第十九章抗寄生虫药物 第一节概论 在化学治疗药物中,寄生虫病的治疗药物发展最早。远在2000多 年前,我国的第一部本草《神农本草经》共列了30多种驱虫药物。已 有世界上最早的抗疟药常山治疟与楝实、雷丸、贯众杀三虫的记载。到 唐代《千金方》中已列杀寸白虫药方11首。百年后在《外台秘要》中 收集可治疗寸白虫的药方达19首,其中常被采用的为芜荑、茱萸、石 榴根、狼牙、槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药物,这些药物中,如石榴根、 槟榔、南瓜子和雷丸等至今仍在应用 17世纪30年代,发生了疟疾史上最重要的事件之一:西班牙人在 秘鲁发现金鸡钠( cinchona)树皮能治疗疟疾。此后2-3百年间,世界 各地都使用金鸡钠。1820年药学家分离出金鸡钠树皮的主要生物碱-奎 宁( quinine)。之后2个多世纪奎宁在治疗和预防疟疾中起到了重要作用 直至1944年才有化学合成的奎宁问世。德国人经过反复研究合成了扑 疟喹啉( plasmochin1925),开辟了疟疾化学治疗的新纪元。隔了十多 年又先后找到了阿的平( mapacrine)和氯喹( chloroquine)。后来又合成 了伯氨喹啉( primaquine)。临床上的大量应用,证明氯喹和伯氨喹啉具 有相当的优越性。在1949年又增加了一种疟疾预防药物,即乙胺嘧啶 (pyrimethamine) 在发现染料类物质具有治疗作用后,砷化合物被用于控制锥虫病 丝虫病和阿米巴病。此后非砷类一些重金属化合物如锑剂、锡、锌等用 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 第十九章 抗寄生虫药物 第一节 概论 在化学治疗药物中，寄生虫病的治疗药物发展最早。远在 2000 多 年前，我国的第一部本草《神农本草经》共列了 30 多种驱虫药物。已 有世界上最早的抗疟药常山治疟与楝实、雷丸、贯众杀三虫的记载。到 唐代《千金方》中已列杀寸白虫药方 11 首。百年后在《外台秘要》中 收集可治疗寸白虫的药方达 19 首，其中常被采用的为芜荑、茱萸、石 榴根、狼牙、槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药物，这些药物中，如石榴根、 槟榔、南瓜子和雷丸等至今仍在应用。 17 世纪 30 年代，发生了疟疾史上最重要的事件之一：西班牙人在 秘鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治疗疟疾。此后 2－3 百年间，世界 各地都使用金鸡钠。1820 年药学家分离出金鸡钠树皮的主要生物碱-奎 宁(quinine)。之后2 个多世纪奎宁在治疗和预防疟疾中起到了重要作用。 直至 1944 年才有化学合成的奎宁问世。德国人经过反复研究合成了扑 疟喹啉（plasmochin 1925），开辟了疟疾化学治疗的新纪元。隔了十多 年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹（chloroquine）。后来又合成 了伯氨喹啉(primaquine)。临床上的大量应用，证明氯喹和伯氨喹啉具 有相当的优越性。在 1949 年又增加了一种疟疾预防药物，即乙胺嘧啶 (pyrimethamine)。 在发现染料类物质具有治疗作用后，砷化合物被用于控制锥虫病、 丝虫病和阿米巴病。此后非砷类一些重金属化合物如锑剂、锡、锌等用
