第十三章新药设计与开发Drug Design and Discovery
第十三章 新药设计与开发 Drug Design and Discovery
主要内容第一节药物的化学结构与生物活性的关系第二节先导化合物的发现第三节先导化合物的优化3第四节是定量构效关系A第五节计算机辅助药物设计5
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发现 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 主要内容 5 第五节 计算机辅助药物设计
新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（newchemicalentities,NcE)。NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段新药发现（drugdiscovery）通常分为四个阶段一一靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶段
• 新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构 新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（new chemical entities，NCE）。 • NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有 效的方式治疗疾病的新化合物。 • 一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现 阶段和开发阶段。 • 新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段——靶 分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现 和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶 段
新药开发（drug development）是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。对大量化合物进行广泛普筛，合理药物设计组合化学库，天然产物（例如：发酵产物、植目标化合物的合成物或海洋生物的提取物）1-2年初步生物活性评价确定先导化合物的结构同系物合成专利申请生物活性评价1-2年体外代谢研究计算机辅助药物设计研究优化先导化合物，确定临床候选药物毒理学研究：急毒、亚急药物代谢和药代动合成工第二次，第三次生制剂稳定性研1-3年毒、致突变和生殖毒性历学研究艺研究物活性评价究新药临床试验申请I期临床试验动物代谢和药代动力学研究毒理学研究Ⅱ期临床试验3-6年（长期毒性）人体药代动力学研究亚期临床试验注册申请注册后工作2-3年注册审查注册批准<1年业上市8-10年
• 新药开发（drug development）是在得到NCE后，通 过各种评价使其成为可上市的药物
第一节药物的化学结构与生物活性的关系structure-activity relationships of drugs
第一节药物的化学结构与生物活性的关系 structure–activity relationships of drugs
第一节药物的化学结构与生物活性的关系structure-activity relationships of drugs药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如可影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemicalproperties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排池(excretion)
• 药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如 何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化 性质（physicochemical properties），并直接影响 药物分子在体内的吸收（absorption）、分布 （distribution）、代谢（metabolism）和排泄 （excretion）。 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 structure–activity relationships of drugs
一、理化性质与生物活性(physicochemical properties of drugs andtheir biological activity)理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
一、理化性质与生物活性 （physicochemical properties of drugs and their biological activity） • 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作 用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部 位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 • 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。 • 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、 水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响
1：脂水分配系数与生物活性脂水分配系数（lipid-waterpartitioncoefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P=CO/CW，常用logP表示，logP=log(CO/CW ) 。logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP=元（fragments）
1．脂水分配系数与生物活性 • 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药 物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度 之比值，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log （CO/CW）。 • logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π（fragments）
P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过而脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适 宜的分配系数logP在2左右
2.酸碱性与生物活性人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为：[CH3COO]CH.Coo+ H3o+pKa= pH - logCH3COOH + H20[CH3COOH]CHeNH# + OH- pKa = pH - log[CH3NHa]CH3NH2 + H20[CH,NH3]
2．酸碱性与生物活性 • 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。 • 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。 • 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为: