2019/5/31 工业药剂学 目录 11.1固体分散体 第十一章固体分散 11.2包合物 11.3微奏 体、包合物和微囊 王萌 11.1体分教 11.1国体分表体 固体分散体指药物分散在适宜的载体材料中的固态分散 固体分散体技术的优点： 体系。这种固体分散体可进一步制成各种剂型的制剂，如 1、高度分散性，增加了药物的比表面积 粉剂、颗粒剂、预混剂、片剂等。 2、通整药物的溶出特性。增加难溶性药物的溶解度和溶出 药物通常以分子、胶态或微品态分散在载体材料中的技 速率。 术称为固体分散技术。 3、采用难溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓 释或控程。 4、以肠溶性材料为载体，制备肠定位释放制剂。 5、利用载体的包蔽作用，能延缓药物水解和氧化 6、掩盖药物的不良嗅味和刺激性。 7、使液体药物固体丝。 11.1固体分散体 11.1固休分表体 固体分散体技术的缺点： 固体分散体载体特点： 1、载药量小，不适合剂量较大的难溶性药物， 1、具有物理、化学和热稳定性： 2、药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象，即药物 2、无毒、无致德性、无不利的生理活性及不良反应： 稳定性不立。 3、不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性： 3、工业化生产困难。 4、增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂： 5、对药物有较强的分散能力，能使药物得到最佳分散状态 或缓释效果： 6、廉价易得
2019/5/31 1 工业药剂学 第十一章 固体分散 体、包合物和微囊 王萌 目录 11.1 固体分散体 11.2 包合物 11.3 微囊 11.1 固体分散体 固体分散体指药物分散在适宜的载体材料中的固态分散 体系。这种固体分散体可进一步制成各种剂型的制剂，如 粉剂、颗粒剂、预混剂、片剂等。 药物通常以分子、胶态或微晶态分散在载体材料中的技 术称为固体分散技术。 11.1 固体分散体 固体分散体技术的优点： 1、高度分散性，增加了药物的比表面积。 2、调整药物的溶出特性。增加难溶性药物的溶解度和溶出 速率。 3、采用难溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓 释或控释。 4、以肠溶性材料为载体，制备肠定位释放制剂。 5、利用载体的包蔽作用，能延缓药物水解和氧化。 6、掩盖药物的不良嗅味和刺激性。 7、使液体药物固体化。 11.1 固体分散体 固体分散体技术的缺点： 1、载药量小，不适合剂量较大的难溶性药物。 2、药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象，即药物 稳定性不高。 3、工业化生产困难。 11.1 固体分散体 固体分散体载体特点： 1、具有物理、化学和热稳定性； 2、无毒、无致癌性、无不利的生理活性及不良反应； 3、不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性； 4、增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂； 5、对药物有较强的分散能力，能使药物得到最佳分散状态 或缓释效果； 6、廉价易得
2019/5/31 11.1围体分散体 11.1国体分教体 载体材料的作用 图体分散体载体材料 1、高度分散性：阻哥药物聚集，增加药物的溶解度 2、抑晶作用：氢健、络合、黏性增大 水清程餐体村料 3、湿性：增加表而积。表而活性作用 4、载体材料溶解性：网状骨架结构、肠溶 水性样{性 11.1国体分教体 11.1国体分教体 水密性按体材封 1、豪乙二尊(PEG) 1、特别适于法制备园体分散休。 分子量：M-1500-20000(常用的是PEG.4000、PEG-600】 特性熔点较低(5565℃)，毒性小，在肠道内易于吸 收。化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物 .n() 不干 共沉 去制备体分散休 量分析，能显著增加药 速率，提高药物的 用度 的游 11.1圆体分散体 11.1休分教体 素雄觀康乙增烧，PyP) 表面活性剂 分子量：PVPK15、PVPK30.PVPK90(K值代表相对 特性， 分子量) 例如泊洛沙姆（聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物）片状固体、 特性： 毒性小、易溶于水，能与许多药物形成一空隙固溶体。增 1、无清： 加药物溶出的效果明显大于PEG载体，速效固体分散体的 2、熔点较高： 载休 3、溶于水和多种有机溶剂： 应用： 4、对热稳定性好。 采用熔融法或溶剂法（蒸发中阻碍析）制备同体分散体 应用， 宜用洁剂法制各固体分散体，不宜采用熔融法。 2
