2019/5/13 工业药剂学 7.7小体积注射剂的制各 78注射剂的灭菌及无曹技术 第七章注射剂和 79大体积注射液 7.10得球突型时 眼用液体制剂 形式及研究的热 王萌 77小体积注射剂的制备 77小体积注射制的制备 小体积注射剂 注射剂的容器 注射体积在1-50的液体注射剂，常简称为注射液，俗称 根据制透 玻璃、塑 小针、小水针或注射液 分装剂：单量小容器 包括溶液型、福最型和乳剂型 多剂塑装容器及大制量装容器 溶液型比混是型起效快而持续时间短 1破璃家要 水溶液比油溶液起效快而特线时间知 (1)单剂量容器：安瓶，鱼须安。 容积通常为1、2、5、10、20等. 年每的处宝、配孩、注流、清封、灭真、检、质強、申 无色、减珀色。 [Z7小体积注射剂的制备 77小体积注莉剂的制备 (2)多剂量容器：带檬胶塞的玻璃小瓶（西林瓶）·容积 玻璃容器的质量要求 通常为3、5、10、2030、50ml等 (1)应无色透明，便于澄明度及药液变质情况的检查 玻璃的种类 (2)优良耐热性能和低影张系数。在洗涤、灭菌或冷减中 不易爆裂 (3)要有足够的机械强度免操作过程中破 (4)化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药液的 pH值 砂酥、粗细不匀及条纹等 1
2019/5/13 1 工业药剂学 第七章 注射剂和 眼用液体制剂 王萌 目录 7.7 小体积注射剂的制备 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 7.9 大体积注射液 7.10 特殊类型的注射剂 7.11 注射剂新的包装形式及研究的热点 7.12 眼用液体制剂 7.7 小体积注射剂的制备 小体积注射剂 注射体积在1~50ml的液体注射剂，常简称为注射液，俗称 小针、小水针或注射液 包括溶液型、混悬型和乳剂型 溶液型比混悬型起效快而持续时间短 水溶液比油溶液起效快而持续时间短 注射剂的制备流程： 容器的处理、配液、过滤、灌封、灭菌、检漏、质检、印 字、包装 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的容器 根据制造材料：玻璃、塑料 根据分装剂量：单剂量装小容器、 多剂量装容器及大剂量装容器 1.玻璃容器 （1）单剂量容器：安瓿，曲颈安瓿， 容积通常为1、2、5、10、20ml等。 无色、琥珀色。 7.7 小体积注射剂的制备 （2）多剂量容器：带橡胶塞的玻璃小瓶（西林瓶）。容积 通常为3、5、10、20、30、50ml等 玻璃的种类 （1）中性玻璃 盛装pH中性或弱酸 性注射剂 （2）含钡玻璃 盛装碱性较强的注 射液，不适合盛装含硫酸根的药液 （3）含锆玻璃 耐酸碱，应用最多 7.7 小体积注射剂的制备 玻璃容器的质量要求 （1）应无色透明，便于澄明度及药液变质情况的检查 （2）优良耐热性能和低膨胀系数。在洗涤、灭菌或冷藏中 不易爆裂 （3）要有足够的机械强度，避免操作过程中破损 （4）化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药液的 pH值 （5）熔点低易于熔封 （6）不得有气泡、麻点、砂砾、粗细不匀及条纹等
2019/5/13 7.7小体软注特剂的制备 7.7小体积注射制的制 安瓿的检在 安的处理方法 物检查：主检查安瓶外戏、尺寸应办、清洁度、热 灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌 体要求及检查方法，可参照中华人民共和国 安 洗涤方注 商容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查 洗涤法 的去离子水或蒸馏水，再将水甩出，反 装药试验：特附当安材料变更时，理化性能检查虽合格 需作装药试单。 证明无影响方能应用 77小体积注射剂的制备 7.7小体积注射制的制备 (2)加压喷射气水洗涤法（质量高） 安甑的干燥和灭菌 (4-8次 ,适用于10m以上安 头箱干燥，目的是为了防止残留的 所用洗涤水和压缩空气均应事先精合格。由针头交 用于盛装无操作的药液或低温灭制品的安，须 入倒置的安能内进行洗涤，反复4到次，最后一次应是 用180℃.5小时干卷灭葡成160-170℃2-4小时，或 过空气。 350℃5mn 本法的关罐是气：一是应有足够的压力：二是一定要将气 灭菌的安甑应在24小时内使用，存放柜应有净化空气 滤纯津。洗涤用水应是新鲜注射用水。但比配制用水者要 保护。 求可略低。 77小体积注射剂的制备 7.7小体积注材制的制备 注射剂的配液及过滤 (2)配制用具的透择与处理 (1)原辅料的准备 常用装有搅排器的夹层偶配液。以使加热或冷却， 原销料必须符合（中国药典）所规定的各项杂质检查与含 量限度， 授料量可按下式计算： 料（加）失际用：料〈加)理论用量成标示五分 过滤然后稀释至所 一次配成所需浓度 行过滤 全部药物加入所需溶剂中。 2
