2020/5/26 药物制剂工艺与设各 3.51 向制剂又称向给药系统 通过适当的载体使药物透经性地浓生于峦变部位的一类给 靶向制剂的生产原理、工 药统 一肥部位。靶组织、靶器、细胞或细胞 艺与设备 定位。热集、控、无毒可生物 王萌 35.2分是 3.5.2分臭 按配由的方式分迷 上被动配向制剂 品 主要依赖于体内的单核吞坠细胞系统，我体粒子作为外来 异物被巨啦细胞吞壁，自然吞噬使药物被动浓集于病变部 位而产生配向性。 主向城 35.2分类■ 35.2分美 体内分布首先取决于教径大小 太于皿的微校（静脉注射等方式）可被打而摄 系统给药后 一在此中分有 一与中 体内 有关物质 结合 的降 发生相互作用，根据 径的大小 一转运到完都位 表面性质等 通常采用脂顺、类脂质、蛋白顺、生物降解型高分了物 作为我体材料。 1
2020/5/26 1 药物制剂工艺与设备 靶向制剂的生产原理、工 艺与设备 王萌 3.5.1 概述 靶向制剂又称靶向给药系统 通过适当的载体使药物选择性地浓集于病变部位的一类给 药系统。 病变部位——靶部位。靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 某靶点。 四要素： 定位、浓集、控释、无毒可生物降解 按靶向的方式分类 3.5.2 分类 1、被动靶向制剂 主要依赖于体内的单核吞噬细胞系统，载体粒子作为外来 异物被巨噬细胞吞噬，自然吞噬使药物被动浓集于病变部 位而产生靶向性。 3.5.2 分类 体内分布首先取决于粒径大小： 大于7μm的微粒（静脉注射等方式）可被肺机械滤阻而摄 取进入肺组织或肺气泡； 小于1μm被肝、脾巨噬细胞摄取； 小于100nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。 粒子的表面性质，如电荷、疏水性质及表面张力等也影响 分布。带负电荷的粒子易被肝摄取，带正电荷的粒子易被 肺摄取。 通常采用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质 作为载体材料。 3.5.2 分类 微粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内的单核巨噬细胞的吞噬 有关物质 血浆蛋白的结合 酶的降解 粒径的大小 发生相互作用，根据 转运到靶部位 表面性质等 3.5.2 分类
2020/5/26 35.2分表 3.52分美 2么主动向制剂刺 玉物速化学向创剂 饰后作为“导弹”性载体，将药物定向 用某些物理方法域化学方法使究向制剂在特定部位发军到 ,我体表而加亲水性修饰 一连接特定的配体 →单克隆抗体 35.3期质体 35,.3脂质体 脂肠体(iDos0e.或称类脂小球.液品微囊) 根据脂质体结构中脂质双分子层数，可分为单室酯质体和 将药物包封于类脂质双分子层内面形成的微型泡囊。类脂 彩室脂质体， 质双分子层厚度约4m, 单室丽质体：含有单层类脂质双分子层的池囊。粒径 第一个药用脂质体制剂198g年瑞士益康唑脂质体凝胶 002-008,m为小单室脂体，0.lm为大单室脂质体， 第一个脂颜体注射剂1990年美国：两性霉素B脂质体 多室服质体：含有多层类脂质双分子层的泡囊。 第一个抗癌药物脂质体(15年美国)阿柔比星脂质体 单堂要体 多室质体 35.3扇质体 35.3脂质体 脂质体的组成与结构 普通脂质体（一叔谢质材料 按结构性能分类 感性服质件 素水的头南薄酸青架 水藩性分于（图味、性复原等） 眉质体 克水的尾第保 胆固酵 2
2020/5/26 2 2、主动靶向制剂 将粒子表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效。 载体表面加亲水性修饰 连接特定的配体 单克隆抗体 3.5.2 分类 3、物理化学靶向制剂 用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药 效的靶向制剂。 磁靶向制剂（磁性微球、磁性纳米囊） 温度敏感制剂（热敏脂质体） pH敏感制剂（ pH敏感脂质体） 栓塞靶向制剂 3.5.2 分类 3.5.3 脂质体 脂质体（liposome，或称类脂小球，液晶微囊） 将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。 类脂 质双分子层厚度约4nm。 第一个药用脂质体制剂(1988年瑞士)：益康唑脂质体凝胶 第一个脂质体注射剂(1990年美国)：两性霉素B脂质体 第一个抗癌药物脂质体(1995年美国)：阿柔比星脂质体 根据脂质体结构中脂质双分子层数，可分为单室脂质体和 多室脂质体。 单室脂质体：含有单层类脂质双分子层的泡囊。粒径 0.02~0.08μm为小单室脂质体，0.1~1μm为大单室脂质体。 多室脂质体：含有多层类脂质双分子层的泡囊。 单室脂质体 多室脂质体 3.5.3 脂质体 按结构性能分类 特殊性能脂质体 （特殊的脂质材料） 普通脂质体(一般脂质材料 ) 热敏感性脂质体 pH敏感脂质体 多糖被复的脂质体 免疫脂质体 长循环脂质体 光敏脂质体 磁性脂质体 3.5.3 脂质体 磷脂 亲水的头部 磷酸骨架 水溶性分子（胆碱、丝氨酸等） 疏水的尾部 胆固醇 脂质体 两条脂肪酸链， （10-24个C原子，0-6个双键） 脂质体的组成与结构 3.5.3 脂质体