于治疗黑热病、血吸虫病和丝虫病等。但因这些药物毒性较大而渐被淘 汰。随着现代医学的发展,新技术和方法的应用,使抗寄生虫病药物不 断更新换代,逐渐转向化学合成药物的研究方向。近十年来,已研制出 些高效、低毒的抗寄生虫药物,取得可喜的成效.如国内研制的青蒿 素( artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶φ pyronaridine)治疔耐氯喹恶性 疟疾;国外研制的甲氟喹( mefloquine)具有长效抗疟原虫的特点;吡喹 酮( praziquantel)已作为广谱杀吸虫、绦虫药物;苯并咪唑类药物如阿苯 达唑( albendazole)、甲苯达唑( mebendazole)为高效、安全的抗肠道蠕虫 的药物,前者对旋毛虫病、囊虫病、包虫病也有一定疗效。另外,伊维 菌素( (ivermectin)具有高效、低毒、抗虫谱广等特点;是继苯并咪唑类抗 蠕虫药后的另一种具有开发前景的药物。 虽然在发展抗寄生虫病药物方面已取得了一些成果,但与治疗其它 疾病的药物相比,抗寄生虫药物尚属有限。并且治疗寄生虫感染的大多 数化学药物为杂环化合物,尽管有驱虫作用,但也有一定的毒性;某些 寄生虫特定的寄生部位(如棘球蚴、囊尾蚴等)影响药物的作用效果。 另外,在现有的这些药物中,有的口服效果差,需静脉给药;有的毒性 大以及幼虫对药物的敏感性差和存在抗药性问题等。治疗蠕虫感染的药 物只有少数几种化合物,而抗性的发展和传播已降低了多数常用药的价 值并减少治疗的选择。发现和开发新药已成为战略的必需。因此迫切需 要发展高效、低毒、广谱的抗寄生虫病药物。 对化疗药物抗虫机制的研究也有一些新进展,如免疫依赖性、抗性 逆转等。这些发现给化疗研究提供了新的思路。例如,对抗药性问题 除了研究新药或联合用药这些传统途径外,还可研究如何逆转寄生虫的 抗药性,使之恢复对原已不敏感药物的敏感性。这在疟疾方面已有研究 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 于治疗黑热病、血吸虫病和丝虫病等。但因这些药物毒性较大而渐被淘 汰。随着现代医学的发展，新技术和方法的应用，使抗寄生虫病药物不 断更新换代，逐渐转向化学合成药物的研究方向。近十年来，已研制出 一些高效、低毒的抗寄生虫药物，取得可喜的成效．如国内研制的青蒿 素(artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶(pyronaridine)治疗耐氯喹恶性 疟疾；国外研制的甲氟喹(mefloquine)具有长效抗疟原虫的特点；吡喹 酮(praziquantel)已作为广谱杀吸虫、绦虫药物；苯并咪唑类药物如阿苯 达唑(albendazole)、甲苯达唑(menbendazole)为高效、安全的抗肠道蠕虫 的药物，前者对旋毛虫病、囊虫病、包虫病也有一定疗效。另外，伊维 菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗虫谱广等特点；是继苯并咪唑类抗 蠕虫药后的另一种具有开发前景的药物。 虽然在发展抗寄生虫病药物方面已取得了一些成果，但与治疗其它 疾病的药物相比，抗寄生虫药物尚属有限。并且治疗寄生虫感染的大多 数化学药物为杂环化合物，尽管有驱虫作用，但也有一定的毒性；某些 寄生虫特定的寄生部位（如棘球蚴、囊尾蚴等）影响药物的作用效果。 另外，在现有的这些药物中，有的口服效果差，需静脉给药；有的毒性 大以及幼虫对药物的敏感性差和存在抗药性问题等。治疗蠕虫感染的药 物只有少数几种化合物，而抗性的发展和传播已降低了多数常用药的价 值并减少治疗的选择。发现和开发新药已成为战略的必需。因此迫切需 要发展高效、低毒、广谱的抗寄生虫病药物。 对化疗药物抗虫机制的研究也有一些新进展，如免疫依赖性、抗性 逆转等。这些发现给化疗研究提供了新的思路。例如，对抗药性问题， 除了研究新药或联合用药这些传统途径外，还可研究如何逆转寄生虫的 抗药性，使之恢复对原已不敏感药物的敏感性。这在疟疾方面已有研究