2019/5/13 2 7.7 小体积注射剂的制备 安瓿的检查 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热 稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国 国家标准(安瓿)。 化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查， 可按有关规定的方法进行。 装药试验：特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格， 尚需作装药试验，证明无影响方能应用。 7.7 小体积注射剂的制备 安瓿的处理方法 灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌 洗涤方法： （1）甩水洗涤法： 将安瓿灌满经过滤的去离子水或蒸馏水，再将水甩出，反 复3次，最后一次用澄明度合格的注射用水。此法适用于 5mL以下安瓿。 7.7 小体积注射剂的制备 （2）加压喷射气水洗涤法（质量高） 气-水-气-水-气（4-8次）， 适用于10ml以上安瓿 所用洗涤水和压缩空气均应事先精滤合格，由针头交替喷 入倒置的安瓿内进行洗涤，反复4到8次，最后一次应是滤 过空气。 本法的关键是气：一是应有足够的压力；二是一定要将气 滤纯净。洗涤用水应是新鲜注射用水，但比配制用水者要 求可略低。 7.7 小体积注射剂的制备 安瓿的干燥和灭菌 一般采用120~140℃烘箱干燥，目的是为了防止残留的 水稀释注射液并杀死细菌及热原。 用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿，须 用180℃∕1.5小时干热灭菌或160~170℃∕2~4小时，或 350℃∕5min. 灭菌的安瓿应在24小时内使用，存放柜应有净化空气 保护。 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的配液及过滤 （1）原辅料的准备 原辅料必须符合《中国药典》所规定的各项杂质检查与含 量限度。 投料量可按下式计算： 原料（附加剂）理论用量=实际配液数×成品含量% 实际配液数=实际灌注数+实际灌注时的损耗量 原料（附加剂）实际含量 原料（附加剂）理论用量 成品标示量百分数 原料（附加剂）实际用量 7.7 小体积注射剂的制备 （2）配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 （3）配制方法 浓配法: 将全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷 藏后过滤，然后稀释至所需浓度. 稀配法: 将全部药物加入所需溶剂中，一次配成所需浓度， 再行过滤
2019/5/13 [77小体积注剂的制备 77小体积注射刺的制容 注章事项： (4)注射液的过池 ①配制注射清应在清净的环中进行，一船不求无菌 般采用二级过滤，先将药液用常规的 但所用器具及原料和附加剂尽可能无商，以减少污染： ②含量少的注射液，先将药物溶于少量溶剂中溶解，再稀 轻。 规滤器后作 ③配制测寺药品注射液时，严格称量与校核，并蓬防交又 污染： ④对不稳定的药物更应注意调配顺序先加稳定剂或道情性 气体等).有时要控制温度与透光操作： ⑤对于不易滤清的药液可0.1⅓0.3%活性炭处理. 77小体积注射剂的制备 77小体积注射制的制备 注时液的海封 注射剂的灭菌和检园 滤液经检查合格后进行清装和封口，即灌封。 。灭险用无作生产的注射外 封口有拉封与顶封两种。目前多用拉 速封后必须尽快进行灭筒保证产品的无。兼顺药液的无 灌封提作分为手工封和机城灌封两种。手工灌封常用于 曹和稳定生。 小试，高厂名果用全自动罐封机。 灭南温度高、时间长易把微生物杀灭，但想不利于药液的 诺封中可能出现的问题：剂量不准确。封口不严，有焦头、 最地。 抱头、鼓泡等废品。 不稳定的药液，安重中充情性气体，如家气和二氧化碳。 2。怡漏：灭菌后的安瓶应立即进行通气检查，采用灭菌、 检漏两用灭西器。染色法， 7,7小体积注射剂的制备 7.7小体积注射制的制备 注射剂的质量检查 例：维生素C注射液 1.可见异物检 [处]维生素C(主药) 104g 依地酸二纳 0.05g 碳酸氢销 49.0g 5.降压物质检查 2.0 注射用水 6.稳定性检查 加至1000m 7.其他检查含量测定、异常毒性检查、pH测定、刺激性 过敏试验等 3