2020/5/26 35.3度质体 353质件 O出 中性脂 a热 阻西的蜡构 正电荷围 酸玻(S) 卫尊衔生物 35.3期质体 3.5.3脂质体 2、胆固醇 >性质：为中性脂题。双亲性分子。亲油性大于亲水性。 翻溶性药物定位于双分子层谢质虞间 >在脂质体中的状态：业装入患，羟基团朝向亲水面，脂 包素物质水裤性药物包高在水湘 助族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆圆醇本身 人雨性化合物定位在水相与膜内部交界确雕上 不形脂质双层结构，但它能以高浓皮方式入指膜， >在脂质体中的作用：服质体“流动性提剂”。主号 不能包煮物质」 在水相和有机剂中都不的物质 一样起若节形 [35.3脂质体 35.3m质体 脂质体的理化性质 2营电性 、湘变温度 一含酸性脂质的脂质体药负电，如磷脂酸和磷脂酰丝氨酸 当温度升高时脂质体双分子层中的减水能从有序排列变为 等 无产挂列。使脂质体的双分于层耳度戒办，模的速动性埋 含碱基的脂质体荷正电，如十八等 加。由敢品态变为液品态，这个转变温度称为相变温度。 不含子的体最电中住 取决干种委。酰基侧链越长相温度框高 原的流动性直接影响脂质体的稳定性和药物的垂放 3
2020/5/26 3 磷脂示意图 HO 胆固醇的结构图 3.5.3 脂质体 中性磷脂 负电荷磷脂 （酸性磷脂） 正电荷磷脂 磷脂酰胆碱（PC） 磷脂酰乙醇胺（PE） 鞘磷脂（SM） 磷脂酸（PA） 磷脂酰甘油（PG） 磷脂酰肌醇 (PI) 磷脂酰丝氨酸(PS) 硬脂酰胺（SA） 胆固醇衍生物 1、磷脂 卵磷脂 脑磷脂 豆磷脂 合成磷脂 3.5.3 脂质体 2、胆固醇 性质：为中性脂质，双亲性分子，亲油性大于亲水性。 在脂质体中的状态：嵌镶入膜，羟基团朝向亲水面，脂 肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆固醇本身 不形成脂质双层结构，但它能以高浓度方式掺入磷脂膜。 在脂质体中的作用：脂质体“流动性缓冲剂”。主要与 磷脂相结合，阻止磷脂凝集成晶体结构。减弱膜中类脂与 蛋白质复合体之间的连接，像“缓冲剂”一样起着调节膜 结构“流动性”的作用。 3.5.3 脂质体 包裹物质 脂溶性药物 定位于双分子层脂质膜间 两性化合物 定位在水相与膜内部交界磷脂上 水溶性药物 包裹在水相 不能包裹物质 在水相和有机溶剂中都不溶的物质 在两种介质中溶解性都非常好的物质 3.5.3 脂质体 脂质体的理化性质 1、相变温度 当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链从有序排列变为 无序排列，使脂质体的双分子层厚度减小，膜的流动性增 加，由胶晶态变为液晶态，这个转变温度称为相变温度。 取决于磷脂种类。酰基侧链越长相变温度越高。 膜的流动性直接影响脂质体的稳定性和药物的释放。 3.5.3 脂质体 2、荷电性 含酸性脂质的脂质体荷负电，如磷脂酸和磷脂酰丝氨酸 等 含碱基的脂质体荷正电，如十八胺等 不含离子的脂质体显电中性 影响脂质体的包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞的 作用 3.5.3 脂质体
2020/5/26 35.3质体 3.53脂质体 生入法 膜分散法 薄匀化法 醇等类脂及脂溶性药物洛于有机溶剂中 格多采用 逆相墓发法 薄晨一挤压法 缓注入加热至50℃（并用磁力搅非】 制备方法 冷冻干起 ,加完后，不断短排挥尽有机溶剂 溶连入法 p以梯度法 制备的脂颗体特点：拉径垃大，不宜静胜注蛀。 再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品多为 首体脂质体法 单室脂颜体，粒径小于2m, 35.3期质体 3.5.3脂质体 、尊感分散选 3、相声液分散法 ,将水溶性药物凉于磁酸盐援冲流中 >砖脂、胆周醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂 ≥混合，搅并，蒸发除去有机溶剂 一残液以超声波处理。分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲 制备的脂质体特点：大多为单室脂质体 35.3腺质体 35.3m质体 h逆相藏发法 5,冷冻王澡法 ,类脂质超声处理后高度分散在缓冲盐溶液 一加入涤干保护剂冷涂干燥 分到含药物的水性介质中 法未老入精 大林厦服膜体 适于包封水盗性药物及大分子生物活什物质
