天然物化学史话·天然产物化学研完与诺尔哭 天然药物化学史话：天然产物研究与诺贝尔奖 付炎，王于方，李力更”，张授丽，史清文 河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄050017 摘要：天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，天然产物化学研究者在诺贝尔化学奖获得者中始终占有 相当比例本文简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献而荣获诺贝尔奖的科学家，以介绍诺贝尔化学奖 获得者为主，以纪念他们的伟大功绩并借此激励有志于此领域科学研究的年轻工作者。此文为作者所蝴 的《天然药物化学史话系列》之一 关键词：天然产物化学：天然药物化学：药物开发：诺贝尔奖：回项 中图分类号： 文献标识码： 文章编号： 学教 Historical story on natural medicinal chemistry:Nature products research and the Nobel Prize FU Yan,WANG Yu-fang.LI Li-geng ZHANG Man-li,SHI Qing-wen' College of Pharmaceutical Hed University,Shjazhuang7China Abstr:This article briey who made toresearches in inspire young researerThis article isone of the series of historical stories on natural product chemistry written by the authors 河 引人注目的2016年度诺贝尔奖又公布了获奖名单，法国的Jean-Pierre Sauvage、James Fraser Stoddart、荷兰的Bemard Lucas Feringa等三位科学家因为在分子机器的设计和合成领 域取得的成就而荣获本年度诺贝尔化学奖，日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)因在 发现细胞自噬机制领域取得的成就获得诺贝尔生理学或医学奖，在此表示衷心祝贺。 诺贝尔奖(Nobel Prize,官方网站：http://www.nobelprize.org)是世界公认的在各专业 领域中声誉最高的奖项，于1901年根据瑞典著名化学家阿尔弗雷德贝恩哈德诺贝尔(A©d 1
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 1 - 天然药物化学史话：天然产物研究与诺贝尔奖 付炎，王于方，李力更* ，张嫚丽，史清文* 河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北 石家庄 050017 摘 要：天然产物化学仍是相当活跃的研究领域，天然产物化学研究者在诺贝尔化学奖获得者中始终占有 相当比例本文简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献而荣获诺贝尔奖的科学家，以介绍诺贝尔化学奖 获得者为主，以纪念他们的伟大功绩并借此激励有志于此领域科学研究的年轻工作者。此文为作者所编写 的《天然药物化学史话系列》之一。 关键词：天然产物化学；天然药物化学；药物开发；诺贝尔奖；回顾 中图分类号： 文献标识码： 文章编号： DOI： Historical story on natural medicinal chemistry：Nature products research and the Nobel Prize FU Yan, WANG Yu-fang, LI Li-geng* , ZHANG Man-li, SHI Qing-wen* College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China Abstract: This article briefly introduces Nobel Prize winners who made significant contributions to researches in natural products, mainly Nobel Prize winners in Chemistry, in order to celebrate their great achievements and to inspire young researchers. This article is one of the series of historical stories on natural product chemistry written by the authors. Key words: natural product chemistry；natural medicine chemistry；drug development；Nobel Prize；review 引人注目的 2016 年度诺贝尔奖又公布了获奖名单，法国的 Jean-Pierre Sauvage、James Fraser Stoddart、荷兰的 Bernard Lucas Feringa 等三位科学家因为在分子机器的设计和合成领 域取得的成就而荣获本年度诺贝尔化学奖，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因在 发现细胞自噬机制领域取得的成就获得诺贝尔生理学或医学奖，在此表示衷心祝贺。 诺贝尔奖（Nobel Prize，官方网站：http://www.nobelprize.org）是世界公认的在各专业 领域中声誉最高的奖项，于1901年根据瑞典著名化学家阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔（Alfred