2019/5/31 2 11.1 固体分散体 载体材料的作用 1、高度分散性：阻碍药物聚集，增加药物的溶解度 2、抑晶作用：氢键、络合、黏性增大 3、润湿性：增加表面积，表面活性作用 4、载体材料溶解性：网状骨架结构、肠溶 11.1 固体分散体 固体分散体载体材料 水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料 聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP） 表面活性剂（泊洛沙姆） 有机酸类 （枸橼酸、酒石酸） 糖类与醇类（壳聚糖、半乳糖、甘露醇） 尿素 其他亲水性材料 乙烯聚合物 纤维素衍生物 纤维素类（EC） 聚丙烯酸树脂类 脂质类 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 载体材 料分类 11.1 固体分散体 水溶性载体材料 1、聚乙二醇（PEG） 分子量：Mr=1500-20000（常用的是PEG-4000、PEG-6000） 特性： 熔点较低（55-65℃），毒性小，在胃肠道内易于吸 收，化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含 量分析，能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利 用度。 11.1 固体分散体 应用： 1、特别适于熔融法制备固体分散体； 2、不适于共沉淀法制备固体分散体； 3、油类药物，宜选用分子量更高的PEG（12000）类作载 体。 4、联合应用不同分子质量的PEG为载体，可改善固体分散 体的性能。 11.1 固体分散体 2、聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 分子量：PVP K15、 PVP K30、 PVP K90（K值代表相对 分子量） 特性： 1、无毒； 2、熔点较高； 3、溶于水和多种有机溶剂； 4、对热稳定性好。 应用： 宜用溶剂法制备固体分散体，不宜采用熔融法。 11.1 固体分散体 3、表面活性剂 特性： 例如泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物）片状固体、 毒性小、易溶于水，能与许多药物形成→空隙固溶体。增 加药物溶出的效果明显大于PEG载体，速效固体分散体的 载体。 应用： 采用熔融法或溶剂法（蒸发中阻碍析晶）制备固体分散体
2019/5/31 11.1国体分散体 11.1国体分散体 4、有机酸举 琥珀酸、胆酸、去氧胆 壳聚糖、事乳魅、糖：甘露醇、木糖醇、山梨酷 特性 特性 分子量较小，易于水，不于有机不宜用于 水溶性好，寿性小 因分子中有多个羟基。可与药物以 活用于小剂量、高点药物的制备 11.1围体分散体 111国体分教体 6尿家 7、其他亲水材料 改性淀粉、微品纤维素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸树脂以及 特性： 极易溶解于水，稳定性好。具有利尿和抑菌作用。 微粉硅胶等 特性： 应用： 应用于利尿药类或增加排尿量的难落性药物作固体分散体 具有良好的亲水性，除起到药物的分散作用外，本身还是 优良的润混剂、分散剂、助演剂或前解剂。 的载体，如氢氯噻嗪。 应用。 采用溶剂分敬法制备。 11.1周体分数体 11.1圆体分教体 难溶性载体材料 上、乙基纤能建(EC) EC的用量和费度对药物的释放速半均有确，尤共是EC的 特性：分子中的羟基与药物可形成氢键。它只能溶于乙醇 用量影响更大：药物释放的机理是扩敬控制： 苯、丙酮、CC4等有机溶剂、无毒、无药理活性，裁药量 加入PEG、PVP等水洛性物质作致孔剂可以调节释药速率， 大，不易老化，不受H伯影响，是一种理想的难溶性载体 获得更为理想的缓控释效果。 材制。 应用：多采用溶剂法制备《乙醇为溶剂)缓释的周体分韵
2019/5/31 3 11.1 固体分散体 4、有机酸类 枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 特性： 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，不宜用于遇酸 不稳定的药物。 应用：多形成低共熔物 。 11.1 固体分散体 5、糖类和醇类 壳聚糖、半乳糖、蔗糖；甘露醇、木糖醇、山梨醇 特性： 水溶性好，毒性小，因分子中有多个羟基，可与药物以氢 键结合生成固体分散体。 应用： 适用于小剂量、高熔点药物的制备。 11.1 固体分散体 6、尿素 特性： 极易溶解于水，稳定性好。具有利尿和抑菌作用。 应用： 应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体 的载体，如氢氯噻嗪。 