2020/5/26 4 薄膜分散法 制备方法 逆相蒸发法 溶剂注入法 冷冻干燥法 pH梯度法 前体脂质体法 干膜超声法 薄膜-振荡分散法 薄膜-匀化法 薄膜-挤压法 乙醇注入法 乙醚注入法 3.5.3 脂质体 1、注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中 （一般多采用乙醚） 将油相经注射器缓缓注入加热至50℃（并用磁力搅拌） 的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中 加完后，不断搅拌挥尽有机溶剂 制备的脂质体特点：粒径较大，不宜静脉注射。 再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品多为 单室脂质体，粒径小于2μm。 3.5.3 脂质体 2、薄膜分散法 膜材 有机溶剂（氯仿等） （脂溶性药物） 膜材溶液 减压旋转蒸发除去溶剂 器壁上形成薄膜 加入缓冲液（水溶性药物） 振摇 多室脂质体 单室脂质体 各种机械方法分散 3.5.3 脂质体 3、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中 磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂 混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂 残液以超声波处理，分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲 液中 制备的脂质体特点：大多为单室脂质体。 3.5.3 脂质体 4、逆相蒸发法 适于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。 膜材 W/O型乳剂 溶于有机溶剂（氯仿、乙醚） 加入待包封药物的水溶液* 胶态 短时超声 减压蒸发有机溶剂 脱落凝胶液 滴加缓冲液 继续减压蒸发 旋转 充氮气至气味消失 水性混悬液 超速离心 或凝胶色谱法 除去未包入的药物 大单层脂质体 3.5.3 脂质体 5、冷冻干燥法 类脂质超声处理后高度分散在缓冲盐溶液中 加入冻干保护剂冷冻干燥 分散到含药物的水性介质中 加入冻干保护剂（甘露醇、葡萄糖等），能降低冻融过程 对脂质体的损害。 适用于包封热敏感性的药物。 3.5.3 脂质体
2020/5/26 35.4 3.54撒 堂型胶，简称微，利用天然的或合成的高分子材进 微囊的制备方法 (塞过作为囊硬味壳，将固态数或液态药物（幽〉 包而成的直径在1-250m的药库型微小胶囊。 一物塞化学法通分高法)>物速机被法>化学法 交童的制 简称 1单廉率法 1喷雾千祛 L界面地豪法 分子材料骨架中，彩成的骨架型 2封化学法 微囊和微 没有严格区分，通称为粒子。 35.4撒量 3.5.4撒贵 物理化学法（相分离法) 1、凝率法 是在囊心物与囊材的混合物中（乳状或混悬状）。加入另 (1》单凝聚法 种物质（无机盐或非溶剂或采用其伦手段。用以降低囊材 在一种高分子童材溶液中加入赶影益登亲水性电解质或非 的溶解度，使衡材从溶液中凝聚出来面沉积在囊心物的周 电解质。知碳酸钠、硫酸技、乙醇、丙醇等)，由于大量的 围。形成囊膜，囊骇硬化后，完成微囊化的过程。 水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低并使意心 童艺物的分散查材的加入查材的流程童材的固化 物证竖盛童的方法。 家可逆，一旦解降凝聚的条件（加大量水稀释），即可 的微囊 35.4撒袁☐ 35.4撒贵 明胶为表材时单凝竖法的工艺流程图 2)复凝聚法 聚剂：6%NaS0 将囊心物分敬（混或乳化）在囊材的水溶液中，在一定 因化剂：甲醛 条件下，粗反电的童互相交联，形成复合物，溶 聚系统：明胶水硫酸钠 度碎低，白溶液中凝析出而成微囊。适合于车溶性药物 的微囊化 为制得不变形微囊，必须加入交益如醛类或明盟交展周 5