2019/5/13 3 7.7 小体积注射剂的制备 注意事项： ①配制注射液时应在洁净的环境中进行，一般不要求无菌， 但所用器具及原料和附加剂尽可能无菌，以减少污染； ②含量少的注射液，先将药物溶于少量溶剂中溶解，再稀 释； ③配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉 污染; ④对不稳定的药物更应注意调配顺序(先加稳定剂或通惰性 气体等), 有时要控制温度与避光操作； ⑤对于不易滤清的药液可加0.1％～0.3％活性炭处理. 7.7 小体积注射剂的制备 （4）注射液的过滤 在注射剂生产中，一般采用二级过滤，先将药液用常规的 滤器如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器或加预滤膜等 办法进行预滤后才能使用滤膜过滤，可将膜滤器串联在常 规滤器后作末端过滤之用。 不能达到除菌的目的，过滤后还需灭菌。 7.7 小体积注射剂的制备 注射液的灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 封口有拉封与顶封两种。目前多用拉封。 灌封操作分为手工灌封和机械灌封两种。手工灌封常用于 小试，药厂多采用全自动灌封机。 灌封中可能出现的问题：剂量不准确，封口不严，有焦头、 瘪头、鼓泡等废品。 不稳定的药液，安瓿中充惰性气体，如氮气和二氧化碳。 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的灭菌和检漏 1．灭菌：除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在 灌封后必须尽快进行灭菌保证产品的无菌。兼顾药液的无 菌和稳定性。 灭菌温度高、时间长易把微生物杀灭，但却不利于药液的 稳定。 2．检漏： 灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查，采用灭菌、 检漏两用灭菌器。染色法。 7.7 小体积注射剂的制备 注射剂的质量检查 1. 可见异物检查 2. 不溶性粒子检查 3. 热原检查 4. 无菌检查 5. 降压物质检查 6. 稳定性检查 7. 其他检查 含量测定、异常毒性检查、pH测定、刺激性、 过敏试验等 7.7 小体积注射剂的制备 例：维生素C注射液 [处方] 维生素C（主药） 104g 依地酸二钠（络合剂） 0.05g 碳酸氢钠（ pH调节剂） 49.0g 亚硫酸氢钠（抗氧剂） 2.0g 注射用水 加至 1000ml
2019/5/13 7.7小休注射剂的制备 .7小体积注新制的制备 处方及工艺分 【倒备]在配制容器中，加处方量0%的注射用水，通二氧 C分子中有桥醇式结构，保酸。注时 化碳至饱和，加维生C溶解后，分次缓缓加入践酸氢钠 刺性大，产生疼痛，故加入钠 搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸 可清角喜喜。挂增理大品的雅良桥 氢钠溶液。授排均匀，调节药液p6062。添加二氧化质 (但本品易氯化水解。原辅料的质量，特别是准生素C原 的注射用水足量。用垂熔玻璃漏斗 科利话酸氢钠，是影名维生去C注射液的关键。空气中的 氯生、洛液pH潮金周离予特别是铜离子对其稳定性影响 较大，处方中加入拉基机。全高子饶金剂及山节表 工艺中采用充情性气体等措施。以提高产品的稳定性。 77小体积注射剂的制备 78注粉制的天菌及无首技米 6)本品稳定性与温度有关。本品对高温极不稳定。用100 灭曹：采用适当的物型成化坐方注将所有致病和非致病 C流道蒸汽灭菌30mn是不可靠的。采用10级洁净室， 的微生物紫殖体和芽孢全部杀灭的技术。 100℃流通慈汽30mm灭筒相结合的方式。 除凿：利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、兼图的技 术 陈床上用于预防及治疗坏血病。并用于出血性疾病，鼻、肺。 防腐：以低温或化学药凸防止和抑制生物生长与殖 学、子宫及其他器官的出血。肌注或静脉注射，一次0. 025g,-日0.25-0.58 清毒：采用约是租化兰方法将清原生物杀死的技术 无薄操作法在整个操作 过程中利用和控制一定的条件 尽量使产品避免徽生物污染的一种操作方法。 78注射剂的灭脯及无菌技术 78注粉刺的灭脯及无菌技术 干热灭菌法 (一)物理灭菌法 1测热度曹法。 湿热灭菌法 物理灭菌法 射线灭菌法 定义：指用饱和燕汽、沸水或流通燕汽进行灭苗的方法。 过滤除菌法 优点：由于蒸气比热大，穿通力漫，容易使蛋白变性，灭 灭法 「气体灭菌法 南效率高，操作简使。是应用最广泛的一种灭菌方法， 化学灭菌法 表面消毒 无菌操作法 通气灭法、热压灭曹法
2019/5/13 4 7.7 小体积注射剂的制备 [制备] 在配制容器中，加处方量80％的注射用水，通二氧 化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠， 搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸 氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0-6.2，添加二氧化碳 饱和的注射用水至足量．用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤， 溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后于100 ℃流通蒸汽灭菌30min。 