天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 Bemhard Nobel,.1833-1896)的遗嘱将其部分遗产作为基金而创立，其中与天然产物研究有 关的奖项主要是诺贝尔化学奖(Nobel Prize in Chemistry),以及个别诺贝尔生理与医学奖 (Nobel Prize in Physiology or Medicine)。就诺贝尔化学奖来说，自1901年诺贝尔奖设立至 2015年，诺贝尔化学奖历经115载，除1916、1917、1919、1924、1933、1940至1942这 八年没有颁发奖项以外，每年1次，总共进行了107次颁奖，共有172人（包括2015年） 荣获诺贝尔化学奖。早在1902年，德国化学家Hermann Emil Fischer就因其在天然产物糖 类研究的成就而获此殊荣。天然产物化学研究者在化学奖获得者中始终占有相当比例，其中 以与天然产物研究有着密切关系的有机化学作为研究领域的科学家有54位，真接恋天然产 物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过20位，仅在近十年中就有9人获私至今天然产 物化学仍是相当活跃的研究领域，这还不包括如生物化学、天然有机化学以及生理与医学等 与有机化学相关的拓展领域。 1806年23岁的德国药剂师Sertumer从整粟中首次分离角体吗啡(morphine),意味 若现代天然药物化学开始形成，1828年德国化学家Friedrich W8hler(18O0-一1882)成功实 现尿素(ur©a)的人工合成则标志着有机化学学科的诞生，正是人类对天然产物的研究促成 了有机化学学科的建立。从那以后，人们对天然物的研究从单体化合物性质到某一类具有 相似骨架结构的化合物，从结构鉴定到全合成研究，在不断深入的研究中创建了许多重要的 化学理论，就是这样一步步推动着整个有机化学学科发展至今，而历届诺贝尔奖获得者的相 关成就，正是这条发展道路常分意义重大的里程碑。 本文以诺贝尔化学奖获符者为主，简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献的获奖 科学家，重温他们的伟大功绩，共同回顾天然产物化学百余年发展历程，并借此启迪激励 有志于科学研究的年轻工作者。 1第一届至上世纪三十年代 图1 Hermann Emil Fischer教授 Fig.1 Prof.Hermann Emil Fischer 第一届诺贝尔化学奖颁发于1901年，荷兰化学家Jacobus Hendricus van't Hoff (1852-1911)因在化学动力学以及电解质理论研究的杰出贡献获此殊荣。其后，在1902年， -2
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 2 - Bernhard Nobel，1833-1896）的遗嘱将其部分遗产作为基金而创立，其中与天然产物研究有 关的奖项主要是诺贝尔化学奖（Nobel Prize in Chemistry），以及个别诺贝尔生理与医学奖 （Nobel Prize in Physiology or Medicine）。就诺贝尔化学奖来说，自 1901 年诺贝尔奖设立至 2015 年，诺贝尔化学奖历经 115 载，除 1916、1917、1919、1924、1933、1940 至 1942 这 八年没有颁发奖项以外，每年 1 次，总共进行了 107 次颁奖，共有 172 人（包括 2015 年） 荣获诺贝尔化学奖。早在 1902 年，德国化学家 Hermann Emil Fischer 就因其在天然产物糖 类研究的成就而获此殊荣。天然产物化学研究者在化学奖获得者中始终占有相当比例，其中 以与天然产物研究有着密切关系的有机化学作为研究领域的科学家有 54 位，直接在天然产 物化学方面做出过杰出贡献的化学家超过 20 位，仅在近十年中就有 9 人获奖。至今天然产 物化学仍是相当活跃的研究领域，这还不包括如生物化学、天然有机化学以及生理与医学等 与有机化学相关的拓展领域。 1806 年 23 岁的德国药剂师 Sertürner 从罂粟中首次分离出单体吗啡（morphine），意味 着现代天然药物化学开始形成，1828 年德国化学家 Friedrich Wǒhler（1800—1882）成功实 现尿素（urea）的人工合成则标志着有机化学学科的诞生，正是人类对天然产物的研究促成 了有机化学学科的建立。从那以后，人们对天然产物的研究从单体化合物性质到某一类具有 相似骨架结构的化合物，从结构鉴定到全合成研究，在不断深入的研究中创建了许多重要的 化学理论，就是这样一步步推动着整个有机化学学科发展至今，而历届诺贝尔奖获得者的相 关成就，正是这条发展道路上一部分意义重大的里程碑。 本文以诺贝尔化学奖获得者为主，简要介绍在天然产物研究领域做出重要贡献的获奖 科学家，重温他们的伟大功绩，共同回顾天然产物化学百余年发展历程，并借此启迪激励 有志于科学研究的年轻工作者。 1 第一届至上世纪三十年代 图1 Hermann Emil Fischer教授 Fig. 1 Prof. Hermann Emil Fischer 第一届诺贝尔化学奖颁发于 1901 年，荷兰化学家 Jacobus Hendricus van’t Hoff （1852-1911）因在化学动力学以及电解质理论研究的杰出贡献获此殊荣。其后，在 1902 年
天物化学史话·天然产物化学研完与诺尔 第二届诺贝尔化学奖须发给了德国化学家Hermann Emil Fischer(1852-1919,图1)，他获奖 的主要原因是由于在天然产物糖类的结构、合成研究以及嘌吟合成等方面做出的杰出贡献 )。Fischer在对糖类的研究领域贡献颇丰，他发现了糖的异构现象(isomerism、差向异构 化(epimerism),潜心研究出著名的Fischer投影式(Fischer's project)对糖的立体结构进行 详细描述。Fischer还合成了葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)等单糖，被誉为“糖化学之 父”。此外，Fischer的成就还有：对嘌岭类化合物结构与合成的研究一命名了嘌呤类化合 物并合成了包括巴比妥(barbital)在内的一系列骠吟衍生物与核苷：对蛋白质、醇等的研究 成多肽并建立了多肽理论，提出酶化学中的“锁钥学说”：以及在化工生英和化修 学教 育上的贡献。还有人认为是Fischer开创了生物化学(biochemistry)学科 物 图2 Otte Wallach致授 1910年，德国化学家0 tto Wallach(18474931,图2)因在天然脂环族化合物领域的研 究成就荣获诺贝尔化学奖。 