第八章孢子虫 孢子虫属顶复门( Phylum Apicomplex)的孢子虫纲( Class Sporozoa),均营寄生生活。生活史较复杂,具有无性的裂体增殖和有 性的配子生殖两种生殖方式。这两种生殖方式可以在一个宿主或分别 在两个不同宿主体内完成。危害人体较严重的有疟原虫 ( Plasmodium)、弓形虫( toxoplasma gondi)、隐孢子虫 ( Cryptosporidium)和卡氏肺孢子虫( Pneumocysis carinii);还有少 数肉孢子虫( Sarcocystis)和等孢球虫( Isospora)寄生人体的报道。 第一节疟原虫 疟原虫是人体疟疾( malaria)的病原体,属于真球虫目 ( Eucoccidiida)疟原虫科( Plasmodiidae) 疟原虫特异性地分别寄生于两栖类、爬行类、鸟类、哺乳动物和 人类。寄生于人类的疟原虫有4种,即间日疟原虫[ Plasmodium vivax ( Grassi and Felletti1890) Labbe,1899]、恶性疟原虫[ Plasmodium falciparum( Welch,1897) Schaudinn,1902]、三日疟原虫[ Plasmodium malariae( Laveran,881) Grassi and felletti,890]和卵形疟原虫 [ Plasmodium ovale Stephens,192],分别引起间日疟、恶性疟、三日疟 和卵形疟。间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫均专性寄生于人体, 三日疟原虫可感染人及非洲猿类。此外,巴西疟原虫可能是引起拉丁 美洲的多种猴三日疟虫种的起源。另外几种猴疟原虫也可偶尔感染人 体,但非常罕见。例如作为动物源寄生虫病的诺氏疟原虫( Plasmodium know les i)和吼猴疟原虫( Plasmodium sirmium)、食蟹猴疟原虫
-1- 第八章 孢子虫 孢子虫属顶复门 (Phylum Apicomplex) 的孢子虫纲（ Class Sporozoa），均营寄生生活。生活史较复杂，具有无性的裂体增殖和有 性的配子生殖两种生殖方式。这两种生殖方式可以在一个宿主或分别 在 两 个 不 同 宿 主 体 内 完 成 。 危 害 人 体 较 严 重 的 有 疟 原 虫 （ Plasmodium ）、 弓 形 虫 (Toxoplasma gondii ）、 隐 孢 子 虫 （Cryptosporidium）和卡氏肺孢子虫（Pneumocysis carinii）；还有少 数肉孢子虫（Sarcocystis）和等孢球虫（Isospora）寄生人体的报道。 第一节 疟原虫 疟原虫是人体疟疾（malaria ）的病原体，属于真球虫目 （Eucoccidiida）疟原虫科（Plasmodidae）。 疟原虫特异性地分别寄生于两栖类、爬行类、鸟类、哺乳动物和 人类。寄生于人类的疟原虫有 4 种，即间日疟原虫[Plasmodium vivax （Grassi and Felletti,1890） Labbe,1899]、恶性疟原虫[Plasmodium falciparum（Welch,1897） Schaudinn,1902]、三日疟原虫[Plasmodium malariae（Laveran,1881） Grassi and Felletti,1890]和卵形疟原虫 [Plasmodium ovale Stephens,1922]，分别引起间日疟、恶性疟、三日疟 和卵形疟。间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫均专性寄生于人体, 三日疟原虫可感染人及非洲猿类。此外，巴西疟原虫可能是引起拉丁 美洲的多种猴三日疟虫种的起源。另外几种猴疟原虫也可偶尔感染人 体，但非常罕见。例如作为动物源寄生虫病的诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）和吼猴疟原虫（Plasmodium simium）、食蟹猴疟原虫
( Plasmodium cynomolgi1)、许氏疟原虫( Plasmodium schwetz)、猪 尾猴疟原虫( Plasmodium inui)及其肖氏种( Plasmodium short ti)。 在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫,三日疟原虫少见,卵形 疟原虫罕见,近年偶见国外输入的病例 疟疾是一类很古老的疾病。远在公元前1401~1122年间在我国殷墟甲骨文中已有“疟”的字体。周 代时期的《周礼》,秦汉时代的《黄帝内经》和《金匮要略》,隋代的《诸病源候论》,唐代的《千金方》和 《外台秘要》,明代的《痃疟论》和《瘴疟指南》等书对于疟疾的症状、流行和治疗分别进行了阐述 古时以为疟疾是由恶浊之气所引起,此点中外不谋而合。