报道。又如,研究化疗的免疫协同作用和免疫依赖作用,有可能借助和 利用免疫机制(如细胞因子、抗体等)改善宿主的免疫状况,使增强对 某些寄生虫感染的化疗效果。 抗寄生虫药物治疗的意义 防治寄生虫病药物应用的目的,在于消灭人(或家畜)体内的寄生 虫,它不仅可以治愈或减轻病情,促进人体健康,而且可减少由这些寄 生虫引起的发病率。尽管化疗后可能会发生再感染,但可使疾病获得短 期缓解,有助于生活质量的提高;并且,有效治疗能够消灭传染源,切 断传播途径,预防寄生虫感染。在寄生虫病的防治工作中起到重要的作 用 、化学治疗中药物、寄生虫与宿主间的相互关系 化学治疗中药物、寄生虫与宿主间存在着复杂的相互关系。首先, 药物可以通过不同机制抑制、消灭体内的寄生虫,而寄生虫在强大的药 物选择压力下出现了抗药性;其次,药物在体内能否充分发挥其抗寄生 虫作用,与其在体内被吸收、分布和代谢密切相关。如要驱除肠道内寄 生虫,应尽量减少药物的吸收以保持肠道内的药物浓度;如要消灭血液 或组织内寄生虫,则必须促进药物的吸收并分布至寄生部位。而理想的 抗寄生虫药物,应对体内寄生虫有高度的选择性,并对宿主本身无毒性。 目前所用药物还都不能符合这个理想,在有效剂量时,对于宿主都表现 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 报道。又如，研究化疗的免疫协同作用和免疫依赖作用，有可能借助和 利用免疫机制（如细胞因子、抗体等）改善宿主的免疫状况，使增强对 某些寄生虫感染的化疗效果。 一、抗寄生虫药物治疗的意义 防治寄生虫病药物应用的目的，在于消灭人（或家畜）体内的寄生 虫，它不仅可以治愈或减轻病情，促进人体健康，而且可减少由这些寄 生虫引起的发病率。尽管化疗后可能会发生再感染，但可使疾病获得短 期缓解，有助于生活质量的提高；并且，有效治疗能够消灭传染源，切 断传播途径，预防寄生虫感染。在寄生虫病的防治工作中起到重要的作 用。 二、化学治疗中药物、寄生虫与宿主间的相互关系 化学治疗中药物、寄生虫与宿主间存在着复杂的相互关系。首先， 药物可以通过不同机制抑制、消灭体内的寄生虫，而寄生虫在强大的药 物选择压力下出现了抗药性；其次，药物在体内能否充分发挥其抗寄生 虫作用，与其在体内被吸收、分布和代谢密切相关。如要驱除肠道内寄 生虫，应尽量减少药物的吸收以保持肠道内的药物浓度；如要消灭血液 或组织内寄生虫，则必须促进药物的吸收并分布至寄生部位。而理想的 抗寄生虫药物，应对体内寄生虫有高度的选择性，并对宿主本身无毒性。 目前所用药物还都不能符合这个理想，在有效剂量时，对于宿主都表现
出一定的不良反应;再次,单纯药物因素常常不能杀死所有的寄生虫, 疗效还依赖于体内免疫反应。例如无疟史机体的免疫力不强,且主要是 非特异性的。原虫感染后,将产生特异性免疫反应,能促进药物的作用, 即使在中度抗性原虫存在的情况下,也能达到满意的治疗效果。而由于 药物作用后,寄生虫大量死亡,释放出较多的异性蛋白导致宿主产生变 态反应。因此,我们必须了解药物、宿主和寄生虫三者之间的关系,掌 握其规律,以便充分发挥药物的治疗作用,而减少不良反应。 药物 不良反应 吸收 分布 消灭 代谢 抗药性 免疫协同、依赖 宿主 二寄生虫 变态反应 图19-1药物、宿主、寄生虫之间的相互关系 三、抗寄生虫药物的作用机制 药物可以通过不同机制损害寄生虫。一种药物亦可能有多种作用方 式。现多以干扰寄生虫的生化代谢过程来解释。兹将几种主要方式简介 如下
~ PAGE 21 ~ 出一定的不良反应；再次，单纯药物因素常常不能杀死所有的寄生虫， 疗效还依赖于体内免疫反应。例如无疟史机体的免疫力不强，且主要是 非特异性的。原虫感染后，将产生特异性免疫反应，能促进药物的作用， 即使在中度抗性原虫存在的情况下，也能达到满意的治疗效果。而由于 药物作用后，寄生虫大量死亡，释放出较多的异性蛋白导致宿主产生变 态反应。因此，我们必须了解药物、宿主和寄生虫三者之间的关系，掌 握其规律，以便充分发挥药物的治疗作用，而减少不良反应。 药物 不良反应 吸收 抑制 分布 消灭 代谢 抗药性 免疫协同、依赖 宿主 寄生虫 变态反应 图 19-1 药物、宿主、寄生虫之间的相互关系 三、抗寄生虫药物的作用机制 药物可以通过不同机制损害寄生虫。一种药物亦可能有多种作用方 式。现多以干扰寄生虫的生化代谢过程来解释。兹将几种主要方式简介 如下：