7.7 小体积注射剂的制备 [处方及工艺分析] (1)维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时 刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠(或碳酸钠)调节pH， 以避免疼痛，并增强本品的稳定性。 (2)本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素C原 料和碳酸氢钠，是影响维生素C注射液的关键。空气中的 氧气、溶液pH和金属离子(特别是铜离子)对其稳定性影响 较大。处方中加入抗氧剂、金属离子络合剂及pH调节剂， 工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品的稳定性。 7.7 小体积注射剂的制备 (3)本品稳定性与温度有关。本品对高温极不稳定。用100 ℃流通蒸汽灭菌30min是不可靠的。采用100级洁净室， 100 ℃流通蒸汽30min灭菌相结合的方式。 临床上用于预防及治疗坏血病，并用于出血性疾病,鼻、肺、 肾、子宫及其他器官的出血。肌注或静脉注射，一次0.1- 0.25g，一日0.25～0.5g 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 灭菌：采用适当的物理或化学方法将所有致病和非致病 的微生物繁殖体和芽孢全部杀灭的技术。 除菌：利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截留的技 术。 防腐：以低温或化学药品防止和抑制微生物生长与繁殖的 技术。 消毒：采用物理和化学方法将病原微生物杀死的技术。 无菌操作法：在整个操作过程中利用和控制一定的条件， 尽量使产品避免微生物污染的一种操作方法。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 过滤除菌法 表面消毒 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （一）物理灭菌法 1. 湿热灭菌法： 定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。 优点：由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，灭 菌效率高，操作简便。是应用最广泛的一种灭菌方法。 类别：包括煮沸灭菌法、流通蒸气灭菌法、热压灭菌法和 低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法
2019/5/13 [78注射剂的灭菌发无菌技术 ()春沸灭菌法 (2)流话蒸气灭黄法 定之，把待灭南物放于沸水中加热灭腾的方法。 定义：指在常压下，采用10℃流通装气加热杀灭微生物 灭苗条件：100℃表0 的女 适用范围：常用于安瓶、注射器、注射针头等器Ⅲ的消毒。 求顶多件，安医玉。10n液通意与机 缺点：此法灭南效果卷，不能保证杀灭乐有的生形。必要 适用范围：用于清毒及不谢高热制剂的灭菌。 时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。 峡点：不能限汗杀灭所有的芽张，如破伤风等厌气性菌的 芽孢。是非可草的灭南法。 78注射剂的天蓝及无蓝枝米 7.8注粉剂的天菌及无葡技水 (3》站压灭黄法 热压求菌盟， 定义。指用率压物水汽加热杀灭尚生物的方法。太法 般公认为靠的热灭法，应用最广泛的一种灭 1)设各特点，热压灭器主由灭菌腔室、的蒸汽加 热夹套、真空系统、进入灭菌整室净化空气的如热系统 灭商条件：山5℃，30m血2它，20mi恤：26 (需干燥处理的灭菌物品)、纯森汽系统、压力控制系统 和温度控制系统、计算机控制系统等组成。 15min. 适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制制、玻璃和 2)常用种类：手提式热压灭菌器、卧式热压灭菌柜 金属容器、竞器、橡皮塞，滤膜过滤器等。 78注射剂的灭精及无脑技术■ 78注材刺的灭前及无脑技术 灭菌操作： 热压灭菌器使用时应注意的问题： 夹套通入普通燕六 里保致气侧安全州饺表盒 (1)色须使用悠和燕汽： 顶热加压一放置特 (2)必须将灭菌器内的空气并豫 灭菌物品→抽尽生 (3》灭蘭时间必须由全部药液温度真正达到所要求的祖皮 气一通入纯饱和 时算起 汽一灭一定时间 (4)灭菌完毕后停止加热 必须使压力济降到，才 放出内光。使锅内 压力和 气压相等后，稻稍打开灭 特10l5mn,再全靠打开 5