真正引起疟疾的病原体-疟原虫直到1880年 由法国学者 Laveran在恶性疟病人血液中发现。是医学史上重要的里程碑。因此,他获得诺贝尔奖金。 Charles louis alphonse Laveran(1845-1922)曾任驻阿尔及利亚的法军军医,后在巴黎 Val de grace 医院任军事卫生学教授,1896年退役,在巴黎的巴斯德研究院继续从事他的研究。1880年11月6日,在 他任阿尔及利亚君士坦丁陆军医院少校军医时,检査一名重症间歇热病青年士兵的血涂片,他用显微镜观 察到红细胞边缘有含色素颗粒、呈圆形或新月形的小体:并有一些活动的丝状体干扰其它细胞。他立刻想 到这些丝状体和圆形小体可能即是疾病的病原体。他是用放大约400倍的干镜头显微镜,所看到的是在盖 玻片下未染色的新鲜血液内的虫体。 Marchiafava与 Celli在1882-1884年间以及 Golgi在1885-1886年间也相继分别在他们自己的病人 血液中査见疟原虫,并进一步观察了疟原虫在红细胞内发育过程(即裂体增殖)中的各个时期以及疟原虫 内的疟色素( malaria pigment)。 Golgi则进一步观察到三日疟原虫与间日疟原虫在形态上的区别。1884 年, Gerhardt经注射疟疾病人的血液而使健康人获得感染,并在受血者体内查到这种寄生虫。1892年, Marchiafava和 Bignami发现恶性疟原虫。1922年, Stephens鉴定和描述了卵形疟原虫 疟疾的传播媒介,直至1897年,在印度工作的英国军医Ross最终闸明了疟原虫在按蚊体内的生活 周期及通过叮咬进行传播,从而解决了这一基础的科学问题。并因而获诺贝尔奖。 Ronald ross(1857~1932)于1892年起在印度的英国军队中担任军医,1899年离开印度后任利物 浦热带医学院热带医学教授。后在伦敦创建RO0S研究院,任热带医学顾问,1902年获诺贝尔奖金。1894 年,ROss作为一名年轻的军官,受到 Manson的鼓励在印度研究疟原虫的传播方式。他克服了许多技术和 行政上的困难,终于在1897年8月在吸过有“新月体”的病人血的按蚊体内观察到卵囊。并于1898年在 加尔各答用致倦库蚊传播鸟疟残疟原虫(P. relictum)成功,在几个月内连续观察到蚊虫体内疟原虫的所 有发育期。 但是,当时却还不能解释:为什么被携带有疟原虫子孢子的按蚊叮咬后必须经过一定时期后才能在血 液中查见疟原虫?为何由输入含有疟原虫血液所引起的疟疾远较由按蚊叮咬所引起的疟疾易于根治?一直 到二十世纪中叶分别在鸟( Raffaele等,1934)和猴( Shortt, Garnham等,1948)发现在疟原虫的生活史 中除蚊体内孢子增殖与另一宿主的红细胞内裂体增殖之外,还有组织细胞内裂体增殖的一个时期,也就是 红细胞外期。之后,恶性疟原虫、间日疟原虫(Shot等,1949,1951)、卵形疟原虫( Garnham,Bray等 1954)和三日疟原虫(Bray,1960)在肝细胞内的发育,也相继被证实 1977年, Lysenko等发现间日疟原虫子孢子进入肝细胞后发育速度不同,提出子孢子休眠学说 Krofoski等(1980,1982,1986)的研究,也证实了在受累猴疟原虫和间日疟原虫的灵长类动物肝细胞内 存在休眠子
-2- (Plasmodium cynomolgi)、许氏疟原虫（Plasmodium schwetzi）、猪 尾猴疟原虫（Plasmodium inui）及其肖氏种(Plasmodium shortti）。 在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫，三日疟原虫少见，卵形 疟原虫罕见，近年偶见国外输入的病例。 疟疾是一类很古老的疾病。远在公元前 1401～1122 年间在我国殷墟甲骨文中已有“疟”的字体。周 代时期的《周礼》，秦汉时代的《黄帝内经》和《金匮要略》，隋代的《诸病源候论》，唐代的《千金方》和 《外台秘要》，明代的《痎疟论》和《瘴疟指南》等书对于疟疾的症状、流行和治疗分别进行了阐述。 古时以为疟疾是由恶浊之气所引起，此点中外不谋而合。真正引起疟疾的病原体-疟原虫直到 1880 年 由法国学者 Laveran 在恶性疟病人血液中发现。是医学史上重要的里程碑。因此，他获得诺贝尔奖金。 Charles Louis Alphonse Laveran （1845~1922）曾任驻阿尔及利亚的法军军医，后在巴黎 Val de Grace 医院任军事卫生学教授，1896 年退役，在巴黎的巴斯德研究院继续从事他的研究。1880 年 11 月 6 日，在 他任阿尔及利亚君士坦丁陆军医院少校军医时，检查一名重症间歇热病青年士兵的血涂片，他用显微镜观 察到红细胞边缘有含色素颗粒、呈圆形或新月形的小体；并有一些活动的丝状体干扰其它细胞。他立刻想 到这些丝状体和圆形小体可能即是疾病的病原体。他是用放大约 400 倍的干镜头显微镜，所看到的是在盖 玻片下未染色的新鲜血液内的虫体。 