2020/5/26 5 3.5.4 微囊 微型胶囊，简称微囊，利用天然的或合成的高分子材料 （囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物） 包裹而成的直径在1~250 μm的药库型微小胶囊。 微型胶囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化。 若使药物溶解或分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型 微小球状实体，称为微球。 微囊和微球没有严格区分，通称为粒子。 物理化学法（相分离法） 1.单凝聚法 2.复凝聚法 3.溶剂－非溶剂法 4.改变温度法 5.液中干燥法 物理机械法 1.喷雾干燥法 2.喷雾冻结法 3.流化床包衣法 4.锅包衣法 5. 多孔离心法 化学法 1.界面缩聚法 2.辐射化学法 微囊的制备方法 3.5.4 微囊 物理化学法（相分离法） 是在囊心物与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一 种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材 的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在囊心物的周 围，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。 囊芯物的分散 囊材的加入 囊材的沉积 囊材的固化 3.5.4 微囊 1、凝聚法 （1）单凝聚法 在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂(强亲水性电解质或非 电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等) ，由于大量的 水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低并使囊心 物凝聚成囊的方法。 凝聚可逆，一旦解除凝聚的条件（加大量水稀释），即可 发生解凝聚（微囊消失）。通过多次凝聚和解凝聚，至获 得粒径形态较满意的微囊。最后加入交联剂，成为不凝结、 不黏连、不可逆的球形微囊。 3.5.4 微囊 明胶为囊材时单凝聚法的工艺流程图 凝聚剂：60% Na2SO4 固化剂：37%甲醛 凝聚系统：明胶-水-硫酸钠 3.5.4 微囊 （2）复凝聚法 将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定 条件下，带相反电荷的囊材互相交联，形成复合物，溶解 度降低，自溶液中凝聚析出而成微囊。适合于难溶性药物 的微囊化。 可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐与聚赖氨 酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉 伯胶等。 为制得不变形微囊，必须加入交联剂如醛类或明矾交联固 化。 3.5.4 微囊
2020/5/26 35.4张 35.4藏爱 以明胶与阿拉伯胶为复合囊材成囊的基本原理： ①明胶在H在等电点以上带负电荷，在等电点以下蛋正电 荷： ②码拉始胶带鱼电位： ③明胶与向拉伯胶溶液漫合，将出遇挡至445，使明胶正 电荷达到最高量。与市负电萄的网拉伯胶凝聚。 @纸温应并加入里E因化，即得微囊。 水至无 35.4撒黄 35.4撒重 常用囊材的溶剂和丰溶才 然后向该溶 中加 种过童 ,使囊材溶解度降低从溶液中分离 但必须盗剂和童剂均不流 四 电不起反应 3.5.4撒量 35.4兼量 3、复乳包囊法 又称流中于馒法。热一种童材水溶流的的液滴分散于另 物理机械法 采用流化技述，囊心物和囊材的混合液同时分散成雾液 种囊材的有机相溶液中，形成WO乳迅，该乳剂再与水格 并迅速熹发或连结成微囊。 第二次乳化制成WOW复乳。乳滴中的有机溶剂加热透粉 除去后，可得干燥粉木状微囊。适用于水溶性或水不溶性 上山喷雾于洪法 可用于态或液态药物的微囊化 该法是先将囊心物分那 在囊材的溶液中，再将此混合 资入性热气流使液滴收 成球形。液清中的溶剂快速蒸发，可得微囊。 6