2019/5/13 5 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （1）煮沸灭菌法 定义：把待灭菌物放于沸水中加热灭菌的方法。 灭菌条件：100℃煮沸30-60min。 适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。 缺点：此法灭菌效果差，不能保证杀灭所有的芽孢。必要 时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （2）流通蒸气灭菌法 定义：指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物 的方法。 灭菌条件：常压下，100℃流通蒸气30-60min。 适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的 芽孢，是非可靠的灭菌法。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （3）热压灭菌法 定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法 一般公认为最可靠的湿热灭菌法，应用最广泛的一种灭菌 方法。 灭菌条件：115℃，30min； 121℃，20min； 126℃， 15min。 适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和 金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 热压灭菌器： 1）设备特点：热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸汽加 热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气的加热系统 （需干燥处理的灭菌物品）、纯蒸汽系统、压力控制系统 和温度控制系统、计算机控制系统等组成。 2）常用种类：手提式热压灭菌器、卧式热压灭菌柜 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 灭菌操作： 夹套通入普通蒸汽 预热加压→放置待 灭菌物品→抽尽空 气→通入纯饱和蒸 汽→灭菌一定时间 →停止通气排气减 压→冷却→检漏 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 热压灭菌器使用时应注意的问题： （1）必须使用饱和蒸汽； （2）必须将灭菌器内的空气排除； （3）灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度 时算起； （4）灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能 放出锅内蒸汽，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭 菌锅，待10~15min，再全部打开
2019/5/13 8注射的天黄及无黄技水 7.8注射制的灭黄及无菌技术 4)任间歌灭 影响漫热灭菌的因素 物马用和加山后，杀灭撒生物 体后，在0-25放量24山，让其中的莞孢发装玻体， 芽孢>案盈体>簧老体 再次热灭、置，连续操作三次以上，直至桑灭所有 蒸气性压， 控和。 蒸气有饱和、漫饱和、过热三种。 适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。 注射液的性质： 缺点：费时、工效低、天菌效果低。加适量抑南剂，以增 注射液若含有苔养物质，如糖类、虽白质等，对微生物可 加灭萄效力。 能有一种保护作用，能增强其抗热性。应适当提高灭陶温 度或延长灭茵时间· 4介质pl: 7.8注射剂的天首及无菌技术 78注射制的天菌及无前技米 5药物的稳定性： 干热灭菌 因此，灭菌需要考虑桑死细菌和保旺药物有效性两个方面。 灭曹法 指用高进干热空气灭苗的方污 6物菌刺的添加： 常用抑剂：甲0.10.3%、氯甲酚0.050.1%、三氯叔 1h成250C, 5m血《从灭物品全达到特定温度后开始 丁醇020.3%、苯酚0.10.5)、扇酸苯表或酯酸苯表 0.001-0.0029%- 适用范围：耐高温的玻璃和金同制品以及不允许混气透的 注射量超过5m的注射液，漆加抑留剂必审慎达择 油脂类。 缺点：热穿语力蜗。温度不易均匀，由于灭筒温度过高。 不适用檬胶、塑料及大部分药品。 7.8注射剂的灭躏及无菌技术■ 7.8注射刺的灭筒及无脑裁术 2,火焰灭曹法：指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 灭菌可靠性参数 火菌物品通过火焰34次，每次20以上。 适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材 1.D值与乙值 D值：在一定温度下杀灭猴生物%或残存率为10%时所需 的灭菌时间。 风温度高为 90℃.2ml的安 Z值：灭苗时阿减少到眼来的110所需升高的温度。 6