(一)抗叶酸代谢 疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸,必须自身合成叶酸并转 变为四氢叶酸后,才能在合成核酸的过程中被利用。乙胺嘧啶对疟原虫 的二氢叶酸还原酶有较大的亲和力,并能抑制其活性,阻断二氢叶酸还 原为四氢叶酸,阻碍核酸的合成。磺胺类与砜类与对-氨基苯甲酸竞争二 氢喋酸合成酶结合部位,后者催化对氨基苯甲酸与磷酸化喋啶的缩合反 应以生成二氢喋酸。二氢喋酸再转变成二氢叶酸,后者作为辅助因子参 与形成核酸合成所需的嘌呤前体。 (二)影响能量转换 伯氨喹能抑制原虫线粒体的氧化作用,使虫体摄氧量减少,严重破 坏其糖代谢和氧化过程。甲硝唑( metronidazole)抑制原虫(阿米巴、贾 第虫、结肠小袋纤毛虫、利什曼原虫)的氧化还原反应,使原虫的氮链 发生断裂而死亡。吡喹酮对虫体糖代谢有明显抑制作用,影响虫体摄入 葡萄糖,促进糖原分解,使糖原明显减少或消失(致能源耗竭),从而 杀灭虫体。阿苯达唑、甲苯达唑等苯并咪唑类药物抑制线虫对葡萄糖的 摄取,减少糖原量,减少ATP生成,妨碍虫体生长发育。氯硝柳胺 ( niclosamide抑制绦虫线粒体内ADP的无氧磷酸化,阻碍产能过程,也 抑制葡萄糖摄取,使虫体退变死亡。左旋咪唑(levaπ isole)能选择性地 抑制线虫虫体肌肉内的琥珀酸脱氢酶,影响虫体肌肉的无氧代谢,使虫 体麻痹,随肠蠕动而排出。 (三)抑制蛋白质合成 青蒿素及其衍生物能抑制异亮氨酸掺入疟原虫蛋白质,从而抑制疟 原虫蛋白质合成。喹啉类药物(氯喹等)是通过抑制滋养体分解血红蛋 白,使疟原虫不能从分解的血红蛋白中获得足够的氨基酸,进而影响疟 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ （一）抗叶酸代谢 疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转 变为四氢叶酸后，才能在合成核酸的过程中被利用。乙胺嘧啶对疟原虫 的二氢叶酸还原酶有较大的亲和力，并能抑制其活性，阻断二氢叶酸还 原为四氢叶酸，阻碍核酸的合成。磺胺类与砜类与对-氨基苯甲酸竞争二 氢喋酸合成酶结合部位，后者催化对氨基苯甲酸与磷酸化喋啶的缩合反 应以生成二氢喋酸。二氢喋酸再转变成二氢叶酸，后者作为辅助因子参 与形成核酸合成所需的嘌呤前体。 （二）影响能量转换 伯氨喹能抑制原虫线粒体的氧化作用，使虫体摄氧量减少，严重破 坏其糖代谢和氧化过程。甲硝唑(metronidazole)抑制原虫（阿米巴、贾 第虫、结肠小袋纤毛虫、利什曼原虫）的氧化还原反应，使原虫的氮链 发生断裂而死亡。吡喹酮对虫体糖代谢有明显抑制作用，影响虫体摄入 葡萄糖，促进糖原分解，使糖原明显减少或消失（致能源耗竭），从而 杀灭虫体。阿苯达唑、甲苯达唑等苯并咪唑类药物抑制线虫对葡萄糖的 摄取，减少糖原量，减少 ATP 生成，妨碍虫体生长发育。氯硝柳胺 (niclosamide)抑制绦虫线粒体内 ADP 的无氧磷酸化，阻碍产能过程，也 抑制葡萄糖摄取，使虫体退变死亡。左旋咪唑(levamisole)能选择性地 抑制线虫虫体肌肉内的琥珀酸脱氢酶，影响虫体肌肉的无氧代谢，使虫 体麻痹，随肠蠕动而排出。 （三）抑制蛋白质合成 青蒿素及其衍生物能抑制异亮氨酸掺入疟原虫蛋白质，从而抑制疟 原虫蛋白质合成。喹啉类药物（氯喹等）是通过抑制滋养体分解血红蛋 白，使疟原虫不能从分解的血红蛋白中获得足够的氨基酸，进而影响疟