11.1 固体分散体 7、其他亲水材料 改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸树脂以及 微粉硅胶等 特性： 具有良好的亲水性，除起到药物的分散作用外，本身还是 优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 应用： 采用溶剂分散法制备。 11.1 固体分散体 难溶性载体材料 1、乙基纤维素（EC） 特性：分子中的羟基与药物可形成氢键，它只能溶于乙醇、 苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、无毒、无药理活性，载药量 大，不易老化，不受pH值影响，是一种理想的难溶性载体 材料。 应用：多采用溶剂法制备（乙醇为溶剂）缓释的固体分散 体 11.1 固体分散体 EC的用量和黏度对药物的释放速率均有影响，尤其是EC的 用量影响更大；药物释放的机理是扩散控制。 加入PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率， 获得更为理想的缓控释效果
2019/5/31 11.1围体分散体 11.1国体分散体 2、西烯散州类 铵基的亚 包括EudragiE、.RL、RS) 巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等 :在肠液中不 在液 可溶胀不能被吸收 特性：脂质类载体含量越高 泛用于制备舞固体分散体的材料 也可在此类体分敬 PVP等水溶性物质及去氧胆酸， 单硬脂酸甘油酯等表面 体中加入PEG或PP等可词节释药速 性剂，可改善载体的润湿性，提高药物从载体中释放的速 应用：采用法制备（乙醇为溶剂）缓释的问体分散体 应用：采用，融法制各， 11.1国体分教体 11.1国体分教体 肠溶性载体材料 应用：多采用港法制备（乙醇为溶剂）缓释的图体分散 上纤雄靠类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯(CΛP)、丙甲纤维素酞酸 酯(HPMCP,其商品有两种规格，分别为HP50、HP55) 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使其只在肠道 以及羧甲乙纤维素(CMEC)等。 中放和吸收，使制剂获得较高的疗效（即生物利用度较 特性：高分子物质有一定黏度，它们不溶于胃液，但均能 高 溶于肠液中。 也可于制备曼的周体分散体，控制药物的释放，使制剂 获得缓释的效果。 11.1圆体分体 11.1圆休分体 2、豪丙塔酸树原类 固体分散体的分类 丙烯酸树脂Ⅱ号及m号(EudragitL、S) 1、按药物的溶出行为释药性能。 特性 速释型、缓型、肠溶型 I号在pH6以上的介质中溶解，Ⅲ号在pH7以上的介质中 2、固体分体中药物的分散状 有时两者联合使用。可制成缓释速率较理想的体分 微晶状态、胶休状态 子状志、无定形状老 应用：可采用共沉淀物法 低共温合物、固体洁液、共远淀数 4
2019/5/31 4 11.1 固体分散体 2、聚丙烯酸树脂类： 含季铵基的丙烯酸树脂 (包括EudragitE、RL、RS) 特性：在胃肠液中不溶，在胃液中可溶胀不能被吸收，广 泛用于制备缓释固体分散体的材料。也可在此类固体分散 体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。 应用：采用溶剂法制备（乙醇为溶剂）缓释的固体分散体 11.1 固体分散体 3、脂质类 胆固醇、β-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等 特性：脂质类载体含量越高，释药速率越慢，加入乳糖、 PVP等水溶性物质及去氧胆酸、单硬脂酸甘油酯等表面活 性剂，可改善载体的润湿性，提高药物从载体中释放的速 率。 应用：采用熔融法制备。 11.1 固体分散体 肠溶性载体材料 1、纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸 酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55） 以及羧甲乙纤维素（CMEC）等。 特性：高分子物质有一定黏度，它们不溶于胃液，但均能 溶于肠液中。 11.1 固体分散体 应用：多采用溶剂法制备（乙醇为溶剂）缓释的固体分散 体 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使其只在肠道 中释放和吸收，使制剂获得较高的疗效（即生物利用度较 高）。 也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释放，使制剂 获得缓释的效果。 11.1 固体分散体 2、聚丙烯酸树脂类 丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号（ Eudragit L、S ） 特性： Ⅱ号在pH6以上的介质中溶解，Ⅲ号在pH7以上的介质中溶 解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分 散体。 应用：可采用共沉淀物法 11.1 固体分散体 固体分散体的分类 1、按药物的溶出行为/释药性能： 速释型、缓释型、肠溶型 2、固体分散体中药物的分散状态： 微晶状态、胶体状态、分子状态、无定形状态 3、按固体分散体的制备原理： 低共熔混合物、固体溶液、共沉淀物