Wala©h在研究从天然植物提取的挥发油过程中，发现其中主要成分是低分子量、不 饱和的有机分子，这些分子写以前认识的低分子量有机烃类化合物的性质大不相同，最后他 终于发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是由2个或2个以上异戊二烯 (isoprene)弟位构成的含氧聚合物，其分子中大多具有六元环碳原子骨架，结构中含有不 饱和化学健)他将这类化合物命名为酷烯(terpenes).Waah教授曾运用最简单的化学试 剂C、HBr等解析了许多天然精油中的CH16组分萜烯结构，并在1909年发表了达 6O0余页的学术著作《秸类与樟脑》(Terpene und Campher),他也被誉为脂环族有机化合物 研究的奠基人。 Wallach首先提出了“异戊二烯规则(isoprene rule)”:天然萜类化合物都是异戊二烯的 聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。这是判断 某物质是否为萜类的一个重要原则，当然，随着研究逐渐深入，人们意识到将萜类化合物碳 骨架划分为若干个异戊二烯结构的方法，只能作为对萜类的结构和化学分类的一种认识方 法，并不能代表萜类的生源途径。 3
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 3 - 第二届诺贝尔化学奖颁发给了德国化学家 Hermann Emil Fischer（1852-1919，图 1），他获奖 的主要原因是由于在天然产物糖类的结构、合成研究以及嘌呤合成等方面做出的杰出贡献 [1] 。Fischer 在对糖类的研究领域贡献颇丰，他发现了糖的异构现象（isomerism）、差向异构 化（epimerism），潜心研究出著名的 Fischer 投影式（Fischer’s project）对糖的立体结构进行 详细描述。Fischer 还合成了葡萄糖（glucose）、果糖（fructose）等单糖，被誉为“糖化学之 父”。此外，Fischer 的成就还有：对嘌呤类化合物结构与合成的研究——命名了嘌呤类化合 物并合成了包括巴比妥（barbital）在内的一系列嘌呤衍生物与核苷；对蛋白质、酶等的研究 ——合成多肽并建立了多肽理论，提出酶化学中的“锁钥学说”；以及在化工生产和化学教 育上的贡献。还有人认为是 Fischer 开创了生物化学（biochemistry）学科。 图2 Otto Wallach教授 Fig. 2 Prof. Otto Wallach 1910 年，德国化学家 Otto Wallach（1847-1931，图 2）因在天然脂环族化合物领域的研 究成就荣获诺贝尔化学奖。 Wallach 在研究从天然植物中提取的挥发油过程中，发现其中主要成分是低分子量、不 饱和的有机分子，这些分子与以前认识的低分子量有机烃类化合物的性质大不相同，最后他 终于发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是由 2 个或 2 个以上异戊二烯 （isoprene）单位构成的含氧聚合物，其分子中大多具有六元环碳原子骨架，结构中含有不 饱和化学键，他将这类化合物命名为萜烯（terpenes）。Wallach 教授曾运用最简单的化学试 剂如 HCl、HBr 等解析了许多天然精油中的 C10H16 组分萜烯结构，并在 1909 年发表了达 600 余页的学术著作《萜类与樟脑》（Terpene und Campher），他也被誉为脂环族有机化合物 研究的奠基人。 Wallach 首先提出了“异戊二烯规则（isoprene rule）”：天然萜类化合物都是异戊二烯的 聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。这是判断 某物质是否为萜类的一个重要原则，当然，随着研究逐渐深入，人们意识到将萜类化合物碳 骨架划分为若干个异戊二烯结构的方法，只能作为对萜类的结构和化学分类的一种认识方 法，并不能代表萜类的生源途径
天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 图3 Richard Martin Willstatter教授（左）与Heinrich Otto Wieland教授（右） Fig.3 Prof Richard Martin Willstatter (left)and Prof Heinrich Otto Wieland(right) 1915年，德国化学家Richard Martin Willstatter(1872-1942,图3)因对植物中素特 别是叶绿素((的研究成就荣获诺贝尔化学奖。1927年，德国化学家eicO Wieland(1877-1957,图3)因研究从动物肝脏中提取的甾体化合物胆酸(chalic acid)及其 相关化合物结构所取得的成就荣获诺贝尔化学奖，我国域名有机化学家年谳(1910-1997) 于上世纪30年代曾经在Wieland教授指导下从事胆酸和甾醇的合成研究 图4 Adolf Otto Reinhold Winda教授（左）与Hans Fischer教授（右） Fig.4 Prof Adolf Otto Reinhold Windaus (left)and Prof Hans Fischer(right) 1928年，德国化学家Adolf6 Reinhold Windaus(1876-1959,图4)因为研完甾体化 合物中笛醇类((steroIs)与维餐经素(vitamins)的结构以及它们之间的关系时取得的成就而荣 获诺贝尔化学奖。Wdas通过对胆固醇的研究，最终确定出其结构，在1903年发表了研 究论文《Ct6》间，后来又发现其它一些胆固醇的类似物，最终为笛体化学的建立莫 定了基us在进一步对胆固醇的研究中，发现了另一个体化合物麦角甾酵 (《cg08),研究发现麦角省醇经过光照会转化为维生素D,(vitmin D,)。由于这一系列 特殊贡献，Windaus教授被认为是甾体化学(Chemistry of steroids)的开创者之一。 1930年，德国化学家Hans Fischer(1881-l945,图4)因致力于血红素(haemin)和叶 绿素(chlorophyll)的性质、结构，特别是血红素合成方面的研究并取得了特殊成就而荣获 诺贝尔化学奖。Hans Fischer教授继l915年诺贝尔化学奖获得者Richard Martin Willstatter 教授之后，进一步对叶绿素进行结构研究。Hans Fischer发现不仅是叶绿素，血红素分子中 也含有卟琳结构单元，卟啉如果与金属镁离子络合即呈绿色，与金属铁离子络合即呈红色 经过研究他最终确定了这两种结构非常复杂且具有重要生理活性的复杂天然产物。Has -4