Marchiafava 与 Celli 在 1882~1884 年间以及 Golgi 在 1885-1886 年间也相继分别在他们自己的病人 血液中查见疟原虫，并进一步观察了疟原虫在红细胞内发育过程（即裂体增殖）中的各个时期以及疟原虫 内的疟色素（malaria pigment）。Golgi 则进一步观察到三日疟原虫与间日疟原虫在形态上的区别。1884 年，Gerhardt 经注射疟疾病人的血液而使健康人获得感染，并在受血者体内查到这种寄生虫。1892 年， Marchiafava 和 Bignami 发现恶性疟原虫。1922 年，Stephens 鉴定和描述了卵形疟原虫。 疟疾的传播媒介，直至 1897 年，在印度工作的英国军医 Ross 最终阐明了疟原虫在按蚊体内的生活 周期及通过叮咬进行传播，从而解决了这一基础的科学问题。并因而获诺贝尔奖。 Ronald Ross（1857～1932）于 1892 年起在印度的英国军队中担任军医，1899 年离开印度后任利物 浦热带医学院热带医学教授。后在伦敦创建 ROOS 研究院，任热带医学顾问，1902 年获诺贝尔奖金。1894 年，Ross 作为一名年轻的军官，受到 Manson 的鼓励在印度研究疟原虫的传播方式。他克服了许多技术和 行政上的困难，终于在 1897 年 8 月在吸过有“新月体”的病人血的按蚊体内观察到卵囊。并于 1898 年在 加尔各答用致倦库蚊传播鸟疟残疟原虫（P.relictum）成功，在几个月内连续观察到蚊虫体内疟原虫的所 有发育期。 但是，当时却还不能解释：为什么被携带有疟原虫子孢子的按蚊叮咬后必须经过一定时期后才能在血 液中查见疟原虫？为何由输入含有疟原虫血液所引起的疟疾远较由按蚊叮咬所引起的疟疾易于根治？一直 到二十世纪中叶分别在鸟（Raffaele 等，1934）和猴（Shortt，Garnham 等，1948）发现在疟原虫的生活史 中除蚊体内孢子增殖与另一宿主的红细胞内裂体增殖之外，还有组织细胞内裂体增殖的一个时期，也就是 红细胞外期。之后，恶性疟原虫、间日疟原虫（Shortt 等，1949，1951）、卵形疟原虫（Garnham，Bray 等 1954）和三日疟原虫（Bray，1960）在肝细胞内的发育，也相继被证实。 1977 年，Lysenko 等发现间日疟原虫子孢子进入肝细胞后发育速度不同，提出子孢子休眠学说； Krofoski 等（1980，1982，1986）的研究，也证实了在受累猴疟原虫和间日疟原虫的灵长类动物肝细胞内 存在休眠子
经过一个世纪的研究,人体疟原虫生活史始获得基本阐明。 【形态】 在红细胞内发现疟原虫是确诊疟疾和鉴别虫种的依据,困此必须 熟悉红细胞内原虫形态。 疟原虫的基本构造为核、胞质和胞膜,环状体以后各期尚有消化 分解血红蛋白后的终产物一疟色素。用瑞氏或姬氏染液染色后,核呈 紫红色,胞质为天蓝至深蓝色,疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色 四种人体疟原虫的基本构造相同,但各期的形态又各有特征,可资鉴 别。除了疟原虫本身的形态特征不同之外,被寄生的红细胞在形态上 也可发生变化。被寄生红细胞的形态有无变化以及变化的特点,对鉴 别疟原虫种类很有帮助。如间日疟原虫和卵形疟原虫寄生的红细胞可 以变大,变形,颜色变浅,常有明显的红色薛氏点( Schuffner' s dots); 被恶性疟原虫寄生的红细胞有粗大的紫褐色茂氏点( Maurer's dots); 被三日疟原虫寄生的红细胞可有齐氏点( Ziemann's dots) 1.疟原虫在红细胞内的发育各期形态 疟原虫在红细胞内生长、发育、繁殖,形态变化很大。一般分为 三个主要发育期 (1)滋养体( trophozoite):为疟原虫在红细胞内最早出现的摄 食和生长的阶段。按发育先后,滋养体有早期与晚期之分。早期滋养 体胞核小,胞质少,中间有空泡,虫体多呈环状,故又称之为环状体 ( ring form)。以后虫体长大,胞核亦增大,胞质增多,有时伸出伪足, 胞质中开始出现疟色素( malarial pigment)。被间日疟原虫和三日疟原 虫寄生的红细胞体积胀大,颜色变浅,开始出现薛氏小点。此时称为 晚期滋养体,亦称大滋养体。 (2)裂殖体( schizont):晚期滋养体发育成熟,核开始分裂后即 称为裂殖体。核经反复分裂,最后胞质随之分裂,每一个核被部分胞