2019/5/31 11.1围体分散体 11.1国体分教体 2、固体浩波 上、低共温介物 药物溶解于络励载体材料中面形成的固体分敏体 药物与载体以适当的比例配合，并在较低的温度下熔验 如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散 可得到完全混溶的液体。将其速冷至最低共熔点（温度》 体即可称为固体液，为相系统 下，即形成低共熔型固体分散体。 分散程度高、表面 药物一般将以超细致的品体形式均匀分散在载体中，为物 理混合物。 广音给 装 11.1围体分教体 11.1图体分散体 玉。共沉淀数 固体分散体的速释和缓释原理 也称共蒸发物，是由药物与截体材料以话当比例。溶解于 速释 有机游剂形成的非结品性无定形物。 、恭物的高度分散性 常用的载体材料为多羟基化合物。如构臂酸、蔗糖、PVP 药物以分子状态 高能状态、胶体状态、微品状态分散于 婷， 我体中。有 速释的主要原因。 如磺胺噻唑(ST)与PVP《:2)共沉淀物中，ST分子进 出的促进作用 入PVP分子的网状骨架中，药物结品受到PVP的抑制而形 成非结品性无定形物。也称为玻璃态固熔体，因品格能很 湿性 小，溶出速率高于低共嫁混合物， 广保持药物的高度分散 对药物有掉晶作用 11.1周体分数体 11.1圆体分教体 固体分散体的速释和缓释原理 制备方法 2、溶 子溶剂熔融法 、熔济出法 5、研磨法 6、喷雾干燥和冷冻干燥法 5
2019/5/31 5 11.1 固体分散体 1、低共熔混合物 药物与载体以适当的比例配合，并在较低的温度下熔融， 可得到完全混溶的液体。将其速冷至最低共熔点（温度） 下，即形成低共熔型固体分散体。 药物一般将以超细致的晶体形式均匀分散在载体中，为物 理混合物。 11.1 固体分散体 2、固体溶液 药物溶解于熔融载体材料中而形成的固体分散体。 如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散 体即可称为固体溶液，为均相系统。 固体溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、表面积 大，所以，在溶解度和溶出速率方面比低共熔混合物快。 固体溶液 按药物与载体材料 的互溶情况分类 完全互溶 部分互溶 按药物在载体中 的晶格情况分类 填充型 置换型 11.1 固体分散体 3、共沉淀物 也称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例，溶解于 有机溶剂形成的非结晶性无定形物。 常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP 等。 如磺胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉淀物中，ST分子进 入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形 成非结晶性无定形物。也称为玻璃态固熔体，因晶格能很 小，溶出速率高于低共熔混合物。 11.1 固体分散体 固体分散体的速释和缓释原理 速释： 1、药物的高度分散性 药物以分子状态、高能状态、胶体状态、微晶状态分散于 载体中。药物速释的主要原因。 2、载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料提高药物的可润湿性 保持药物的高度分散性 对药物有抑晶作用 11.1 固体分散体 固体分散体的速释和缓释原理 缓释： 药物采用疏水性、肠溶性或脂质类载体材料制成固体分散 体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须 通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。 11.1 固体分散体 制备方法 1、 熔融法 2、溶剂法 3、溶剂-熔融法 4、热熔挤出法 5、研磨法 6、喷雾干燥和冷冻干燥法