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 4 - 图3 Richard Martin Willstätter教授（左）与Heinrich Otto Wieland教授（右） Fig. 3 Prof. Richard Martin Willstätter (left) and Prof. Heinrich Otto Wieland (right) 1915 年，德国化学家 Richard Martin Willstätter（1872-1942，图 3）因对植物中色素特 别是叶绿素（chlorophyll）的研究成就荣获诺贝尔化学奖。1927 年，德国化学家 Heinrich Otto Wieland（1877-1957，图 3）因研究从动物肝脏中提取的甾体化合物胆酸（cholic acid）及其 相关化合物结构所取得的成就荣获诺贝尔化学奖，我国域名有机化学家汪猷（1910-1997） 于上世纪 30 年代曾经在 Wieland 教授指导下从事胆酸和甾醇的合成研究。 图 4 Adolf Otto Reinhold Windaus 教授（左）与 Hans Fischer 教授（右） Fig. 4 Prof. Adolf Otto Reinhold Windaus (left) and Prof. Hans Fischer (right) 1928 年，德国化学家 Adolf Otto Reinhold Windaus（1876-1959，图 4）因为研究甾体化 合物中甾醇类（sterols）与维生素（vitamins）的结构以及它们之间的关系时取得的成就而荣 获诺贝尔化学奖。Windaus 通过对胆固醇的研究，最终确定出其结构，在 1903 年发表了研 究论文《Cholesterol》[2]，后来又发现其它一些胆固醇的类似物，最终为甾体化学的建立奠 定了基础。Windaus 在进一步对胆固醇的研究中，发现了另一个甾体化合物麦角甾醇 （ergosterol），研究发现麦角甾醇经过光照会转化为维生素 D2（vitamin D2）。由于这一系列 特殊贡献，Windaus 教授被认为是甾体化学（Chemistry of steroids）的开创者之一。 1930 年，德国化学家 Hans Fischer（1881-1945，图 4）因致力于血红素（haemin）和叶 绿素（chlorophyll）的性质、结构，特别是血红素合成方面的研究并取得了特殊成就而荣获 诺贝尔化学奖。 Hans Fischer 教授继 1915 年诺贝尔化学奖获得者 Richard Martin Willstätter 教授之后，进一步对叶绿素进行结构研究。Hans Fischer 发现不仅是叶绿素，血红素分子中 也含有卟啉结构单元，卟啉如果与金属镁离子络合即呈绿色，与金属铁离子络合即呈红色， 经过研究他最终确定了这两种结构非常复杂且具有重要生理活性的复杂天然产物。Hans
天物化学史话·天然产物化学研完与诺尔煲 Fischer是I9O2年第二届诺贝尔化学奖获得者Hermann Emil Fischer的学生，也有报道称Hans Fischer还是Hermann Emil Fischer的侄子。 图4 Frita Pregl教授 Fig.Prof.Fritz Pregl 1923年奥地利著名分析化学家F也P心gl(1869.1930,图4)因创立有机物微量分析法 而荣获诺贝尔化学奖。做为有机化合物微量分析法创始人，Pr©g教授是第心位获得诺贝尔 奖的分析化学家，也是历史上为数不多的以分析化学为研究领域的诺贝尔奖获得者之一，他 的成就为以后无数的有机化学和天然有机化学的研究提供了必个何少的实验技术支持，所以 在此将其成就进行单独介绍。 为了寻找用于微量物质的定量分析的有效方法测在仪器制造工程师W.H.F.Kuhlmann 设计的毫克级微量天平的启发下，Pgl于192年设计出一整套有机物碳、氢、氮、卤素 硫、撰基等有机微量分析实验装置和处理榴宇，经过不段改进，这种方法仅用35g起始 物料就能够得到准确的定量测定结果，Pregl教授还著有《微量定量分析》(Die quantitative Microanalyse,1917)一书我名有机化学家朱子清教授(190-1989)，师从德国化学 家Heinrich Otto Wieland后，久跟随FritzPregl教授学习，并把微量分析引进中国 2上世纪三十至六十年代 河 图5 Walter Norman Haworth教授（左）、Paul Karrer教授（中）与Richard Kuhn教授（右） Fig.5 Prof Walter Norman Haworth (Prof Paul Karrer (middle)and ProfRichard Kuhn (right) 1937年，英国化学家Walter Norman Haworth(1883-1950,图5)与瑞士化学家Paul Karrer (1889-1971,图5)共同荣获这一年的诺贝尔化学奖。Haworth教授的主要成就是碳水化合 物(carbohydrates)和维生素C(vitamin C)的结构研究，Karrer教授的主要成就是类胡萝 卜素(carotenoids)、核黄素(flavins)以及维生素A和B2(vitamins Aand B2)的研究。 5
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 5 - Fischer是1902年第二届诺贝尔化学奖获得者Hermann Emil Fischer的学生，也有报道称Hans Fischer 还是 Hermann Emil Fischer 的侄子。 图 4 Fritz Pregl 教授 Fig. 4 Prof. Fritz Pregl 1923 年奥地利著名分析化学家 Fritz Pregl（1869-1930，图 4）因创立有机物微量分析法 而荣获诺贝尔化学奖。做为有机化合物微量分析法创始人，Pregl 教授是第一位获得诺贝尔 奖的分析化学家，也是历史上为数不多的以分析化学为研究领域的诺贝尔奖获得者之一，他 的成就为以后无数的有机化学和天然有机化学的研究提供了必不可少的实验技术支持，所以 在此将其成就进行单独介绍。 为了寻找用于微量物质的定量分析的有效方法，在仪器制造工程师 W. H. F. Kuhlmann 设计的毫克级微量天平的启发下，Pregl 于 1912 年设计出一整套有机物碳、氢、氮、卤素、 硫、羰基等有机微量分析实验装置和处理程序，经过不段改进，这种方法仅用 3~5 mg 起始 物料就能够得到准确的定量测定结果。