2020/5/26 6 以明胶与阿拉伯胶为复合囊材成囊的基本原理： ①明胶在pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电 荷； ②阿拉伯胶带负电荷； ③明胶与阿拉伯胶溶液混合，将pH调节至4~4.5，使明胶正 电荷达到最高量，与带负电荷的阿拉伯胶凝聚。 ④降低温度并加入甲醛固化，即得微囊。 3.5.4 微囊 3.5.4 微囊 2、溶剂-非溶剂法 先用一种溶剂将囊材溶解，然后向该溶液中加入一种对囊 材不溶的溶剂(非溶剂)，使囊材溶解度降低从溶液中分离 出来，从而制得微囊。 药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解， 也不起反应。 3.5.4 微囊 常用囊材的溶剂和非溶剂 囊材 溶剂 非溶剂 乙基纤维素 四氯化碳(或苯) 石油醚 苄基纤维素 三氯乙烯 丙醇 醋酸纤维素丁酯 丁酮 异丙醚 聚氯乙烯 四氢呋喃(或环己烷) 水(或乙二醇) 聚乙烯 二甲苯 正己烷 聚醋酸乙烯酯 氯仿 乙醇 苯乙烯马来酸共聚物 乙醇 醋酸乙酯 3.5.4 微囊 3、复乳包囊法 又称液中干燥法，将一种囊材水溶液的的液滴分散于另一 种囊材的有机相溶液中，形成W/O乳剂，该乳剂再与水相 第二次乳化制成W/O/W复乳。乳滴中的有机溶剂加热透析 除去后，可得干燥粉末状微囊。适用于水溶性或水不溶性 固体或液体药物。 3.5.4 微囊 物理机械法 采用流化技术，囊心物和囊材的混合液同时分散成雾滴， 并迅速蒸发或冻结成微囊。 1、喷雾干燥法 可用于固态或液态药物的微囊化。该法是先将囊心物分散 在囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收 缩成球形，液滴中的溶剂快速蒸发，可得微囊。 3.5.4 微囊
2020/5/26 35.4 35.4 化学法 到用在溶离由单体或高公子化合物的合反应或缩合反应 形成囊通血制成微查。本法的酷占是不加图聚剂，常先 均是在器为因体在高度综的的材】 成WO型乳状该，再利用化学反应交联或射线招照因化： 3、流化床包衣法 、外面豪法 系利用垂直气流使囊心物处于流化悬浮状态，再将囊材 亦称界面聚合法，在分散相（水相》与连续相（有机相 盗有暗雾到囊，心物表面。使囊心物是没的热气流格溶剂打 的界面上发生单体的缩聚反应。在碱性条件下进行，只适 干，囊心物表面便形成囊材神限面得微囊。 合于对时拉定的药数。 35.4撒量 3.5.5纳米/亚纳米乳 辐时化坐进 钠米乳是拉经为10-100m的乳滴分脱在另一种液体 用明散或PV△为拉， 用照射使囊材发生交联而制 中形成的胶体分收系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀 球形实体微囊，然后 使其吸 近明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常 工艺简单，但一般仅适用于水溶 属热力学稳定系统。 亚纳米乳粒径在10-500mm之间，外观不透明，呈 浑浊或乳状，稳定性也不如钠米乳，虽可热压灭商，但加 热时间太长或数次加热，也会分层。 3.5.5的来/亚的来乳 35.5的来/亚纳来乳 常用乳化剂与助乳化剂 纳米乳，的制备 米乳处方的色需成分通常是油、水，乳化剂和助乳化都 白蛋白和蛋白、大豆磷 卵脂及四等。降低表面张力能力不强，局形玻高分 的米第的形成需要大量寶化。明业利的用最好为油量 的20%~30张，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。助 乳化剂的作用是可插入到乳化剂界面题中，形成复合赶聚 2)合成南化制 分为离子型和非高子型。 膜。提高膜的牢团性和柔顺性，又可增大乳化剂的溶解度 进一步降低界面张力。有利于钠米乳的稳定。 (3)助乳化剂 调节乳化剂的HB值，并形成更小的乳清。常为短链醇或 适貨的离子表面活性剂。 7
2020/5/26 7 2、喷雾冻结法 将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成 囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们 均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。 3、流化床包衣法 系利用垂直强气流使囊心物处于流化悬浮状态，再将囊材 溶液喷雾到囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥 干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 3.5.4 微囊 化学法 利用在溶液中单体或高分子化合物的聚合反应或缩合反应， 形成囊膜而制成微囊。本法的特点是不加凝聚剂，常先制 成W/O型乳状液，再利用化学反应交联或射线辐照固化。 1、界面缩聚法 亦称界面聚合法。在分散相（水相）与连续相（有机相） 的界面上发生单体的缩聚反应。在碱性条件下进行，只适 合于对碱稳定的药物。 3.5.4 微囊 2、辐射化学法 用明胶或PVA为囊材，用γ射线照射使囊材发生交联而制得 球形实体微囊，然后浸泡于药物的水溶液中，使其吸收， 干燥后得含药微囊。