第六章解热镇痛药和非留体抗炎药antipyretic analgesics and nonsteroidalanti-inflammatoryagents
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents
第一节解热镇痛药Antipyretic Analgesics
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第一节解热镇痛药（AntipyreticAnalgesics）解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药吡唑酮类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药
第一节 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics） 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发 热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影 响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常 见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平 滑肌痉挛引起的绞痛无效。 苯胺类解热镇痛药 水杨酸类解热镇痛药 吡唑酮类解热镇痛药
一、水杨酸类CONH2COOHCOOH0OHOHCH3OCOCH3COOHOHcooNHCOCH3植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点
一、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记 载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开 辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作 为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道 的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点
一、水杨酸类1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺，也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯，口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（MutualProdrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用
一、水杨酸类 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水 杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹 林（Asprin），至今已有100多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小， 但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激 的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃 肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化， 得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子 水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原 理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯- -扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解 热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较 小，适合老人和儿童使用
一、水杨酸类coOOCOCH3. H3N*CH(CH2)4N*H3coo'OHOHCOO'COOOCOCH3AIOHOH.(CH3)3N*CH2CH2OH在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal），其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍体内的维持时间长达8～12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝，水杨酸胆碱，赖氨匹林）等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用
一、水杨酸类 在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟 苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍， 体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后 或癌症引发的疼痛的治疗。 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司 匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹 林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林 的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使 用
阿司匹林作用机制CH3COOHH,0OHOHCH3OH乙酰环氧酶环氧酶非活性型形式活性型形式
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类阿司匹林AspirinOH2-(乙酰氧基)苯甲酸;2-(Acetyloxy)benzoicacidCH3阿司匹林的合成?H2S04OHOHCH3H3C70~75℃OHCH3
阿司匹林 Aspirin O OH O CH3 O 2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic acid。 二、水杨酸类 阿司匹林的合成 OH OH O + H3 C O O CH3 O H2 SO4 70~75℃ O OH O O CH3
阿司匹林的合成中杂质乙酰水杨酸酐OCOCH3COOHOCOCH3OCOCH3(CH3CO)2O苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯水杨酸OHOHHFe3+OOOFe3+OH
阿司匹林的合成中杂质 COOH OCOCH3 + (CH3CO) 2O OCOCH3 O O O OCOCH3 乙酰水杨酸酐 苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯 O CH3 O O CH3 O O O 水杨酸 OH OH Fe 3+ O O OH O Fe 3+
阿司匹林化学稳定性?HOOHOHOHOHOH黄色0OHHOOHOH0OHOOH》0HOOoOOHOHO蓝至黑色
阿司匹林化学稳定性 OH OH O OH OH O HO OH O O O OH OH O HO HO O HO O OH O O HO »ò HO O - O O+ OH O O 黄色 蓝至黑色