Pregl 教授还著有《微量定量分析》（Die quantitative Microanalyse，1917）一书。我国著名有机化学家朱子清教授（1900-1989），师从德国化学 家 Heinrich Otto Wieland 后，又跟随 Fritz Pregl 教授学习，并把微量分析引进中国。 2 上世纪三十至六十年代 图 5 Walter Norman Haworth 教授（左）、Paul Karrer 教授（中）与 Richard Kuhn 教授（右） Fig. 5 Prof. Walter Norman Haworth (left), Prof. Paul Karrer (middle) and Prof. Richard Kuhn (right) 1937 年，英国化学家 Walter Norman Haworth（1883-1950，图 5）与瑞士化学家 Paul Karrer （1889-1971，图 5）共同荣获这一年的诺贝尔化学奖。Haworth 教授的主要成就是碳水化合 物（carbohydrates）和维生素 C（vitamin C）的结构研究，Karrer 教授的主要成就是类胡萝 卜素（carotenoids）、核黄素（flavins）以及维生素 A 和 B2（vitamins A and B2）的研究
天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 Haworth教授通过对单糖的研究，发明了著名的“哈沃斯结构表达式(Haworth proj©ction)”,这种独创的结构表达式恰好形象地表示了糖的真实结构。他还发现了单糖不但 能以六元环形式存在，也能以五元环形式存在，多糖如淀粉、纤维素可以在酸性等条件下水 解成单糖，以及单糖的氧化还原等性质。1929年，Haworth教授出版了《糖类的构成》(The Constitution of Sugars)这部专论，对糖类的结构、性质等做了全面的总结。Haworth教授还 确证了维生素C(vitamin C)的结构，并于1933年完成了维生素C的全合成。 瑞士化学家Paul Karrer成功地从胡萝卜中提取分离得到胡萝卜素(carotene、维生素A (vitaminA)并确定了结构，进一步研究发现胡萝卜素(-carotene)可以在物体降 解为维生素A,为其生理研究与应用奠定了化学基础。Paul Karr心r还完成维生素B2的全 合成以及确定了一些类胡萝卜素、维生素E、维生素A,的结构。Paul-Karrer教授为维生素 化学的创立和发展做出了杰出贡献 在随后的1938年，德国科学家Richard Kuhn(1900-196图5)又因在天然类胡萝卜 素(carotenoids)及维生素类(vitamins)的研究中取得的成就荣获当年诺贝尔化学奖。Kuhn 教授应用柱色谱方法成功地分离得到了同分异构体和R胡萝卜素(a-和B-carotene)以及 其它结构相似的类胡萝卜素成分，使得人们对枯类胡萝卜素家族有了更多的认识。Ku 教授还完成了对维生素A、B2、维生素B等结构测定与全合成工作。 图6 Adol Friedrich Johann Butenand教授（左）和Leopold Ruzicka教授（右t) Butenandt (left)and Prof Leopold Ruricka (righ) 1939德国化学家Joh(1903-195,图6)与瑞士化学 家eopold Stephen Ruzicka(1887-l1976,图6)共同分享当年诺贝尔化学奖。Butenandt教授 的获奖原因是由于他对性激素(sex hormones)的研究成就，Ruzicka教授则是因为在聚甲烯 类化合物(polymethylenes)以及天然萜类化合物(terpenes)研究中取得的成就而获奖。 上世纪三十年代左右，许多化学家开始对性激素进行研究，Butenandt首先从孕妇的尿 液中提取分离得到了雌酚酮(estrone).、雌三醇(estriol)、黄体酮(progestin)的纯品并确 定它们属于笛体类物质，此后，他又从男性尿液中分离得到了雄锱酮(androsterone)和睾 丸酮(),并完成了孕笛酮（黄体酮，progesterone)、丸酮的合成.Butenand -6-
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 6 - Haworth 教授通过对单糖的研究，发明了著名的“哈沃斯结构表达式（Haworth projection）”，这种独创的结构表达式恰好形象地表示了糖的真实结构。他还发现了单糖不但 能以六元环形式存在，也能以五元环形式存在，多糖如淀粉、纤维素可以在酸性等条件下水 解成单糖，以及单糖的氧化还原等性质。1929 年，Haworth 教授出版了《糖类的构成》（The Constitution of Sugars）这部专论，对糖类的结构、性质等做了全面的总结。Haworth 教授还 确证了维生素 C（vitamin C）的结构，并于 1933 年完成了维生素 C 的全合成。 瑞士化学家 Paul Karrer 成功地从胡萝卜中提取分离得到胡萝卜素（carotene）、维生素 A （vitamin A）并确定了结构，进一步研究发现 β-胡萝卜素（β-carotene）可以在生物体内降 解为维生素 A，为其生理研究与应用奠定了化学基础。Paul Karrer 还完成了维生素 B2的全 合成以及确定了一些类胡萝卜素、维生素 E、维生素 A2的结构。Paul Karrer 教授为维生素 化学的创立和发展做出了杰出贡献。 在随后的 1938 年，德国科学家 Richard Kuhn（1900-1967，图 5）又因在天然类胡萝卜 素（carotenoids）及维生素类（vitamins）的研究中取得的成就荣获当年诺贝尔化学奖。Kuhn 教授应用柱色谱方法成功地分离得到了同分异构体 α-和 β-胡萝卜素（α-和 β-carotene）以及 其它结构相似的类胡萝卜素成分，使得人们对二萜类胡萝卜素家族有了更多的认识。Kuhn 教授还完成了对维生素 A、B2、维生素 B6 等结构测定与全合成工作。 