原虫蛋白质合成而发挥抗疟效应 (四)引起膜的改变 氯喹、奎宁、甲氟喹、氨酚喹( baoquan等与感染红细胞产生的铁卟 啉结合形成复合物,蓄积于感染红细胞内,导致疟原虫和感染红细胞膜 的损伤。乙胺嗪破坏微丝蚴表膜,使其易于遭受宿主防卫机制的破坏 青蒿素类似依赖于其分子中的内过氧桥的存在以损伤原虫膜,并最终形 成自噬泡。哌嗪( piperazine)可改变虫体肌细胞膜对离子的通透性,使虫 体肌肉超极化,抑制神经-肌肉传递,致虫体发生弛缓性麻痹而随肠蠕动 排出。伊维菌素刺激虫体神经突触释放r氨基丁酸和增加其与突触后膜 受体结合,提高细胞膜对氯离子的通透性,造成神经肌肉间的神经传导 阻滞使虫体麻痹死亡。吡喹酮能促进虫体对钙的摄入,使其体内钙的平 衡失调,影响肌细胞膜电位变化,使虫体挛缩;并损害虫体表膜,使其 易于遭受宿主防卫机制的破坏。 (五)抑制核酸合成 氯喹通过喹啉环与疟原虫DNA中的鸟嘌呤、胞嘧啶结合,插入DNA 双股螺旋结构之间,从而抑制了DNA的复制。还原的甲硝唑可引起易感 细胞(阴道滴虫)DNA丧失双螺旋结构,DMA断裂,丧失其模板功能, 阻止转录复制,导致细胞死亡。戊烷脒( pentamidine)干扰RNA和DNA合 成,为抗锑性黑热病的治疗药。4-氨基喹啉类能明显抑制核酸前体物掺 入到疟原虫的DNA和RNA。 (六)干扰微管的功能 苯并咪唑类药物的作用机制是选择性地使线虫的体被和脑细胞中的 微管消失,抑制虫体对葡萄糖的摄取;减少糖原量,减少ATP生成,妨 碍虫体生长发育。 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 原虫蛋白质合成而发挥抗疟效应。 （四）引起膜的改变 氯喹、奎宁、甲氟喹、氨酚喹(basoquin)等与感染红细胞产生的铁卟 啉结合形成复合物，蓄积于感染红细胞内，导致疟原虫和感染红细胞膜 的损伤。乙胺嗪破坏微丝蚴表膜，使其易于遭受宿主防卫机制的破坏。 青蒿素类似依赖于其分子中的内过氧桥的存在以损伤原虫膜，并最终形 成自噬泡。哌嗪(piperazine)可改变虫体肌细胞膜对离子的通透性，使虫 体肌肉超极化，抑制神经-肌肉传递，致虫体发生弛缓性麻痹而随肠蠕动 排出。伊维菌素刺激虫体神经突触释放 r-氨基丁酸和增加其与突触后膜 受体结合，提高细胞膜对氯离子的通透性，造成神经肌肉间的神经传导 阻滞使虫体麻痹死亡。吡喹酮能促进虫体对钙的摄入，使其体内钙的平 衡失调，影响肌细胞膜电位变化，使虫体挛缩；并损害虫体表膜，使其 易于遭受宿主防卫机制的破坏。 （五）抑制核酸合成 氯喹通过喹啉环与疟原虫 DNA 中的鸟嘌呤、胞嘧啶结合，插入 DNA 双股螺旋结构之间，从而抑制了 DNA 的复制。还原的甲硝唑可引起易感 细胞（阴道滴虫）DNA 丧失双螺旋结构，DNA 断裂，丧失其模板功能， 阻止转录复制，导致细胞死亡。戊烷脒(pentamidine)干扰 RNA 和 DNA 合 成，为抗锑性黑热病的治疗药。4-氨基喹啉类能明显抑制核酸前体物掺 入到疟原虫的 DNA 和 RNA。 （六）干扰微管的功能 苯并咪唑类药物的作用机制是选择性地使线虫的体被和脑细胞中的 微管消失，抑制虫体对葡萄糖的摄取；减少糖原量，减少 ATP 生成，妨 碍虫体生长发育
四、化疗的免疫依赖性 单纯药物因素常常不能杀死所有的原虫。所以,疗效还取决于免疫 反应。无疟史机体的免疫力不强,且主要是非特异性的。原虫感染后, 将产生特异性免疫反应,能促进药物的作用,即使在中度抗性原虫存在 的情况下,也能达到满意的治疗效果。最近在印尼和伊里安贾亚,用磺 胺多辛( sulfadoxine)-乙氨嘧啶治疗也说明了这一点。早在1909年,就 有学者注意到药物与免疫反应具有联合作用。随后陆续报道了有关化疗 的免疫依赖性。若疟疾患者曾有机会获得一些免疫力,抗疟药的化疗可 能更有效。在疟疾流行区,反复感染的患者所需抗疟药治愈剂量显著低 于那些无免疫力患者所需的治愈剂量。当引入疟疾防制措施后,人群的 免疫力下降,需要增加抗疟药的剂量来提髙治愈率。免疫力低下可降低 包括血吸虫、疟疾和锥虫病等的化疗效果。对感染血吸虫和疟疾的免疫 力低下宿主在用药物治疗的同时,给予免疫血清或免疫球蛋白,可获得 较高的治愈率 四、抗寄生虫药物对机体的不良反应 凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反 应。