-3- 经过一个世纪的研究，人体疟原虫生活史始获得基本阐明。 【形态】 在红细胞内发现疟原虫是确诊疟疾和鉴别虫种的依据，困此必须 熟悉红细胞内原虫形态。 疟原虫的基本构造为核、胞质和胞膜，环状体以后各期尚有消化 分解血红蛋白后的终产物—疟色素。用瑞氏或姬氏染液染色后，核呈 紫红色，胞质为天蓝至深蓝色，疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色。 四种人体疟原虫的基本构造相同，但各期的形态又各有特征，可资鉴 别。除了疟原虫本身的形态特征不同之外，被寄生的红细胞在形态上 也可发生变化。被寄生红细胞的形态有无变化以及变化的特点，对鉴 别疟原虫种类很有帮助。如间日疟原虫和卵形疟原虫寄生的红细胞可 以变大，变形，颜色变浅，常有明显的红色薛氏点（Schüffner’s dots）； 被恶性疟原虫寄生的红细胞有粗大的紫褐色茂氏点（Maurer’s dots）； 被三日疟原虫寄生的红细胞可有齐氏点（Ziemann’s dots）。 1．疟原虫在红细胞内的发育各期形态 疟原虫在红细胞内生长、发育、繁殖，形态变化很大。一般分为 三个主要发育期。 （1）滋养体（trophozoite）：为疟原虫在红细胞内最早出现的摄 食和生长的阶段。按发育先后，滋养体有早期与晚期之分。早期滋养 体胞核小，胞质少，中间有空泡，虫体多呈环状，故又称之为环状体 （ring form）。以后虫体长大，胞核亦增大，胞质增多，有时伸出伪足， 胞质中开始出现疟色素（malarial pigment）。被间日疟原虫和三日疟原 虫寄生的红细胞体积胀大，颜色变浅，开始出现薛氏小点。此时称为 晚期滋养体，亦称大滋养体。 （2）裂殖体（schizont）：晚期滋养体发育成熟，核开始分裂后即 称为裂殖体。核经反复分裂，最后胞质随之分裂，每一个核被部分胞
质包裹,成为裂殖子( merozoite),早期的裂殖体称为未成熟裂殖体, 晚期含有裂殖子而且疟色素已经集中成团的裂殖体称为成熟裂殖体。 (3)配子体( gametocyte):疟原虫经过数次裂体增殖后,部分 裂殖子侵入红细胞中发育长大,核增大而不再分裂,胞质增多而无伪 足,最后发育成为圆形、卵圆形或新月形的个体,称为配子体。配子 体有雌雄(或大小)之分:虫体较大,胞质致密,疟色素多而粗大, 核致密而偏于虫体一侧(Pv、Pm、Po)或居中(Pf为雌(大)配子 体;虫体较小,胞质稀薄,疟色素少而细小,核疏松而位于虫体中央 者为雄(小)配子体。 2.薄血膜中4种疟原虫的形态比较见表8-1 表8-1薄血膜中4种疟原虫的形态比较 3.超微结构 (1)裂殖子:(如图12-1所示)红内期裂殖子呈卵圆形,有表膜 复合膜( pellicular complex)包绕。大小随虫种略有不同,平均长 1.5μm,平均直径1μm 表膜( pellicle)由一质膜和两层紧贴的内膜组成。质膜厚约 7.5nm,内膜厚约15nm,并有膜孔。紧靠内膜的下面是一排起于顶端 极环( polar ring)并向后部放散的表膜下微管( subpellicular microtubule)。内膜和表膜下微管可能起细胞骨架作用,使裂殖子有 硬度。游离的裂殖子的外膜有一厚约20nm表被( surface coat)复 盖。此表被是电子致密、坚实的纤丝,在性质上似是蛋白质,可能在 疟原虫对宿主免疫反应的应答中起作用。在裂殖子侧面表膜有一胞口 ( cytostome),红内期各期原虫通过胞口摄取宿主细胞浆。 裂殖子顶端是一截头的圆锥形突起称为顶突( apical
-4- 质包裹，成为裂殖子（merozoite），早期的裂殖体称为未成熟裂殖体， 晚期含有裂殖子而且疟色素已经集中成团的裂殖体称为成熟裂殖体。 （3）配子体（gametocyte）：疟原虫经过数次裂体增殖后，部分 裂殖子侵入红细胞中发育长大，核增大而不再分裂，胞质增多而无伪 足，最后发育成为圆形、卵圆形或新月形的个体，称为配子体。配子 体有雌雄（或大小）之分：虫体较大，胞质致密，疟色素多而粗大， 核致密而偏于虫体一侧（P.v、P.m、P.o）或居中(P.f)为雌（大）配子 体；虫体较小，胞质稀薄，疟色素少而细小，核疏松而位于虫体中央 者为雄（小）配子体。 2．薄血膜中 4 种疟原虫的形态比较见表 8-1 表 8-1 薄血膜中 4 种疟原虫的形态比较 3．超微结构 （1）裂殖子：(如图 12-1 所示)红内期裂殖子呈卵圆形，有表膜 复合膜（pellicular complex）包绕。大小随虫种略有不同，平均长 1．5μm，平均直径 1μm。 表膜（pellicle）由一质膜和两层紧贴的内膜组成。质膜厚约 7.5nm，内膜厚约 15nm，并有膜孔。紧靠内膜的下面是一排起于顶端 极环（polar ring）并向后部放散的表膜下微管（subpellicular microtubule）。内膜和表膜下微管可能起细胞骨架作用，使裂殖子有 硬度。游离的裂殖子的外膜有一厚约 20nm 表被（surface coat）复 盖。此表被是电子致密、坚实的纤丝，在性质上似是蛋白质，可能在 疟原虫对宿主免疫反应的应答中起作用。在裂殖子侧面表膜有一胞口 （cytostome），红内期各期原虫通过胞口摄取宿主细胞浆。 裂 殖 子 顶 端 是 一 截 头 的 圆 锥 形 突 起 称 为 顶 突 （ apical
prominence),有三个极坏。在此区可见两个电子致密的棒状体 ( rhoptry)和数个微线体( mi cronemes)。棒状体和微线体可能在裂 殖子侵入宿主细胞时起作用。裂殖子后部可见一线粒体。内质网很少, 但胞浆内有丰富的核糖体。高尔基氏复合体不明显。 裂殖子的核大而圆,位于虫体后半部,沿核膜可见核孔,未见有 核仁。 图8-1疟原虫裂殖子 (2)红细胞膜的变化:在被疟原虫感染的红细胞膜上出现结节 (knob)、疣突( knob protrusion)或凹窝-小泡复合体( caveola-vesicle complex)相当于光镜下见到的间日疟原虫的薛氏点;或恶性疟原虫 的茂氏点。 图8-2疟原虫感染红细胞表面结节 【生活史】 寄生人体的疟原虫生活史基本相同,需要人和按蚊二个宿主。在 人体内先后寄生于肝细胞和红细胞内,进行裂体增殖( schizogony)。 在红细胞内,除进行裂体增殖外,尚可形成配子体,开始有性生殖的 初期发育。在蚊体内,完成配子生殖( gametogony),继以孢子增殖 (sporogony 1.在人体内的发育分肝细胞内的发育和红细胞内的发育二个 阶段: (1)红细胞外期(exo- erythrocytic cycle,简称红外期):当唾腺 中带有成熟子孢子( sporozoite)的雌性按蚊剌吸人血时,子孢子随 唾液进入人体,约经30分钟随血流侵入肝细胞,摄取肝细胞内营养
-5- prominence），有三个极坏。在此区可见两个电子致密的棒状体 （rhoptry）和数个微线体（micronemes）。棒状体和微线体可能在裂 殖子侵入宿主细胞时起作用。裂殖子后部可见一线粒体。内质网很少， 但胞浆内有丰富的核糖体。高尔基氏复合体不明显。 裂殖子的核大而圆，位于虫体后半部，沿核膜可见核孔，未见有 核仁。 （2）红细胞膜的变化：在被疟原虫感染的红细胞膜上出现结节 （knob）、疣突（knob protrusion）或凹窝-小泡复合体（caveola-vesicle complex）相当于光镜下见到的间日疟原虫的薛氏点；或恶性疟原虫 的茂氏点。 图 8-2 疟原虫感染红细胞表面结节 【生活史】 寄生人体的疟原虫生活史基本相同，需要人和按蚊二个宿主。在 人体内先后寄生于肝细胞和红细胞内，进行裂体增殖（schizogony）。 在红细胞内，除进行裂体增殖外，尚可形成配子体，开始有性生殖的 初期发育。在蚊体内，完成配子生殖（gametogony），继以孢子增殖 （sporogony）。 1．在人体内的发育 分肝细胞内的发育和红细胞内的发育二个 阶段： （1）红细胞外期（exo-erythrocytic cycle，简称红外期）：当唾腺 中带有成熟子孢子（sporozoite）的雌性按蚊刺吸人血时，子孢子随 唾液进入人体，约经 30 分钟随血流侵入肝细胞，摄取肝细胞内营养 图 8-1 疟原虫裂殖子
进行发育并裂体增殖,形成红外期裂殖体。成熟的红外期裂殖体内含 数以万计的裂殖子。肝细胞胀破,裂殖子释出,一部分裂殖子被巨噬 细胞吞噬,其余部分侵入红细胞,开始红细胞内期的发育。间日疟原 虫完成红外期的时间约8天,恶性疟原虫约6天,三日疟原虫为11-12 天,卵形疟原虫为9天。 目前认为间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子具有遗传学上不同 的两种类型,即速发型子孢子( tachysporozoites,TS)和迟发型子孢 子( bradysporozoites,BS)。当子孢子进入肝细胞后,速发型子孢子 继续发育完成红外期的裂体增殖;而迟发型子孢子视虫株的不同,经 过一段或长或短(数月至年余)的休眠期后,才完成红外期的裂体增 殖。经休眠期的子孢子被称之为休眠子( hypnozoite)。恶性疟原虫和 三日疟原虫无休眠子。 (2)红细胞内期( erythrocytic cycle,简称红内期):红外期的裂 殖子从肝细胞释放出来,进入血流后很快侵入红细胞。裂殖子侵入红 细胞的过程包括以下步骤:(1)裂殖子通过特异部位识别和附着于红 细胞膜表面受体;(2)红细胞膜在环绕裂殖子处凹入形成纳虫空泡 (3)裂殖子入侵完成后纳虫空泡密封。在入侵过程中裂殖子的细胞 表被脱落于红细胞中。 侵入的裂殖子先形成环状体,摄取营养,生长发育,分裂增殖, 经大滋养体、未成熟裂殖体,最后形成含有一定数量裂殖子的成熟裂 殖体。红细胞破裂后,裂殖子释出,一部分裂殖子被巨噬细胞消灭; 其余部分裂殖子再侵入其它正常红细胞,重复其红内期的裂体增殖过 程。完成一代红内期裂体增殖,间日疟原虫约需48小时,恶性疟原 虫约需36~48小时,三日疟原虫约需72小时,卵形疟原虫约需48 小时。恶性疟原虫的早期滋养体在外周血液中经十几小时的发育,逐