图 6 Adolf Friedrich Johann Butenandt 教授（左）和 Leopold Ruzicka 教授（右） Fig. 6 Prof. Adolf Friedrich Johann Butenandt (left) and Prof. Leopold Ruzicka (right) 1939 年，德国化学家 Adolf Friedrich Johann Butenandt（1903-1995，图 6）与瑞士化学 家 Leopold Stephen Ruzicka（1887-1976，图 6）共同分享当年诺贝尔化学奖。Butenandt 教授 的获奖原因是由于他对性激素（sex hormones）的研究成就，Ruzicka 教授则是因为在聚甲烯 类化合物（polymethylenes）以及天然萜类化合物（terpenes）研究中取得的成就而获奖。 上世纪三十年代左右，许多化学家开始对性激素进行研究，Butenandt 首先从孕妇的尿 液中提取分离得到了雌酚酮（estrone）、雌三醇（estriol）、黄体酮（progestin）的纯品并确 定它们属于甾体类物质，此后，他又从男性尿液中分离得到了雄甾酮（androsterone）和睾 丸酮（testosterone），并完成了孕甾酮（黄体酮，progesterone）、睾丸酮的合成[3-4] 。Butenandt
天物化学史活·天然产物化学研完与诺尔煲 对这些性激素对生理的影响以及相互转化关系进行了较深入的研究，他的研究成果为后来 留体避孕药的研究开发打下了基础。 1910年诺贝尔化学奖获得者德国化学家Otto Wallach曾经对天然萜类化合物的研究得 出化学上亦称经验的异戊二烯规则，但是随着研究逐渐深入，瑞士科学家Leopold Stephen Ru2icka发现经验的异戊二烯规则存在一定问题：若异戊二烯为酷类的前体化合物，则应该 在自然界中大量存在，但事实上异戊二烯单体在自然界中分布甚少，某些天然萜类化合物也 不能分解成异戊二烯碳骨架向。Ruzicka在Otto Wallach的研究基础上，进一步对萜类化合物 研究，最终提出了新的异皮二烯规则，也就是“生源的异戊二烯规则(bi©geng收o% rule)”:所有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸(mevalonicacid,MVA)途径行生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物肌。》闪 Ru2cka成功地确定了一些倍半、二萜和三萜的化学结构，对性激素也做过一些研究 工作，如进行过睾丸酮晶体的研究倒。此外，Ruzicka还完成径花叔醇(eroido)和金合 欢醇(Farnesol)的全合成，分析鉴定了灵猫酮(civetone与麝香酮(muscone)的化学结 构，从莱莉花中分离得到茉莉酮(jasmone)并对其化学结构进行了解析。 图7 oris Chain教授（中）和Howard Walter Florey教授（右） Fig7 Prof Alexander Fleming ()Prof Erst Boris Chain (middle)and Prof Howard Walter Florey (right) 1945年，英国科学家Alexander Fleming(1881-1955,图7)，Ernst Boris Chain(1906-1979, 图17)和Howd Walter Florey(1898-1968,图7)因为发现了著名的抗生素药物青霉素（盘 尼西林)心pci训n,图8)而共同荣获当年的诺贝尔生理和医学奖。青霉素发现于二战时期 它应用拯救了千百万人的生命。因此，这一发现很快就轰动了世界，堪称二战期间最重要、 最伟大的科技成就之一。 图8青霉素的化学结构 Fig.8 The chemical structure of penicillin 青霉素的发现和应用给医学以及抗生素的研究带来了一次革命。Fleming偶然发现青霉 .7
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 7 - 对这些性激素对生理的影响以及相互转化关系进行了较深入的研究[5] ，他的研究成果为后来 甾体避孕药的研究开发打下了基础。 1910 年诺贝尔化学奖获得者德国化学家 Otto Wallach 曾经对天然萜类化合物的研究得 出化学上亦称经验的异戊二烯规则，但是随着研究逐渐深入，瑞士科学家 Leopold Stephen Ruzicka 发现经验的异戊二烯规则存在一定问题：若异戊二烯为萜类的前体化合物，则应该 在自然界中大量存在，但事实上异戊二烯单体在自然界中分布甚少，某些天然萜类化合物也 不能分解成异戊二烯碳骨架[6] 。Ruzicka 在 Otto Wallach 的研究基础上，进一步对萜类化合物 研究，最终提出了新的异戊二烯规则，也就是“生源的异戊二烯规则（biogenetic isoprene rule）”：所有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸（mevalonic acid，MVA）途径衍生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物[7] 。 Ruzicka 成功地确定了一些倍半萜、二萜和三萜的化学结构，对性激素也做过一些研究 工作，如进行过睾丸酮晶体的研究[8] 。此外，Ruzicka 还完成了橙花叔醇（nerolidol）和金合 欢醇（Farnesol）的全合成，分析鉴定了灵猫酮（civetone）与麝香酮（muscone）的化学结 构，从茉莉花中分离得到茉莉酮（jasmone）并对其化学结构进行了解析。 图 7 Alexander Fleming 教授（左）、Ernst Boris Chain 教授（中）和 Howard Walter Florey 教授（右） Fig. 7 Prof. Alexander Fleming (left) , Prof. Ernst Boris Chain (middle) and Prof. Howard Walter Florey (right) 1945 年，英国科学家 Alexander Fleming（1881-1955，图 7）、Ernst Boris Chain（1906-1979， 图 17）和 Howard Walter Florey（1898-1968，图 7）因为发现了著名的抗生素药物青霉素（盘 尼西林，penicillin，图 8）而共同荣获当年的诺贝尔生理和医学奖。青霉素发现于二战时期， 它的应用拯救了千百万人的生命。因此，这一发现很快就轰动了世界，堪称二战期间最重要、 最伟大的科技成就之一。 图 8 青霉素的化学结构 Fig. 8 The chemical structure of penicillin 青霉素的发现和应用给医学以及抗生素的研究带来了一次革命。Fleming 偶然发现青霉