2019/5/31 [11.1国体分数体 11.1国体分教体 、培酰法 2剂法 也称共沉淀法或共蒸发法。 一☐一w一和 将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，然去有机溶剂 后使药物与载体材料问时析出、干燥即得。 该法主要适用于对热不德定或易捏发的药数。本法制备的 关健：蒙造迅速固化。以达到过饱和态，使品核形成速度 闲体分散体，分散性好，但使用有机溶剂，。且用量较多， 迅速，防止品核增长。 有时难于除尽，成本也较高， 特点：简单、方便、经济，适合于热稳定性药物和低塔点 载体材料。 11.1国体分教体 11.1国体分散体 玉剂法 换使掠收法 将药物用当的溶剂溶解后，与融的载体混合均匀，蒸 热馆挤出技术将原料药、载体材料同时加到挤出机中，实 去有机溶剂， 即得 本法超用于小的的制各，有机 现在单一挤出机中将药物与辅料混合、培融、成型的技术。 剂通常在 %左右。也可用于某些波态药物，如鱼肝油、维生 素A、D、E等 凡适用济融法的载体材﨣均可采用。制备过程一般除去流 剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意途用毒性小 的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与 培融载体材料混合，必须搅并均匀，防止因相析出， 11.1体分体 11.1休分教体 舒法 药物与我体混合后所路，使药物与载体以氢健结合形式形 固体分散体的鉴定 成圆体分散体. 渣出度及渣出速率测定法 借助机械力降低药物的粒度，适用于小剂量药物的制备。 将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有较大变 6、喷雾王和冷冻干燥法 化。对难溶性药物而言。因体分散体比原药溶出快。 例如： 药物与载休共溶于溶剂中，经喷雾干燥和冷冻干燥，除尽 噪美辛原药在人工胃液中溶解度极小，儿乎不溶出：制 溶利。 备的PE(G60心周体分散体中的药物在前10mm几乎完全溶出， 喷，王燥话合大想携生产 冷速王嫌适用于对热不建定的蓝数，成本高。 6
2019/5/31 6 11.1 固体分散体 1、熔融法 关键：骤冷迅速固化，以达到过饱和态，使晶核形成速度 迅速，防止晶核增长。 特点：简单、方便、经济，适合于热稳定性药物和低熔点 载体材料。 药物 载体材料 混匀 加热熔融 骤冷 干燥 11.1 固体分散体 2、溶剂法 也称共沉淀法或共蒸发法。 将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂 后使药物与载体材料同时析出、干燥即得。 该法主要适用于对热不稳定或易挥发的药物。本法制备的 固体分散体，分散性好，但使用有机溶剂，且用量较多， 有时难于除尽，成本也较高。 11.1 固体分散体 3、溶剂-熔融法 将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸 去有机溶剂，冷却固化、干燥即得。 本法适用于剂量小于50mg的药物的制备。有机溶剂通常在 5%—10%左右。也可用于某些液态药物，如鱼肝油、维生 素A、D、E等。 凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶 剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小 的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与 熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。 11.1 固体分散体 4、热熔挤出法 热熔挤出技术将原料药、载体材料同时加到挤出机中，实 现在单一挤出机中将药物与辅料混合、熔融、成型的技术。 特点： 利于工业化生产 利于药物高度均匀地分散在载体中 更大程度提高药物的溶出度 11.1 固体分散体 5、研磨法 药物与载体混合后研磨，使药物与载体以氢键结合形式形 成固体分散体。 借助机械力降低药物的粒度，适用于小剂量药物的制备。 6、喷雾干燥和冷冻干燥法 药物与载体共溶于溶剂中，经喷雾干燥和冷冻干燥，除尽 溶剂。 喷雾干燥适合大规模生产。 冷冻干燥适用于对热不稳定的药物，成本高。 11.1 固体分散体 固体分散体的鉴定 1、溶出度及溶出速率测定法 将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有较大变 化。对难溶性药物而言，固体分散体比原药溶出快。 例如： 吲哚美辛原药在人工胃液中溶解度极小，几乎不溶出；制 备的PEG600-固体分散体中的药物在前10 min几乎完全溶出
2019/5/31 11.1围体分散体 11.1围体分教体 2,红外光潘法 物质结构中宜能团不同，红外特征吸收光谱不同。 X射线析射分析利用X射线在品体物适中的街射效应进行物 红外光请法主要用于确定国体分散体中有无复合物形成或 质结构分析的技术。 其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的 将能量在10-50K©v范围的X-射线衍射入品体，使原子周围 红外图请应与其物理混合物红外图谱相同。 的电子作周期振动而产生相应的电磁辐射，形成散射现象， 在形成复合物或有誉氢键作用时，测药物和载体的某些吸 通过X射线的互相干扰和叠加作用。使散射在某一方向加 收峰将速蜜、消失感位毯， 强而出现衍射现象。