-6- 进行发育并裂体增殖，形成红外期裂殖体。成熟的红外期裂殖体内含 数以万计的裂殖子。肝细胞胀破，裂殖子释出，一部分裂殖子被巨噬 细胞吞噬，其余部分侵入红细胞，开始红细胞内期的发育。间日疟原 虫完成红外期的时间约8 天，恶性疟原虫约6 天，三日疟原虫为 11~12 天，卵形疟原虫为 9 天。 目前认为间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子具有遗传学上不同 的两种类型，即速发型子孢子（tachysporozoites，TS）和迟发型子孢 子（bradysporozoites，BS）。当子孢子进入肝细胞后，速发型子孢子 继续发育完成红外期的裂体增殖；而迟发型子孢子视虫株的不同，经 过一段或长或短（数月至年余）的休眠期后，才完成红外期的裂体增 殖。经休眠期的子孢子被称之为休眠子（hypnozoite）。恶性疟原虫和 三日疟原虫无休眠子。 （2）红细胞内期（erythrocytic cycle，简称红内期）：红外期的裂 殖子从肝细胞释放出来，进入血流后很快侵入红细胞。裂殖子侵入红 细胞的过程包括以下步骤：（1）裂殖子通过特异部位识别和附着于红 细胞膜表面受体；（2）红细胞膜在环绕裂殖子处凹入形成纳虫空泡； （3）裂殖子入侵完成后纳虫空泡密封。在入侵过程中裂殖子的细胞 表被脱落于红细胞中。 侵入的裂殖子先形成环状体，摄取营养，生长发育，分裂增殖， 经大滋养体、未成熟裂殖体，最后形成含有一定数量裂殖子的成熟裂 殖体。红细胞破裂后，裂殖子释出，一部分裂殖子被巨噬细胞消灭； 其余部分裂殖子再侵入其它正常红细胞，重复其红内期的裂体增殖过 程。完成一代红内期裂体增殖，间日疟原虫约需 48 小时，恶性疟原 虫约需 36～48 小时，三日疟原虫约需 72 小时，卵形疟原虫约需 48 小时。恶性疟原虫的早期滋养体在外周血液中经十几小时的发育，逐
渐隐匿于微血管、血窦或其它血流缓慢处,继续发育成晩期滋养体及 裂殖体,这2个时期在外周血液中一般不易见到。 图8-3疟原虫感染的红细胞及裂殖子释出 图8-4(1)动合子图8-4(2)蚊胃上的卵囊 图8-4(3)成熟卵囊及子孢子逸出 疟原虫经几代红内期裂体增殖后,部分裂殖子侵入红细胞后不再 进行裂体增殖而发育成雌、雄配子体。恶性疟原虫的配子体主要在肝、 脾、骨髓等器官的血窦或微血管里发育,成熟后始出现于外周血液中, 约在无性体出现后7~10天才见于外周血液中。配子体的进一步发育 需在蚊胃中进行,否则在人体内经30~60天即衰老变性而被消灭 4种疟原虫寄生于红细胞的不同发育期。间日疟原虫和卵形疟原 虫主要寄生于网织红细胞,三日疟原虫多寄生于较衰老的红细胞,而 恶性疟原虫可寄生于各时期的红细胞 2.疟原虫在按蚊体内的发育当雌性按蚊刺吸病人或带虫者血 液时,在红细胞内发育的各期原虫随血液入蚊胃,仅雌、雄配子体继 续发育,其余各期原虫均被消化。在蚊胃内,雌、雄配子体发育成雌、 雄配子。雄配子( male gamete)钻进雌配子( female gamete)体内, 受精形成合子( zygote)。合子变长,能动,成为动合子( ookinete) 动合子穿过胃壁,在胃弹性纤维膜下形成圆球形的卵囊( oocyst) 卵囊长大,囊内的核和胞质反复分裂进行孢子增殖,生成成千上万的 子孢子。子孢子随卵囊破裂释出或由囊壁上的微孔逸出,随血淋巴集 中于按蚊的唾腺,当受染蚊再吸血时,子孢子即可随唾液进入人体 又开始在人体内的发育。在最适条件下,疟原虫在按蚊体内发育成熟
-7- 渐隐匿于微血管、血窦或其它血流缓慢处，继续发育成晚期滋养体及 裂殖体，这 2 个时期在外周血液中一般不易见到。 图 8-3 疟原虫感染的红细胞及裂殖子释出 疟原虫经几代红内期裂体增殖后，部分裂殖子侵入红细胞后不再 进行裂体增殖而发育成雌、雄配子体。恶性疟原虫的配子体主要在肝、 脾、骨髓等器官的血窦或微血管里发育，成熟后始出现于外周血液中， 约在无性体出现后 7~10 天才见于外周血液中。配子体的进一步发育 需在蚊胃中进行，否则在人体内经 30～60 天即衰老变性而被消灭。 4 种疟原虫寄生于红细胞的不同发育期。间日疟原虫和卵形疟原 虫主要寄生于网织红细胞，三日疟原虫多寄生于较衰老的红细胞，而 恶性疟原虫可寄生于各时期的红细胞。 2．疟原虫在按蚊体内的发育 当雌性按蚊刺吸病人或带虫者血 液时，在红细胞内发育的各期原虫随血液入蚊胃，仅雌、雄配子体继 续发育，其余各期原虫均被消化。在蚊胃内，雌、雄配子体发育成雌、 雄配子。雄配子（male gamete）钻进雌配子（female gamete）体内， 受精形成合子（zygote）。合子变长，能动，成为动合子（ookinete）。 动合子穿过胃壁，在胃弹性纤维膜下形成圆球形的卵囊（oocyst）。 卵囊长大，囊内的核和胞质反复分裂进行孢子增殖，生成成千上万的 子孢子。子孢子随卵囊破裂释出或由囊壁上的微孔逸出，随血淋巴集 中于按蚊的唾腺，当受染蚊再吸血时，子孢子即可随唾液进入人体， 又开始在人体内的发育。在最适条件下，疟原虫在按蚊体内发育成熟 图 8-4（1）动合子 图 8-4（2）蚊胃上的卵囊 图 8-4（3）成熟卵囊及子孢子逸出