天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 素的故事己经家喻户晓，在此不多赘述，他获得诺贝尔奖确是实至名归，而与之同时获奖的 另外两位科学家却较少有人提及。在青霉素发现之前，医学上曾有全盘否定细菌病的化学疗 法的观点，即使1929年Fleming发表了关于发现青霉素的论文，并预言青霉素很可能会有 非常重要的作用，当时也没有得到医学界的足够重视，而Fleming自己没有获得青霉素的纯 品，也影响了研究的进一步深入。1939年，在英国工作的德裔化学家Chain和在英国工作 的澳大利亚药理学家Florey重复了Fleming的实验，得到青霉素纯品，并通过动物、人体等 药理实验，证实了青霉素的特殊功效，最终在1944年将其应用于临床 图9 Robert Robinson教授 Fig.Prof Robert Robis [H 母(m 马钱子碱(rychnine 图6吗畔和马钱子碱的化学结构 Fig 10 The chemical structures of morphine and strychnine 1947年，英园化学家Robert Robinson(1886-1975,图9)因从事天然植物化学特别是 对生物碱(akaloid)的研究成就荣获诺贝尔化学奖。Robinson教授是这一时期诺贝尔奖获 得者中效代表意义的一位天然产物化学大师，被誉为“生物碱之父” 生物碱指来源于生物界且具有一定碱性的含氮有机物，是最重要的天然产物之一，其大 多数以含氮氨杂环形式存在（少数例外），多数有旋光性以及明显的生理活性。当时由于提取 分离技术以及结构鉴定技术的限制，对于生物碱的研究具有相当大的难度。Robinson教授 运用其渊博的有机化学知识以及高超的实验技巧，分离并确定了罂粟碱(narceine)、尼古 丁(nicotine)、吗啡(morphine,图l0)、紫茧碱(corydaline)、毒扁豆碱(eserine)、 黄连素(berberine)、马钱子碱（士的宁，strychnine,图10）长春碱(vinblastine)、秋水 仙碱(colchicine)等几十种复杂天然生物碱的结构。1925年，时任牛津大学教授的 8
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 8 - 素的故事已经家喻户晓，在此不多赘述，他获得诺贝尔奖确是实至名归，而与之同时获奖的 另外两位科学家却较少有人提及。在青霉素发现之前，医学上曾有全盘否定细菌病的化学疗 法的观点，即使 1929 年 Fleming 发表了关于发现青霉素的论文，并预言青霉素很可能会有 非常重要的作用，当时也没有得到医学界的足够重视，而 Fleming 自己没有获得青霉素的纯 品，也影响了研究的进一步深入。1939 年，在英国工作的德裔化学家 Chain 和在英国工作 的澳大利亚药理学家 Florey 重复了 Fleming 的实验，得到青霉素纯品，并通过动物、人体等 药理实验，证实了青霉素的特殊功效，最终在 1944 年将其应用于临床。 图9 Robert Robinson教授 Fig. 9 Prof. Robert Robinson 图 10 吗啡和马钱子碱的化学结构 Fig. 10 The chemical structures of morphine and strychnine 1947 年，英国化学家 Robert Robinson（1886-1975，图 9）因从事天然植物化学特别是 对生物碱（alkaloid）的研究成就荣获诺贝尔化学奖。Robinson 教授是这一时期诺贝尔奖获 得者中具有代表意义的一位天然产物化学大师，被誉为“生物碱之父”。 生物碱指来源于生物界且具有一定碱性的含氮有机物，是最重要的天然产物之一，其大 多数以含氮杂环形式存在（少数例外），多数有旋光性以及明显的生理活性。当时由于提取 分离技术以及结构鉴定技术的限制，对于生物碱的研究具有相当大的难度。Robinson 教授 运用其渊博的有机化学知识以及高超的实验技巧，分离并确定了罂粟碱（narceine）、尼古 丁（nicotine）、吗啡（morphine，图 10）、紫堇碱（corydaline）、毒扁豆碱（eserine）、 黄连素（berberine）、马钱子碱（士的宁，strychnine，图 10）长春碱（vinblastine）、秋水 仙碱（colchicine）等几十种复杂天然生物碱的结构[9-11] 。1925 年，时任牛津大学教授的
天物化学史活·天然产物化学研完与诺尔煲 Robinson采用降解法确定吗啡具有一个核心为五元氯环与苄基异喹啉的环状化学结构，此 时距186单体吗啡首次被分离出来已经过去了一个多世纪，在推断吗啡结构的过程中， Robinson发表有关论文约50篇，其复杂程度不亚于一部侦探小说。1955年，吗啡的结构经 X射线衍射法得到了证实。1952年，美国罗切斯特大学的化学教授Marshall D.Gates首先报 道完成了吗啡的全合成以。 Robinson经过对天然产物生物合成途径的深入研究，首先提出了仿生合成(biomimetic synthesis)的概念，他通过对生物碱的结构推断和生物合成途径的进一步探索，于L9门年 首次利用仿生合成方法合成了托品酮(pinne,图1)开创了仿生合成先促 成了有机合成化学的分支仿生合成学科的诞生。 c00 领冲液。n用-5 +HNCt+ =0 =0、 CHO 2.A Mannich reaction 国1托品解的仿生合合 Fig.11 The biomimetic syis ropinone Robinson教授还在有机合成反应上发现了考名的罗宾逊环化反应(Robinson annulation reaction,图12)间。这是一种重要的构建务元环的反应，在萜类化合物的人工合成中具有 重要意义，其最有代表性的应用就是冷成维兰德米歌尔酮(Wieland--Miesher ketone,.图 12)。维兰德米歌尔酮是人工谷战类固醇化合物的一种基本原料，在现代天然产物全合成 中也常作为起始原料使用，iDanishefsky的紫杉醇全合成"和Corey的长叶烯全合成" 等。 科 河北 图12罗宾逊成环反应（左）与维兰德米歌尔酮（右） Fig.12 Robinson anulation(ef)and Wicland-Miescher ketone(right) Robinson教授曾完成了对青霉素结构的确定，但是其中有一个小错误，后来他与美国 化学家Robert Burns Woodward合作对其进行了纠正，正是Robinson教授对生物碱提取分离、 结构确定以及应用的开创性工作，开拓了有机化学中生物碱领域。此外他的成就还包括：成 功地合成了青霉素、马钱子碱等药物：发明使用一個圆圈符号代表苯的结构，使用弯曲箭头 9-