药物品体经X-射线衍射可以在衔射图 上是现药物品体衍射峰。 11.1围体分散体 11.1图体分散体 通过比较药物、载体、药物一载 山热分折选 体物理混合物和固体分散体的X 差热分析法是在程序升温（或降温）的相同环境中，测量 射线新射图谐，可以判断国体分 试样和参比物两者的温度差随湿度（或时间）的变化情况。 散体是否形成。 物理湿合物的衔射图诺是上述各 人L 组分衍射图谐的简单叠加，衍射 峰位置及强度无改变。但在固佐 分散体中药物以无定形状态存在 药物的结显新射峰将消失」 11.1国体分数体 11.1圆体分教体 差示扫描量热法又称为差动分析。是使试样和参比物在程 5族共报光法 序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者温度差 主要用于确定固体分敢体中有无分子回或分子内的相互作 保持为零时所必须的热流量对温度《（或时阿）的依赖关系 即格量差， 药物与载体材料形成固体分散体后，在核楼共振氢谐上可 观察到峰的位移或消失。核襟共推波谱的研究主要集中在 H(氢谱)和C(碳谱)两类原子核的波谱， 7
2019/5/31 7 11.1 固体分散体 2、红外光谱法 物质结构中官能团不同，红外特征吸收光谱不同。 红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或 其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的 红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。 在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸 收峰将减弱、消失或位移。 11.1 固体分散体 3、X-射线衍射法 X射线衍射分析利用X射线在晶体物质中的衍射效应进行物 质结构分析的技术。 将能量在10-50Kev范围的X-射线衍射入晶体，使原子周围 的电子作周期振动而产生相应的电磁辐射，形成散射现象。 通过X-射线的互相干扰和叠加作用，使散射在某一方向加 强而出现衍射现象。药物晶体经X-射线衍射可以在衍射图 上呈现药物晶体衍射峰。 11.1 固体分散体 通过比较药物、载体、药物—载 体物理混合物和固体分散体的X- 射线衍射图谱，可以判断固体分 散体是否形成。 物理混合物的衍射图谱是上述各 组分衍射图谱的简单叠加，衍射 峰位置及强度无改变。但在固体 分散体中药物以无定形状态存在， 药物的结晶衍射峰将消失。 双炔失碳酯（AD）-PVP共沉淀物 11.1 固体分散体 4、热分析法 差热分析法是在程序升温（或降温）的相同环境中，测量 试样和参比物两者的温度差随温度（或时间）的变化情况。 C出现两个吸热峰，说明部 分药物仍以原形存在。 D没有药物吸热峰，只有载 体吸热峰。 11.1 固体分散体 差示扫描量热法又称为差动分析，是使试样和参比物在程 序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者温度差 保持为零时所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系， 即热量差。 11.1 固体分散体 5、核磁共振光谱法 主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内的相互作 用。 药物与载体材料形成固体分散体后，在核磁共振氢谱上可 观察到峰的位移或消失。核磁共振波谱的研究主要集中在 H（氢谱）和C（碳谱）两类原子核的波谱
2019/5/31 11.2包合物 11.2包合物 指一种药物分子被包盛王另一种物质分子的空穴结检内， 药物制成包合物后，具有以下优点： 形成的包合体。 形成包合物的技术即包合技术 1、提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用度 2、提高药物的稳定性 被包的药物为客分子，难溶性、水溶性和油性药物等 包畿药物的物通为主分王，环物枯及其行牛物 3、液体药物可微粉化 主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形 4、防止挥发性成分的挥发 成分子囊， 5、掩盖药物的不良气味或味道 6、降低药物的毒则作用和刺激性 11.2包合物 11.2包合物 包合物的分类 包合原理 想据主分子的均成 主分子和客分子进行包合作用时。相互之间不发生化学反 1、多分子包合物 应，不存在离子健、共价健或配位健等化学健的作用。包 合作用主更是一功物调图 多分子包合物是若干主分子由氢键结，按一定方向松散 包合物形感条性，主要取决于主分子和客分子的文体结热 地挂列形成品格空洞，客分子入空 和两者日 疏聚、尿素、去氧朋酸、 对苯二、苯酚等 合物 包 只有当主客分 大小合适时 单分包合物 一的主分子单一客分子包合而成 力则是定的包合物形成。 即单个半分子的 洞，包合一个客分子，知具有管礼 空润的包合辅料环糊精 11.2包合物 11.2包合物 包合材料 3人大分子包合物 、环胞 玉然或人 分化合物可形成多孔的结构，能容钠一定 是淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精萄萄精荞转移酶作用下 大小的分子 常见的有葡聚凝骸、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等 生成 一系列 的总称。 是良好的天然合成包和 在药剂的研究和生产中用途颠广 物。CD具有环状结构。已知有多种同系物，常见的有@ -、和y-CD 位0 8