多数不良反应是药物固有效应的延伸,在一般情况下是可以预知的, 但不一定是可以避免的。理想的抗寄生虫药物,应对体内寄生虫有高度 的选择性,并对宿主本身无毒性。目前所用药物还都不能符合这个理想, 在有效剂量时,对于宿主或多或少都表现出一定的不良反应 (一)药物本身引起的毒、副反应 由于药物选择性低,常用剂量时难以避免,反应的轻重与药物剂量 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 四、化疗的免疫依赖性 单纯药物因素常常不能杀死所有的原虫。所以，疗效还取决于免疫 反应。无疟史机体的免疫力不强，且主要是非特异性的。原虫感染后， 将产生特异性免疫反应，能促进药物的作用，即使在中度抗性原虫存在 的情况下，也能达到满意的治疗效果。最近在印尼和伊里安贾亚，用磺 胺多辛(sulfadoxine)-乙氨嘧啶治疗也说明了这一点。早在 1909 年，就 有学者注意到药物与免疫反应具有联合作用。随后陆续报道了有关化疗 的免疫依赖性。若疟疾患者曾有机会获得一些免疫力，抗疟药的化疗可 能更有效。在疟疾流行区，反复感染的患者所需抗疟药治愈剂量显著低 于那些无免疫力患者所需的治愈剂量。当引入疟疾防制措施后，人群的 免疫力下降，需要增加抗疟药的剂量来提高治愈率。免疫力低下可降低 包括血吸虫、疟疾和锥虫病等的化疗效果。对感染血吸虫和疟疾的免疫 力低下宿主在用药物治疗的同时，给予免疫血清或免疫球蛋白，可获得 较高的治愈率。 四、抗寄生虫药物对机体的不良反应 凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反 应。多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的， 但不一定是可以避免的。理想的抗寄生虫药物，应对体内寄生虫有高度 的选择性，并对宿主本身无毒性。目前所用药物还都不能符合这个理想， 在有效剂量时，对于宿主或多或少都表现出一定的不良反应。 （一）药物本身引起的毒、副反应 由于药物选择性低，常用剂量时难以避免，反应的轻重与药物剂量
有密切关系,剂量愈大,反应也愈重。例如氯喹对视网膜损害及对心肌 和传导系统的抑制作用;奎宁大剂量易致第八对脑神经及视神经损害, 有抑制心脏作用及致畸作用;甲硝唑对神经系统的毒性作用及致畸作用 等 (二)变态反应 常见于过敏体质病人,反应严重程度差异很大,与剂量无关。致敏 原可能是药物本身或为其代谢物,最常见的症状是发热和皮疹。例如氯 喹可引起皮肤干燥、瘙痒和皮疹,甚至剥脱性皮炎;青蒿素引起皮疹; 甲硝唑可引起荨麻疹、瘙痒;吡喹酮引起瘙痒、皮疹等过敏反应;哌嗪 过敏患者可发生湿疹样皮肤反应、流泪、流涕、咳嗽及支气管痉挛等。 (三)治疗性休克 这也是一种过敏反应,但并非由于药物直接产生,而是由于药物作 用后,寄生虫大量死亡的崩解产物所致。如吡喹酮治疗脑囊虫病时,虫 体的死亡可引起剧烈头痛、低热、癫痫,甚至发生过敏性休克等。 (四)特异质反应 少数特异质人体对某些药物反应特别敏感,是药理遗传异常所致的 反应。例如伯氨喹对少数特异质者可发生急性溶血性贫血,这是由于患 者红细胞内缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶,影响了红细胞内的递氢过程,导 致还原型谷胱甘肽生成减少,从而使红细胞不能抗御伯氨喹的羟化代谢 产物的氧化破坏而发生溶血。奎宁可使少数特异质者发生急性溶血反 应 五、寄生虫的抗药性
~ PAGE 21 ~ 有密切关系，剂量愈大，反应也愈重。例如氯喹对视网膜损害及对心肌 和传导系统的抑制作用；奎宁大剂量易致第八对脑神经及视神经损害， 有抑制心脏作用及致畸作用；甲硝唑对神经系统的毒性作用及致畸作用 等。 （二）变态反应 常见于过敏体质病人，反应严重程度差异很大，与剂量无关。致敏 原可能是药物本身或为其代谢物,最常见的症状是发热和皮疹。例如氯 喹可引起皮肤干燥、瘙痒和皮疹，甚至剥脱性皮炎；青蒿素引起皮疹； 甲硝唑可引起荨麻疹、瘙痒；吡喹酮引起瘙痒、皮疹等过敏反应；哌嗪 过敏患者可发生湿疹样皮肤反应、流泪、流涕、咳嗽及支气管痉挛等。 （三）治疗性休克 这也是一种过敏反应，但并非由于药物直接产生，而是由于药物作 用后，寄生虫大量死亡的崩解产物所致。如吡喹酮治疗脑囊虫病时，虫 体的死亡可引起剧烈头痛、低热、癫痫，甚至发生过敏性休克等。 （四）特异质反应 少数特异质人体对某些药物反应特别敏感，是药理遗传异常所致的 反应。例如伯氨喹对少数特异质者可发生急性溶血性贫血，这是由于患 者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，影响了红细胞内的递氢过程，导 致还原型谷胱甘肽生成减少，从而使红细胞不能抗御伯氨喹的羟化代谢 产物的氧化破坏而发生溶血。奎宁可使少数特异质者发生急性溶血反 应。 五、寄生虫的抗药性
寄生虫的抗药性,一般是指寄生虫与药物多次接触后,对药物的敏 感性下降甚至消失,致使药物对抗药寄生虫的疗效降低或无效。随着抗 寄生虫药物的广泛应用,有些寄生虫或虫株对一些化学治疗药物产生了 抗药性。抗药性的出现直接影响着寄生虫病的治疗效果,并给寄生虫病 的控制带来困难。 (一)现状 药物抗性目前已成为寄生虫病治疗和控制的重要障碍之 目前在人体疟原虫虫种中,仅卵形疟原虫和三日疟原虫尚未有对药 物抗性的报道。间日疟原虫红内期的相对抗性目前仅限于局部地区。恶 性疟的药物抗性最为重要,不仅表现在抗性出现率、程度和地理分布上, 而且还在于它能导致相当高的死亡率。 自1961年首先在哥伦比亚发现2例恶性疟患者对氯喹产生抗性,随 后抗氯喹恶性疟的分布逐年扩大递增,几乎已和该虫种的分布相一致。 92年报道95个地方性恶性疟流行的国家和地区,已有73个报告氯喹抗 性。恶性疟原虫除对氯喹产生抗性外,对其它多种抗疟药如磺胺、乙胺 嘧啶、环氯胍( cycproguanl1)、甲氟喹、氯胍( proguanil)、阿的平、 奎宁、氨苯砜( dapsone)等亦产生了抗性。恶性疟原虫对与之接触的任 何抗疟药,似乎都有产生抗性的能力。东南亚地区的多药抗性恶性疟原 虫分离株对青蒿素类药物敏感性明显低于其它地域的分离株。已有中国 云南省恶性疟原虫感染对青蒿素的敏感性降低的报告 具氯喹抗性恶性疟原虫流行于许多地区,而沙特阿拉伯以往一直属 于氯喹敏感地区。在1997-1998年,作为沙特阿拉伯主要疟疾发病区的 西南地区发生疟疾暴发流行,且氯喹治疗失效以及脑型疟病例显著增 加。提示在以往氯喹敏感地区出现了对氯喹具抗性的恶性疟原虫的可能 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 寄生虫的抗药性，一般是指寄生虫与药物多次接触后，对药物的敏 感性下降甚至消失，致使药物对抗药寄生虫的疗效降低或无效。随着抗 寄生虫药物的广泛应用，有些寄生虫或虫株对一些化学治疗药物产生了 抗药性。抗药性的出现直接影响着寄生虫病的治疗效果，并给寄生虫病 的控制带来困难。 （一）现状 药物抗性目前已成为寄生虫病治疗和控制的重要障碍之一。 目前在人体疟原虫虫种中，仅卵形疟原虫和三日疟原虫尚未有对药 物抗性的报道。间日疟原虫红内期的相对抗性目前仅限于局部地区。恶 性疟的药物抗性最为重要，不仅表现在抗性出现率、程度和地理分布上， 而且还在于它能导致相当高的死亡率。 自 1961 年首先在哥伦比亚发现 2 例恶性疟患者对氯喹产生抗性，随 后抗氯喹恶性疟的分布逐年扩大递增，几乎已和该虫种的分布相一致。 92 年报道 95 个地方性恶性疟流行的国家和地区，已有 73 个报告氯喹抗 性。恶性疟原虫除对氯喹产生抗性外，对其它多种抗疟药如磺胺、乙胺 嘧啶、环氯胍(cycproguanil)、甲氟喹、氯胍(proguanil)、阿的平、 奎宁、氨苯砜(dapsone)等亦产生了抗性。恶性疟原虫对与之接触的任 何抗疟药，似乎都有产生抗性的能力。东南亚地区的多药抗性恶性疟原 虫分离株对青蒿素类药物敏感性明显低于其它地域的分离株。已有中国 云南省恶性疟原虫感染对青蒿素的敏感性降低的报告。 具氯喹抗性恶性疟原虫流行于许多地区，而沙特阿拉伯以往一直属 于氯喹敏感地区。在 1997-1998 年，作为沙特阿拉伯主要疟疾发病区的 西南地区发生疟疾暴发流行，且氯喹治疗失效以及脑型疟病例显著增 加。提示在以往氯喹敏感地区出现了对氯喹具抗性的恶性疟原虫的可能