该法工艺简单，但一般仅适用于水溶 性药物，并需有辐射条件。 3.5.4 微囊 3.5.5 纳米/亚纳米乳 纳米乳是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体 中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀， 透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常 属热力学稳定系统。 亚纳米乳粒径在100~500nm之间，外观不透明，呈 浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可热压灭菌，但加 热时间太长或数次加热，也会分层。 常用乳化剂与助乳化剂 （1）天然乳化剂 阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、 卵磷脂及胆固醇等。降低表面张力能力不强，易形成高分 子膜使乳剂稳定。 （2）合成乳化剂 分为离子型和非离子型。 （3）助乳化剂 调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。常为短链醇或 适宜的非离子型表面活性剂。 3.5.5 纳米/亚纳米乳 纳米乳的制备 纳米乳处方的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。 纳米乳的形成需要大量乳化剂，乳化剂的用量一般为油量 的20％～30％，而普通乳中乳化剂多低于油量的10％。助 乳化剂的作用是可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚 膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化剂的溶解度， 进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。 3.5.5 纳米/亚纳米乳
2020/5/26 3.5.5躺未/亚躺米乳 [35.5纳米/任纳术乳 钠米乳液的制备方法及原理 礼化大致可分为 法两大类。纳米乳剂是 简常过有两步，首先是相乳流的 非平衡体系，它的形成需要外如能 一来白机械设公 制。酒常按期工艺配比将、水，表面 滑能。利用 设备的能高 利用动态超查乐微射流均质机或超声波与高乐均质机联用 中的化 对相乳液进行特定条件下的均贩处理得到纳米乳剂。 是浓缩法或低能乳化法。 35.5纳来/亚纳来乳 35.6纳米粒 亚纳米乳的制备 纳米粒包括的米塞和米 球风基质架型，均是高分 相乳滴与琼片。如药物或其他成分易于氧化。则制各的各 药物溶解或包于纳米粒中，分散在水中形近似胶体 步都在氨气下进行，如有成分对热不稳定，则果用无 操作。 我药纳米粒特点：缓释、配向、保护药物、提高疗效和降 低毒作用。 35.6的米粒 35.6纳米粒 纳米粒制备方法 1、意合法 )收束聚合法 系将聚合物水溶性单体及药物溶解于水中，在表而活性剂 其他引发剂或经高能辐射发生聚合。 存在下经授拌分散至大量疏水介顺中（如正己烷。然后加 )界而案合法 入引发剂或在紫外光或可见光照射下发生案合而得，如丙 经酸化淀粉
2020/5/26 8 纳米乳液的制备方法及原理 乳化大致可分为机械法和物理化学法两大类。纳米乳剂是 非平衡体系，它的形成需要外加能量，一般来自机械设备 或来自化学制剂的结构潜能。利用机械设备的能量(高速搅 拌器、高压均质机和超声波发生器)这类方法通常被认为是 高能乳化法。而利用结构中的化学潜能的方法通常被认为 是浓缩法或低能乳化法。 3.5.5 纳米/亚纳米乳 机械法制备纳米乳剂 机械法制备纳米乳剂的常规过程有两步：首先是粗乳液的 制备，通常按照工艺配比将油、水、表面活性剂及其他稳 定剂成分混合，利用搅拌器得到一定粒度分布的常规乳液； 利用动态超高压微射流均质机或超声波与高压均质机联用 对粗乳液进行特定条件下的均质处理得到纳米乳剂。 3.5.5 纳米/亚纳米乳 亚纳米乳的制备 亚纳米乳常作为胃肠外给药的载体。 一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去 粗乳滴与碎片。如药物或其他成分易于氧化，则制备的各 步都在氮气氛下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌 操作。 3.5.5 纳米/亚纳米乳 3.5.6 纳米粒 纳米粒包括纳米囊和纳米球。 纳米囊属药库膜壳型．纳米球属基质骨架型，均是高分子 物质组成的固态胶体粒子，粒径在10~1000nm范围内。 