2019/5/31 8 11.2 包合物 指一种药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴结构内， 形成的包合体。 形成包合物的技术即包合技术。 被包的药物为客分子，难溶性、水溶性和油性药物等 包嵌药物的物质为主分子，环糊精及其衍生物 主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形 成分子囊。 11.2 包合物 药物制成包合物后，具有以下优点： 1、提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用度 2、提高药物的稳定性 3、液体药物可微粉化 4、防止挥发性成分的挥发 5、掩盖药物的不良气味或味道 6、降低药物的毒副作用和刺激性 11.2 包合物 包合原理 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反 应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包 合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构 和两者的极性。 包合物的稳定性，依赖于两种分子间的范德华引力的强弱。 只有当主客分子大小合适时，主-客产生足够强度的范德华 引力，则稳定的包合物形成。 11.2 包合物 包合物的分类 根据主分子的构成 1、多分子包合物 多分子包合物是若干主分子由氢键连结，按一定方向松散 地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。 包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等。 2、单分子包合物 单分子包合物由单一的主分子与单一客分子包合而成。 即单个半分子的一个空洞，包合一个客分子，如具有管状 空洞的包合辅料环糊精。 11.2 包合物 3、大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定 大小的分子。 常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等， 在药剂的研究和生产中用途颇广。 11.2 包合物 包合材料 1、环糊精 是淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下 生成的一系列环状低聚糖的总称。是良好的天然合成包和 物。CD具有环状结构，已知有多种同系物，常见的有α-、 β-、和γ-CD
2019/5/31 11.2包合物 11.2包合物 品X线钉射和题共所究表明，CD的立体结构是上 环糊结包合原理 平时疏水空腔被水分子占指 中空圆简 伯醇羟基位于空洞小的 水性有机分 端开口处，因此，空洞处 的入口处富有亲水性，空洞内部由碳氢健和醚键构， 空泪内配早硫水性， 11.2包合物 11.2包合物 环制精的性质 1、环彻精对热稳定，常温下可长期保存，无固定熔点。 5、分千太，人体内受收用连，大部分以原形挂出。 200℃以上开始分解 6、代避是在结题中完成，终产物是水和二氧化碳。 2、对碱稳定，高pH下可成盐 7、毒性低，经口服几乎无春性，非肠道使用会对演胞产生 部分伤法。 3、对酸不稳定，强酸中水解，常温下在稀酸中较稳定 4,、不被知淀粉酯水解，拔淀粉防缓慢水经，CD的环越大 8、长期使用加重舒脏负担。 水解速率越快 11.2包合物 11.2包合物 、环胸精生物 ②甲基B环整 D水性环益生物 二甲基或三甲基环榈精，溶于水也溶于有机溶剂。甲基取 代抑制了分子内羟基与药物的不良反应。 在碱性条件下，BCD与环氧丙烷发生缩合反应，C2、8 @支链环潮精新生物 羟基被羟丙基取代， 生成无定形常温下杰 葡萄鹅衍生物。使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收 2-羟丙基-CD,因而在醇水溶液中不能结品。日前研究 还作注射剂包合材料。 量多、对药物增溶和提高稳定性效果量好的CD衔生物。 9