性,并由此导致在一流的医疗条件下仍产生较高的发病率和死亡率 1989年首次披露了在巴布亚一新几内亚检出间日疟原虫对氯喹抗性 株。在印度尼西亚、缅甸和瓦努阿图也已证实它的存在。在印度尼西亚 和巴布亚一新几内亚的局部疫点,经过一个疗程25mg/kg氯喹基质的治 疗后1-3周,20%-30%的间日疟病人出现复燃。 用啮齿动物模型体内诱发抗氯喹约氏疟原虫株对青蒿素的抗性时, 观察到与甲氟喹、奎宁以及氨酚喹都具有交叉抗性。 由于长期服用预防剂量,使厌氧原虫(贾第虫、毛滴虫、阿米巴等) 处于亚死亡水平,导致了甲硝咪唑抗药性的产生。 苯并咪唑类在畜牧业中的广泛使用已导致蠕虫抗药性的出现。最 近,文献报道了马里(西非)抗甲苯达唑的美洲钩虫和澳大利亚西部抗 噻嘧啶( pyrantel)的十二指肠钩虫,这2个社区的共同特征是:它们所处 的钩虫高传播率地区是相对孤僻的状态,而且人们接触这些药物已长达 20年左右。抗性一旦形成则大部分将是不可逆的。 1971年,实验室培育出了抗奥沙尼喹( Oxamniquine)/海蒽酮 ( hy can thone)的曼氏血吸虫株。1973年,从巴西病人体内分离出了天 然的抗药性虫体,杀死抗药性虫体比敏感虫体药物浓度大1000~倍。自 1980年以来,多个病人在服用多剂奥沙尼喹后无效;另外,在实验室分 离出来自波多黎各、巴西和利比里亚的抗药株,并在体外分离出抗药的 曼氏血吸虫虫株。 1995年,塞内加尔北部严重曼氏血吸虫病疫区出现了吡喹酮低治愈 率。从当地螺体内分离出对吡喹酮有相对抗性的虫株。有人于1999年 从体内实验和体外实验两方面证实了埃及农村人群的曼氏血吸虫分离 株对吡喹酮的抗药性。 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 性，并由此导致在一流的医疗条件下仍产生较高的发病率和死亡率。 1989 年首次披露了在巴布亚一新几内亚检出间日疟原虫对氯喹抗性 株。在印度尼西亚、缅甸和瓦努阿图也已证实它的存在。在印度尼西亚 和巴布亚一新几内亚的局部疫点，经过一个疗程 25mg/kg 氯喹基质的治 疗后 1－3 周，20％－30％的间日疟病人出现复燃。 用啮齿动物模型体内诱发抗氯喹约氏疟原虫株对青蒿素的抗性时， 观察到与甲氟喹、奎宁以及氨酚喹都具有交叉抗性。 由于长期服用预防剂量，使厌氧原虫（贾第虫、毛滴虫、阿米巴等） 处于亚死亡水平，导致了甲硝咪唑抗药性的产生。 苯并咪唑类在畜牧业中的广泛使用已导致蠕虫抗药性的出现。最 近，文献报道了马里（西非）抗甲苯达唑的美洲钩虫和澳大利亚西部抗 噻嘧啶(pyrantel)的十二指肠钩虫，这 2 个社区的共同特征是：它们所处 的钩虫高传播率地区是相对孤僻的状态，而且人们接触这些药物已长达 20 年左右。抗性一旦形成则大部分将是不可逆的。 1971 年, 实验室培育出了抗奥沙尼喹(oxamniquine)/ 海蒽酮 （hycanthone）的曼氏血吸虫株。1973 年，从巴西病人体内分离出了天 然的抗药性虫体，杀死抗药性虫体比敏感虫体药物浓度大 1000 倍。自 1980 年以来，多个病人在服用多剂奥沙尼喹后无效；另外，在实验室分 离出来自波多黎各、巴西和利比里亚的抗药株，并在体外分离出抗药的 曼氏血吸虫虫株。 1995 年,塞内加尔北部严重曼氏血吸虫病疫区出现了吡喹酮低治愈 率。从当地螺体内分离出对吡喹酮有相对抗性的虫株。有人于 1999 年 从体内实验和体外实验两方面证实了埃及农村人群的曼氏血吸虫分离 株对吡喹酮的抗药性