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 9 - Robinson 采用降解法确定吗啡具有一个核心为五元氮环与苄基异喹啉的环状化学结构，此 时距 1806 单体吗啡首次被分离出来已经过去了一个多世纪，在推断吗啡结构的过程中， Robinson 发表有关论文约 50 篇，其复杂程度不亚于一部侦探小说。1955 年，吗啡的结构经 X 射线衍射法得到了证实。1952 年，美国罗切斯特大学的化学教授 Marshall D. Gates 首先报 道完成了吗啡的全合成[12] 。 Robinson 经过对天然产物生物合成途径的深入研究，首先提出了仿生合成（biomimetic synthesis）的概念，他通过对生物碱的结构推断和生物合成途径的进一步探索，于 1917 年 首次利用仿生合成方法合成了托品酮（tropinone，图 11）[13] ，开创了仿生合成的先河，促 成了有机合成化学的分支仿生合成学科的诞生[14] 。 图 11 托品酮的仿生合成 Fig. 11 The biomimetic synthesis of tropinone Robinson 教授还在有机合成反应上发现了著名的罗宾逊环化反应（Robinson annulation reaction，图 12）[15] 。这是一种重要的构建六元环的反应，在萜类化合物的人工合成中具有 重要意义，其最有代表性的应用就是合成维兰德-米歇尔酮（Wieland–Miescher ketone，图 12）。维兰德-米歇尔酮是人工合成类固醇化合物的一种基本原料，在现代天然产物全合成 中也常作为起始原料使用，比如Danishefsky的紫杉醇全合成[16] 和Corey的长叶烯全合成[17-18] 等。 图 12 罗宾逊成环反应（左）与维兰德-米歇尔酮（右） Fig. 12 Robinson annulation(left) and Wieland–Miescher ketone (right) Robinson 教授曾完成了对青霉素结构的确定，但是其中有一个小错误，后来他与美国 化学家Robert Burns Woodward 合作对其进行了纠正。正是 Robinson教授对生物碱提取分离、 结构确定以及应用的开创性工作，开拓了有机化学中生物碱领域。此外他的成就还包括：成 功地合成了青霉素、马钱子碱等药物；发明使用一個圆圈符号代表苯的结构，使用弯曲箭头
天然物化学史话·天然产物化学研完与诺见尔笑 代表电子运动等。我国著名天然药物化学家曾广方教授(1902-1979)曾师从Robinson教授， 进行精细有机合成研究。 Fig.13 天然药物化学教研室 图13S.A.Waksman教授 图1小链满素的化学结构 1952年，美国科学家Selman Abraham Waksman(1888-1973,图13)因为发现第一个 有效对抗结核病的抗生素链霉素(streptomycin,图14)而荣获诺贝尔生理与医学奖。1943 年Waksman与他的学生在实验室成功从土壤中放线菌(actinomycetes)中分离出链霉素， 这是当时的第一个能够有效治疗肺结核的药物。链霉素的发现改变了现代医学的进程，在拯 救无数生命的同时，也开辟了研究抗生素的新学术领域。Waksman毕生主要研究土壤细菌 学，特别是在抗生素研究方面获得了许多成果。除了发现链霉素，还陆续发现了放线菌素 (actinomycin)、棒曲霉素(patulin)、链丝菌素(streptothticin)、新霉素(neomycin)和 其它数种抗生物质。后来他建议把这些物质总命名为抗生素(is)。一般认为Waksman 获得诺贝尔奖不仅是由于发现链霉素，而是因为他发明了一系列分离抗生素的方法和技术， 从而开启了人类发现、研究抗菌素药物的大门，大大地推动了对于抗生素的研究，Waksman 教授也因此被称为“抗生素之父”。Waksman著述众多，主要有：《碑》(Enzymes,1926) 《士壤微生物学原理》(Principles of Soil Microbiology,1928)、《链霉素性质及其实际 -10-
天然药物化学史话 • 天然产物化学研究与诺贝尔奖 - 10 - 代表电子运动等。我国著名天然药物化学家曾广方教授（1902-1979）曾师从 Robinson 教授， 进行精细有机合成研究。 图13 S. A. Waksman教授 Fig.13 Prof. S. A. Waksman HN NH OH OH O O CHO OH O H3C OH O OH CH2OH NH2 NH H2N HN HO CH3NH 图 14 链霉素的化学结构 Fig.14 The chemical structure of streptomycin 1952 年，美国科学家 Selman Abraham Waksman（1888-1973，图 13）因为发现第一个 有效对抗结核病的抗生素链霉素（streptomycin，图 14）而荣获诺贝尔生理与医学奖。1943 年 Waksman 与他的学生在实验室成功从土壤中放线菌（actinomycetes）中分离出链霉素， 这是当时的第一个能够有效治疗肺结核的药物。链霉素的发现改变了现代医学的进程，在拯 救无数生命的同时，也开辟了研究抗生素的新学术领域。Waksman 毕生主要研究土壤细菌 学，特别是在抗生素研究方面获得了许多成果。除了发现链霉素，还陆续发现了放线菌素 （actinomycin）、棒曲霉素（patulin）、链丝菌素（streptothticin）、新霉素（neomycin）和 其它数种抗生物质。后来他建议把这些物质总命名为抗生素（antibiotics）。一般认为 Waksman 获得诺贝尔奖不仅是由于发现链霉素，而是因为他发明了一系列分离抗生素的方法和技术， 从而开启了人类发现、研究抗菌素药物的大门，大大地推动了对于抗生素的研究，Waksman 教授也因此被称为“抗生素之父”。Waksman 著述众多，主要有：《酶》（Enzymes，1926）、 《土壤微生物学原理》（Principles of Soil Microbiology ，1928）、《链霉素性质及其实际