药物溶解或包裹于纳米粒中，分散在水中形成近似胶体溶 液。 载药纳米粒特点：缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降 低毒副作用。 纳米粒制备方法 1、聚合法 （1）胶束聚合法 系将聚合物水溶性单体及药物溶解于水中，在表面活性剂 存在下经搅拌分散至大量疏水介质中(如正己烷)，然后加 入引发剂或在紫外光或可见光照射下发生聚合而得，如丙 烯酸化淀粉。 3.5.6 纳米粒 （2）乳化聚合法 以水为连续相的乳化聚合法是目前最重要的制备方法。将 单体分散于含乳化剂的水相胶团内或乳滴中，加入OH —或 其他引发剂或经高能辐射发生聚合。 （3）界面聚合法 3.5.6 纳米粒
2020/5/26 [35.6纳米粒 356纳米粒 天然高分子法 (3》凝聚高分子纳米球 (1)白蛋白纳米球 明胶、白蛋白等高分子材料由于改变H、加入盐析制等。 蛋白质在100-10℃变性形成含有水溶性药物的纳米球。 发生盐折脱水而凝聚。 将白蛋白同药物溶入或分散入水中作水相，在油相中授持 玉波中王经法（溶剂崔发法） 或超声乳化得W0型乳状液，将此快速滴加到10-1S0℃热 将药物溶于可挥发、且在水中可适当溶解的有机溶剂中， 油中并保持10m 即得 制成OW型乳状液，挥发除去有机溶剂即得。 2)明胶纳米 却至胶凝点以下化，再加甲醛交 35.6钠来粒 3.5,7药质体 自动化溶扩散法 药质体是药物通过共价提与所质结金后，在介质中由于溶 采用适当物质降低油水界而张力，增加界而积。减小乳满 解性质的成支而白动形成的胶体颗粒。根据药物与脂质结 粒轻 形成米饭别乳滴。再交联园化、分高即得。 合的化学结构不同，药质体可以球形近似球形的颗粒形式 存在。一般粒径范用在10200mm. 自发形成胶桌。将聚合物 适当溶剂 冷干操即得 35.7药质体 357药质体 药质体中的药物慨为活性成分又充当载体，因而具有较为 药质体制备方法 一米 、化学合成法。在药物分子中引入烷烃链，然后制备成药 解产物的性：（2)免药物从载体中渗漏 现象 质体纳米。利用经链的引入俊得药物分子性大大 顺利解决了其他微拉载体载药量低的：（3)能 提商，而且此时的磷脂具有柔性横结构，可用于向给 眼我体骨架没有足鲶的趋定性等块路。 目是，并非所有的药物都能够制备成药质休，只有前体药 到溶有表面 物的稳定性达到要求的才能制成药质体。 乐乳匀机循环乳化10分钟， 9
2020/5/26 9 2、天然高分子法 （1）白蛋白纳米球 蛋白质在100~180℃变性形成含有水溶性药物的纳米球。 将白蛋白同药物溶入或分散入水中作水相，在油相中搅拌 或超声乳化得W/O型乳状液，将此快速滴加到100~180℃热 油中并保持10min即得。 （2）明胶纳米球 将乳状液中明胶乳滴冷却至胶凝点以下固化，再加甲醛交 联。适用于热敏感药物。 3.5.6 纳米粒 （3）凝聚高分子纳米球 明胶、白蛋白等高分子材料由于改变pH、加入盐析剂等， 发生盐析脱水而凝聚。 3、液中干燥法（溶剂挥发法） 将药物溶于可挥发、且在水中可适当溶解的有机溶剂中， 制成O/W型乳状液，挥发除去有机溶剂即得。 3.5.6 纳米粒 4、自动乳化溶剂扩散法 采用适当物质降低油水界面张力，增加界面积，减小乳滴 粒径，形成纳米级别乳滴，再交联固化、分离即得。 5、聚合物胶束法 两亲性嵌段共聚物在溶液中自发形成胶束。将聚合物与药 物共溶于适当溶剂，通过搅拌或水透析法除去有机溶剂， 冷冻干燥即得。 3.5.6 纳米粒 3.5.7 药质体 药质体是药物通过共价键与脂质结合后，在介质中由于溶 解性质的改变而自动形成的胶体颗粒。根据药物与脂质结 合的化学结构不同，药质体可以球形近似球形的颗粒形式 存在，一般粒径范围在10-200 nm。 药质体中的药物既为活性成分又充当载体，因而具有较为 独特的优点：（1）可以避免一般纳米制剂载体材料或其降 解产物的毒性；（2）避免药物从载体中渗漏或突爆现象； 顺利解决了其他微粒载体载药量低的难题；（3）能较好克 服载体骨架没有足够的稳定性等缺陷。 但是，并非所有的药物都能够制备成药质体，只有前体药 物的稳定性达到要求的才能制成药质体。 3.5.7 药质体 药质体制备方法： 1、化学合成法。在药物分子中引入烷烃链，然后制备成药 质体/纳米囊。利用烷烃链的引入使得药物分子亲脂性大大 提高，而且此时的磷脂具有柔性膜结构，可用于脑靶向给 药系统。 2、高压乳匀法。将熔融的脂质前药加到溶有表面活性剂的 水相中（70℃），旋涡振荡约2分钟形成初乳，然后通过高 压乳匀机循环乳化10分钟，用水浴冷却，即可得到药质体。 3.5.7 药质体