2019/5/31 9 11.2 包合物 环糊精结构 经X射线衍射和核磁共振研究表明，CD的立体结构是上窄 下宽两端开口环状中空圆筒形。伯醇羟基位于空洞小的一 端，仲醇羟基排列在空洞大的一端开口处，因此，空洞外 部的入口处富有亲水性，空洞内部由碳氢键和醚键构成， 空洞内部呈疏水性。 11.2 包合物 环糊精包合原理 平时疏水空腔被水分子占据 疏水性有机分子靠近空腔边缘时，由于疏水相互作用，空 腔中水分子被排斥，这个过程在热力学上是自发的。 11.2 包合物 环糊精的性质 1、环糊精对热稳定，常温下可长期保存，无固定熔点， 200℃以上开始分解 2、对碱稳定，高pH下可成盐 3、对酸不稳定，强酸中水解，常温下在稀酸中较稳定 4、不被β淀粉酶水解，被α淀粉酶缓慢水解，CD的环越大， 水解速率越快 11.2 包合物 5、分子较大，人体内吸收困难，大部分以原形排出。 6、代谢是在结肠中完成，终产物是水和二氧化碳。 7、毒性低，经口服几乎无毒性，非肠道使用会对细胞产生 部分伤害。 8、长期使用加重肾脏负担。 11.2 包合物 2、环糊精衍生物 （1）水溶性环糊精衍生物 ①羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD） 在碱性条件下，β-CD与环氧丙烷发生缩合反应，C2、3、8 羟基被羟丙基取代，生成无定形常温下水溶性超过50%的 2-羟丙基-β-CD ，因而在醇水溶液中不能结晶。目前研究 最多、对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。 11.2 包合物 ②甲基-β-环糊精 二甲基或三甲基β环糊精，溶于水也溶于有机溶剂。甲基取 代抑制了分子内羟基与药物的不良反应。 ③支链环糊精衍生物 葡萄糖衍生物。 使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收， 还作注射剂包合材料
2019/5/31 11.2包合物 11.2包合物 包合物的制备方法 2)水性环结生物 乙B环潮摧(ECD〉 代羟 取代 水中溶解度越低。 对藏、热和机械作用都相当稳定，与某 些有机溶剂共存时 形成有合 精吸湿性小，耐酸降低水溶性药物的溶解性，达到透 而沉可利用CD在 进行分高 作用。 回剂中的溶解度不回 国雪图卧 11.2包合物 11.2包合物 唐法 水溶液中加入客分子，混合后用超声被破 工业上使用胶体 即得稳定的包合物。 包合常重复性 曜巧目重目 母围图目目目日-目 11.2包合物 11.2包合物 影响包合工艺的因素 解且易溶于水的药物， 不容易折出 1、投料比。包合物中主客分子的比例为非化学计量关系， 沉淀或加热干燥易变色的药物，可以采用冷冻干燥法。 取决于客分子的性质】 喷王法 2、包合方法，饱和水溶液法较常用，包合率低：超声法节 喷雾干燥法适用于遇热 难性或水件药物。 、其他因素。如包合温度。搅速半及时间、干燥过程的 工艺参数等 10
2019/5/31 10 11.2 包合物 （2）疏水性环糊精衍生物 乙基-β-环糊精（E-β-CD） 乙基取代羟基，取代程度越高，水中溶解度越低，比β-环 糊精吸湿性小，耐酸，降低水溶性药物的溶解性，达到缓 释作用。 11.2 包合物 包合物的制备方法 1、饱和水溶液法 CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某 些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在不 同溶剂中的溶解度不同而进行分离。 环糊精 馏水使饱和 加入定量的蒸 分子 加入客 搅拌 ︑冷藏 ︑过夜 沉淀 ︑过滤等 分离包合物 有机溶剂洗涤 干燥 ︑过筛 干包合物 11.2 包合物 2、研磨法 环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子，在研磨机中 充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。 工业上使用胶体磨 包合率重复性差 环糊精 馏水研匀 加入定量的蒸 分子 加入客 研磨 低温干燥 有机溶剂洗涤 干燥 干包合物 11.2 包合物 3、超声法 将环糊精饱和水溶液中加入客分子，混合后用超声波破碎 仪或超声波清洗机处理，将析出沉淀用溶剂洗涤、干燥， 即得稳定的包合物。 环糊精 馏水使饱和 加入定量的蒸 分子 加入客 混匀后超声 沉淀过滤 有机溶剂洗涤 干燥 干包合物 11.2 包合物 4、冷冻干燥法 对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物，不容易析出 沉淀或加热干燥易变色的药物，可以采用冷冻干燥法。 5、喷雾干燥法 喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药物。 11.2 包合物 影响包合工艺的因素 1、投料比。包合物中主客分子的比例为非化学计量关系， 取决于客分子的性质。 2、包合方法。饱和水溶液法较常用，包合率低；超声法节 省时间，收率高；冷冻干燥法适于大工业生产，快速、高 效。 3、其他因素。如包合温度。搅拌速率及时间、干燥过程的 工艺参数等