧酶有双重抑制作用, 已有商品出售作为研究阻断 PLA2 的常规工具药。西加毒素(ciguatoxin, CTX)是电压依赖性 Na+通道激动剂，已作为研究兴奋细胞膜结构与功能以及局麻药作用机理的分子探针。 15. 海洋天然产物角鲨胺 (Squalamine )是哪类化合物？有什么用途？答：角鲨胺 (Squalamine )是从白斑角鲨 Squalus acanthias 的胃和肝脏中分离出的阳离子氨基甾醇类化合物，具有独特的抗肿瘤活性、抗血管生成和广谱抗微生物作用，目前正在使用角鲨胺 Squalamax™治疗年龄相关性黄斑变性(AMD，Age-related macular degeneration)以及其他原因引起的脉络膜新生血管(neovascularization,CNV)进行二期临床试验中。 16. 列举三种目前临床上应用的来源于海洋天然产物的药物答：源于竽螺 Conus magus 的肽类毒素镇痛药 Ziconotide (Prialt®)分别于 2004 年和 2005 年获得了美国 FDA 和 European Medicines Agency (EMEA)证书，从被囊动物红树海鞘 Ecteinascidia turbinata 中得到的大环内酯生物碱 Yondelis® (trabectedin)首次于 2007 年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤，目前有 80 个国家在销售该药物。Ara-C 至今还广泛用于急性髓细胞样白血病和复发侵袭性淋巴瘤的治疗。葛兰素史克药厂研发，目前被 FDA 唯一批准为饮

食辅助药物以降低成年患者的甘油三酸脂水平的1 ovaza®制剂。2010年11月美国FDA批准 Halaven.上市，由日本卫材制药公司(Eisai)开发的Eribulin(E-7389,艾日布林，商品名为 Halaven®)是从天然产物中开发的用于治疗转移性乳腺癌药物的又一重大突破。 17.前列腺素(Prostaglandines,.PGs)是一类具有20个碳的多不饱和脂肪酸PUFAs))衍生物由一个环戊烷与一个七碳侧链和一个八碳侧链组成的20个碳的非二萜类化合物，两个侧链可以以-或邓-取代基方式连接在五元环上。前列腺素是哺乳动物和人体中的一种激素，具有强烈生理活性和广谱药理效应，临床已将多种前列腺素试用于催产、人工流产、治疗溃疡病、缓解哮喘、治疗神经衰弱、抗高血压、抗血栓形成等方面。目前从哪些海洋生物中发现了这类重要的天然产物？答：1969年Weinheimer和Aproggins从佛罗里达附近柳珊瑚Plexaura homomalla中首次分离得到15-pi-PGA2和其甲酯的乙酰化物（含量分别达到0.2%和13%）。目前从珊瑚中分得的前列腺素类化合物约有90个。从柳珊瑚中发现丰富的前列腺素是海洋天然产物最大的研究成果之一，不但改变了前列腺素研究的被动局面，也促进了海洋次生代谢产物的研究。 18.海洋甾体化合物主要来源于哪些海洋生物？答：海洋笛体化合物主要米源于海参、海胆、海星。 19.目前海洋天然产物研究的海洋无脊椎动物主要包括哪些种类？目前海洋天然产物研究的海洋无脊椎动物主要包括：海绵动物(Spog©s)、腔肠动物 (Coelenterates)、软体动物(Molluscs)、棘皮动物(Echinoderms)等。 20.Et-743(Trabectedin,.曲贝替定，商品名Yondelis)是1969年从加物比海鞘(Caribbean sea squirt)提取出来的大环内酯型生物碱，临床上主要用于哪类疾病的治疗？答：2007年EMEA批准Et-743(Trabectedin,.曲贝替定，商品名Yondelis)在政洲首次上市，主要用于治疗晚期软组织肉粕(advanced soft tissue sarcoma)。 21.海藻是海洋中最大的植物类群，是海洋生物链中能够通过光合作用合成自身必要物质的主要自养生物类群，也是海洋生物食物链的基础。目前从海藻中分离得到的化合物主要是那些类型？答：蓓类(terpenoids)、甾体类(steroids)化合物和CI5聚乙酰类衍生物(C15 acetogenins), 特别是含有卤素取代的化合物。 22.海绵动物门又称多孔动物门，为原始多细胞动物。为什么来源于海绵的天然产物又可能是来源于寄生于海面上的微生物？

9 食辅助药物以降低成年患者的甘油三酸脂水平的 lovaza®制剂。2010 年 11 月美国 FDA 批准 Halaven®上市，由日本卫材制药公司（Eisai）开发的 Eribulin（E-7389，艾日布林，商品名为 Halaven®）是从天然产物中开发的用于治疗转移性乳腺癌药物的又一重大突破。 17. 前列腺素(Prostaglandines, PGs)是一类具有 20 个碳的多不饱和脂肪酸(PUFAs)衍生物，由一个环戊烷与一个七碳侧链和一个八碳侧链组成的 20 个碳的非二萜类化合物，两个侧链可以以-或取代基方式连接在五元环上。前列腺素是哺乳动物和人体中的一种激素，具有强烈生理活性和广谱药理效应，临床已将多种前列腺素试用于催产、人工流产、治疗溃疡病、缓解哮喘、治疗神经衰弱、抗高血压、抗血栓形成等方面。目前从哪些海洋生物中发现了这类重要的天然产物？答：1969 年 Weinheimer 和 Aproggins 从佛罗里达附近柳珊瑚 Plexaura homomalla 中首次分离得到 15-epi-PGA2 和其甲酯的乙酰化物(含量分别达到 0.2%和 1.3%)。目前从珊瑚中分得的前列腺素类化合物约有 90 个。从柳珊瑚中发现丰富的前列腺素是海洋天然产物最大的研究成果之一，不但改变了前列腺素研究的被动局面，也促进了海洋次生代谢产物的研究。 18. 海洋甾体化合物主要来源于哪些海洋生物？答：海洋甾体化合物主要来源于海参、海胆、海星。 19. 目前海洋天然产物研究的海洋无脊椎动物主要包括哪些种类？目前海洋天然产物研究的海洋无脊椎动物主要包括：海绵动物（Sponges）、腔肠动物 (Coelenterates)、软体动物（Molluscs）、棘皮动物（Echinoderms）等。 20. Et-743 (Trabectedin, 曲贝替定，商品名 Yondelis）是 1969 年从加勒比海鞘（Caribbean sea squirt）提取出来的大环内酯型生物碱，临床上主要用于哪类疾病的治疗？答：2007 年 EMEA 批准 Et-743 (Trabectedin, 曲贝替定，商品名 Yondelis）在欧洲首次上市，主要用于治疗晚期软组织肉瘤(advanced soft tissue sarcoma)。 21. 海藻是海洋中最大的植物类群，是海洋生物链中能够通过光合作用合成自身必要物质的主要自养生物类群，也是海洋生物食物链的基础。目前从海藻中分离得到的化合物主要是那些类型？答：萜类(terpenoids)、甾体类(steroids)化合物和 C15 聚乙酰类衍生物（C15 acetogenins），特别是含有卤素取代的化合物。 22. 海绵动物门又称多孔动物门，为原始多细胞动物。为什么来源于海绵的天然产物又可能是来源于寄生于海面上的微生物？