所需时间:间日疟原虫约为9~10天,恶性疟原虫约为10-12天,三 日疟原虫约为25~28天,卵形疟原虫约为16天。 图8-5疟原虫的生活史 【营养代谢】 疟原虫可通过表膜的渗透或可通过胞口经胞饮方式摄取营养,使 营养物质进入原虫体内。研究疟原虫的营养代谢,对于开拓疟疾的化 学治疗途径十分重要。 1.葡萄糖代谢红内期疟原虫的糖原储存很少,葡萄糖是疟原 虫红内期主要的能量来源。疟原虫的寄生使红细胞膜发生变化,增强 葡萄糖通过膜的主动转运,或者除去某些抑制转运的因子,从而使疟 原虫可源源不断地从宿主的血浆获得葡萄糖以供代谢之用。葡萄糖通 过酵解产生ATP供给疟原虫的能量。葡萄糖酵解途径主要见于疟原 虫的滋养体时期。其它代谢途径还有二氧化碳固定和戊糖磷酸途径 6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6Pυ)是戊糖磷酸途径所需要的酶,受染疟 原虫的红细胞内G6PD缺乏时,可影响疟原虫分解葡萄糖,导致疟原 虫发育障碍。缺乏G6PD的病人对恶性疟有选择抗性是否与此有关尚 待进一步研究 2.蛋白质代谢疟原虫获得游离氨基酸的来源主要是来自水解 红细胞内的血红蛋白;此外,还来自宿主的血浆和红细胞内的氨基酸 库及有机物碳。血红蛋白从疟原虫胞口被吞入,由胞口基部长出食物 泡,胞口孔被膜封闭。血红蛋白被食物泡内的酸性肽链内切酶和氨基 肽酶的协同作用消化分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白在酶的作用下再 分解为几种氨基酸以供合成虫体本身的蛋白质。血红素最后形成一种 复合物即疟色素。疟色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上。在红
-8- 所需时间：间日疟原虫约为 9~10 天，恶性疟原虫约为 10~12 天，三 日疟原虫约为 25~28 天，卵形疟原虫约为 16 天。 图 8-5 疟原虫的生活史 【营养代谢】 疟原虫可通过表膜的渗透或可通过胞口经胞饮方式摄取营养，使 营养物质进入原虫体内。研究疟原虫的营养代谢，对于开拓疟疾的化 学治疗途径十分重要。 1．葡萄糖代谢 红内期疟原虫的糖原储存很少，葡萄糖是疟原 虫红内期主要的能量来源。疟原虫的寄生使红细胞膜发生变化，增强 葡萄糖通过膜的主动转运，或者除去某些抑制转运的因子，从而使疟 原虫可源源不断地从宿主的血浆获得葡萄糖以供代谢之用。葡萄糖通 过酵解产生 ATP 供给疟原虫的能量。葡萄糖酵解途径主要见于疟原 虫的滋养体时期。其它代谢途径还有二氧化碳固定和戊糖磷酸途径。 6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）是戊糖磷酸途径所需要的酶，受染疟 原虫的红细胞内 G6PD 缺乏时，可影响疟原虫分解葡萄糖，导致疟原 虫发育障碍。缺乏 G6PD 的病人对恶性疟有选择抗性是否与此有关尚 待进一步研究。 2．蛋白质代谢 疟原虫获得游离氨基酸的来源主要是来自水解 红细胞内的血红蛋白；此外，还来自宿主的血浆和红细胞内的氨基酸 库及有机物碳。血红蛋白从疟原虫胞口被吞入，由胞口基部长出食物 泡，胞口孔被膜封闭。血红蛋白被食物泡内的酸性肽链内切酶和氨基 肽酶的协同作用消化分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白在酶的作用下再 分解为几种氨基酸以供合成虫体本身的蛋白质。血红素最后形成一种 复合物即疟色素。疟色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上。在红
细胞内裂体增殖过程中,疟色素逐渐融合成团,随着裂体增殖完成后 被排入血流 3.核酸代谢疟原虫没有从头合成嘌呤的途径,但依靠一个补 救合成途径以利用现成的嘌呤碱基和核苷。参与嘌呤补救途径的酶有 腺苷酸脱氢酶、嘌呤-核苷磷酸化酶等 疟原虫利用对氨基苯甲酸(PABA)和三磷酸鸟苷(GTP)经某 些酶的作用可合成二氢叶酸(DHF),DHF再被二氢叶酸还原酶还原 成具有活性的辅酶-四氢叶酸(THF)。THF在疟原虫的多种生物合成 途径中都是很重要的辅助因子。如果宿主的食物中缺乏PABA,则影 响THF的生成,其体内寄生的疟原虫的生长繁殖发生障碍,感染因 而被抑制。 4.脂类代谢疟原虫无脂类储存,也不能合成脂肪酸与胆固醇, 完全依赖于宿主提供,如从宿主血浆中获得游离脂肪酸,血浆中的胆 固醇对维持疟原虫及受染细胞的膜的完整性都具有重要作用。红细胞 内疟原虫所需的脂类可由摄入的葡萄糖代谢的产物组成,其中主要为 磷脂。被寄生的红细胞,磷脂含量大大增高,因为晚期疟原虫比早期 疟原虫含磷脂多,磷脂增多与疟原虫膜的合成有关。 【致病】 疟原虫的致病与侵入的虫种、虫株、数量和人体免疫状态有关 1.潜伏期( incubation period)指疟原虫侵入人体到出现临床 症状的间隔时间,包括红外期原虫发育的时间和红内期原虫经几代裂 体增殖达到一定数量所需的时间。潜伏期的长短与进入人体的原虫种 株、子孢子数量和机体的免疫力有密切关系。恶性疟的潜伏期为7~ 27天;三日疟的潜伏期为18-~35天;卵形疟的潜伏期为11~16天; 间日疟的短潜伏期株为11~25天,长潜伏期株为6~12个月或更长