2020/5/26 3.5.7药质体 358休质纳术 溶盟化法，将脂质篇药溶解于有机溶剂中，与溶解 化剂的水相经乳化 固体脂质纳米粒是20世纪90年代初发辰起来的新一代型 成OW微乳，随着有机溶剂的 药中，与0℃的蒸偏水泥合搅排制备成微乳。将 嵌于类脂整中制成的困体胶粒给药系统，以春性低、生物 的微乳倒入可保温的注射器中保温15分钟，在机板搅拌下 相容性好、生物可降解的固志天然或合咸的类脂为载体， 于一定时间内将热的微乳加入到冷的蒸偏水中，即可形成 将药物吸附或包于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系 药质体。 35,8回体程质纳来粒 35.8國体肩质纳来粒 因体脂质纳米拉的制各方法 2。乳化江淀法将药物或药物与脂质材料的混合物溶于适 1、高压乳匀法：将脂质材料加热馆化后，加入药物，培险 当的与水不相混溶的有机溶剂中，加入到含有乳化剂的水 液分散于含有表面活性剂的水相中，然后通过高压乳匀机 相中进行乳化然后蒸去有机落即得 箱环乳化即得。或将脂质材料和药物溶于适当的溶剂中， 孔法：通常先将脂质我体加热熔化，加入药物 除去有机溶剂，加入含表面活性剂的水溶液制成初乳，然 北剂、助乳化剂 水制成外观适透 热力学稳定的 后再通过高压乳匀机循环乳化制成。 于冷木(2℃ 纳米粒分散体系 3.5.9驶来 35.9脱来 聚合物胶束由合成 西表性表面活性剂在水中自组装形成 的表张功，质用 转入 和时表面张力 在溶液内部 个表面活性剂分子的亲油基团互相 表活性浓度变大 合 起，形成亲油基团 亲水毫向外、在 C<CMC C=CMO 的集 CMC 0之间 99 10
2020/5/26 10 3、溶剂乳化法。将脂质前药溶解于有机溶剂中，与溶解有 乳化剂的水相经乳化制备成O/W微乳，随着有机溶剂的蒸 发，药质体即可形成沉淀。 4、微乳冷却法。将聚山梨醇－20或60加入到熔融的脂质 前药中，与70℃的蒸馏水混合，搅拌制备成微乳。将65℃ 的微乳倒入可保温的注射器中保温15分钟，在机械搅拌下， 于一定时间内将热的微乳加入到冷的蒸馏水中，即可形成 药质体。 3.5.7 药质体 3.5.8 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒是20世纪90年代初发展起来的新一代亚 微粒给药系统，是指粒径在10～1000 nm，以固态天然或合 成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹 嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物 相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体， 将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系 统。 固体脂质纳米粒的制备方法 1、高压乳匀法：将脂质材料加热熔化后，加入药物，熔融 液分散于含有表面活性剂的水相中，然后通过高压乳匀机 循环乳化即得。或将脂质材料和药物溶于适当的溶剂中， 除去有机溶剂，加入含表面活性剂的水溶液制成初乳，然 后再通过高压乳匀机循环乳化制成。 3.5.8 固体脂质纳米粒 2、乳化沉淀法：将药物或药物与脂质材料的混合物溶于适 当的与水不相混溶的有机溶剂中，加入到含有乳化剂的水 相中进行乳化，然后蒸去有机溶剂即得。 3、微乳法 ：通常先将脂质载体加热熔化，加入药物、乳 化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的 O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水(2℃～ 3℃)中，即可形成固体脂质纳米粒分散体系。 3.5.8 固体脂质纳米粒 3.5.9 胶束 聚合物胶束由合成的两亲性表面活性剂在水中自组装形成。 两亲性表面活性剂在水中可降低溶液的表面张力，随用量 的增加，表面张力随之下降，浓度达到饱和时，表面张力 降低至最低值。用量增加，转入溶液内部。 胶束：在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸 引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在 水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体。 空白胶束粒径通常在10~50 nm之间。 表面活性剂浓度变大 C CMC 溶液中的分子的憎水 基相互吸引，分子自 发聚集，形成球状、 层状胶束，将憎水基 埋在胶束内部 3.5.9 胶束