-9- 细胞内裂体增殖过程中，疟色素逐渐融合成团，随着裂体增殖完成后 被排入血流。 3．核酸代谢 疟原虫没有从头合成嘌呤的途径，但依靠一个补 救合成途径以利用现成的嘌呤碱基和核苷。参与嘌呤补救途径的酶有 腺苷酸脱氢酶、嘌呤-核苷磷酸化酶等。 疟原虫利用对氨基苯甲酸（PABA）和三磷酸鸟苷（GTP）经某 些酶的作用可合成二氢叶酸（DHF），DHF 再被二氢叶酸还原酶还原 成具有活性的辅酶-四氢叶酸（THF）。THF 在疟原虫的多种生物合成 途径中都是很重要的辅助因子。如果宿主的食物中缺乏 PABA，则影 响 THF 的生成，其体内寄生的疟原虫的生长繁殖发生障碍，感染因 而被抑制。 4．脂类代谢 疟原虫无脂类储存，也不能合成脂肪酸与胆固醇， 完全依赖于宿主提供，如从宿主血浆中获得游离脂肪酸，血浆中的胆 固醇对维持疟原虫及受染细胞的膜的完整性都具有重要作用。红细胞 内疟原虫所需的脂类可由摄入的葡萄糖代谢的产物组成，其中主要为 磷脂。被寄生的红细胞，磷脂含量大大增高，因为晚期疟原虫比早期 疟原虫含磷脂多，磷脂增多与疟原虫膜的合成有关。 【致病】 疟原虫的致病与侵入的虫种、虫株、数量和人体免疫状态有关。 1．潜伏期 （incubation period） 指疟原虫侵入人体到出现临床 症状的间隔时间，包括红外期原虫发育的时间和红内期原虫经几代裂 体增殖达到一定数量所需的时间。潜伏期的长短与进入人体的原虫种 株、子孢子数量和机体的免疫力有密切关系。恶性疟的潜伏期为 7～ 27 天；三日疟的潜伏期为 18~35 天；卵形疟的潜伏期为 11～16 天； 间日疟的短潜伏期株为 11～25 天，长潜伏期株为 6～12 个月或更长
在我国河南、云南、贵州、广西和湖南等省的志愿者进行多次感染间 日疟原虫子孢子的实验观察,证明各地均兼有间日疟长、短潜伏期的 2种类型,而且2者出现的比例有由北向南短潜伏期比例增高的趋势 由输血感染诱发的疟疾,潜伏期一般较短。服用抗疟药亦能延长潜伏 期 2.疟疾发作( paroxysm)疟疾的一次典型发作表现为寒战 高热和出汗退热3个连续阶段。发作是由红内期的裂体增殖所致。当 经过几代红内期裂体增殖后,血中原虫的密度达到发热阈值 ( threshold),如间日疟原虫为10~500个/μL血,恶性疟原虫为 500~1300个/μ。红内期成熟裂殖体胀破红细胞后,大量的裂殖 子、原虫代谢产物及红细胞碎片进入血流,其中一部分被巨噬细胞、 中性粒细胞吞噬,刺激这些细胞产生内源性热原质,它和疟原虫的代 谢产物共同作用于宿主下丘脑的体温调节中枢,引起发热。随着血内 刺激物被吞噬和降解,机体通过大量出汘,体温逐渐恢复正常,机体 进入发作间歇阶段。由于红内期裂体增殖是发作的基础,发作具有周 期性,与红内期裂体增殖周期一致。典型的间日疟和卵形疟隔日发作 次;三日疟为隔2天发作1次;恶性疟隔36~48小时发作一次 若寄生的疟原虫增殖不同步时,发作间隔则无规律,如初发患者,不 同种疟原虫混合感染时或有不同批次的同种疟原虫重复感染时,发作 多不典型。疟疾发作次数主要取决于患者治疗适当与否及机体免疫力 增强的速度。随着杋体对疟原虫产生的免疫力逐渐増强,大量原虫被 消灭,发作可自行停止。 3.疟疾的再燃和复发疟疾初发停止后,患者若无再感染,仅 由于体内残存的少量红内期疟原虫在一定条件下重新大量繁殖又引 起的疟疾发作,称为疟疾的再燃( recrudescence)。再燃与宿主抵抗力
-10- 在我国河南、云南、贵州、广西和湖南等省的志愿者进行多次感染间 日疟原虫子孢子的实验观察，证明各地均兼有间日疟长、短潜伏期的 2 种类型，而且2者出现的比例有由北向南短潜伏期比例增高的趋势。 由输血感染诱发的疟疾，潜伏期一般较短。服用抗疟药亦能延长潜伏 期。 2．疟疾发作（paroxysm） 疟疾的一次典型发作表现为寒战、 高热和出汗退热 3 个连续阶段。发作是由红内期的裂体增殖所致。当 经过几代红内期裂体增殖后，血中原虫的密度达到发热阈值 （threshold），如间日疟原虫为 10～500 个／μL 血，恶性疟原虫为 500～1300 个／μL。红内期成熟裂殖体胀破红细胞后，大量的裂殖 子、原虫代谢产物及红细胞碎片进入血流，其中一部分被巨噬细胞、 中性粒细胞吞噬，刺激这些细胞产生内源性热原质，它和疟原虫的代 谢产物共同作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，引起发热。随着血内 刺激物被吞噬和降解，机体通过大量出汗，体温逐渐恢复正常，机体 进入发作间歇阶段。由于红内期裂体增殖是发作的基础，发作具有周 期性，与红内期裂体增殖周期一致。典型的间日疟和卵形疟隔日发作 一次；三日疟为隔 2 天发作 1 次；恶性疟隔 36～48 小时发作一次。 若寄生的疟原虫增殖不同步时，发作间隔则无规律，如初发患者，不 同种疟原虫混合感染时或有不同批次的同种疟原虫重复感染时，发作 多不典型。疟疾发作次数主要取决于患者治疗适当与否及机体免疫力 增强的速度。随着机体对疟原虫产生的免疫力逐渐增强，大量原虫被 消灭，发作可自行停止。 3．疟疾的再燃和复发 疟疾初发停止后，患者若无再感染，仅 由于体内残存的少量红内期疟原虫在一定条件下重新大量繁殖又引 起的疟疾发作，称为疟疾的再燃（recrudescence）。再燃与宿主抵抗力