2019/5/13 6 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 （4）低温间歇灭菌法 定义：指将待灭菌物品用80℃加热1h后，杀灭微生物繁殖 体后，在20~25℃放置24h，让其中的芽孢发育成繁殖体， 再次加热灭菌、放置，连续操作三次以上，直至杀灭所有 芽孢。 适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。 缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增 加灭菌效力。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 影响湿热灭菌的因素 1)微生物的种类和数量： 芽孢＞繁殖体＞衰老体 2)蒸气性质： 蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。 3)注射液的性质： 注射液若含有营养物质，如糖类、蛋白质等，对微生物可 能有一种保护作用，能增强其抗热性，应适当提高灭菌温 度或延长灭菌时间。 4)介质pH： 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 5)药物的稳定性： 因此，灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。 6)抑菌剂的添加： 常用抑菌剂：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔 丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞 (0.001-0.002%)。 注射量超过5ml的注射液，添加抑箘剂必须审慎选择。 供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添 加抑菌剂。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 干热灭菌法 1.干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。 干热灭菌条件：一般规定为160-170℃，2h；170-180℃， 1h或250℃，45min（从灭菌物品全达到特定温度后开始计 时）。 适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气透的 油脂类。 缺点：热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高， 不适用橡胶、塑料及大部分药品。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 2.火焰灭菌法：指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 灭菌物品通过火焰3~4次，每次20s以上。 适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材 质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。 3. 高速风灭菌法： 应用的风速为30-80m/s，风温度高为190℃。2ml的安瓿注 射液应用此法灭菌（由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度， 能于短时间内使安瓿内液体迅速升至高温，呈现显著灭菌 效果）。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 灭菌可靠性参数 1. D值与Z值 D值：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需 的灭菌时间。 Z值：灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度
2019/5/13 [78注射剂的灭菌发无菌技术 ,8注射的灭无菌栈术 2.F值与F,值 射线灭菌法 值：在一系列温度T下给定Z值所产生的灭蕾效力与在参 比温度工下给定Z值所产生的灭菌效力相时，T温度下所 发出的电波杀灭微生物的方法 的灭时间， 常用于干热灭面 坏正 :标准灭曹时 1 定灭温皮 化 适用范围：适用于较厚样品的灭，可 封安氯和 产生的灭装力 21℃，Z值为10℃所 司时所村 煮药物的灭苗，还可穿透包装进行灭苗。 优点：不升高灭菌产品的温度，穿适力置。 78注射剂的天蓝及无蓝枝米 78注粉剂的天菌及无蓝技术 2、常外线灭南法 、被灭法 定义：米用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。 定义：系采用發波频率为3OM30NM射产生的 属于表面灭曹。 能承灭微生物和芽和的方法。 灭菌原理：促使微生物核藏和蛋白变性，同时产生奥氧杀 适用范围。适合于液体和圆体物料。对圆体物料具有干保 作用 灭菌条件： 一般用于灭苗的紫外线波长是20-300nm,灭菌 特点：微波能穿透到介质和物科的深部，表里加热一致。 力最强的是波长为254 且具有低温、常压、高效、快遮2-3mm低使耗。 无室空气及蒸水 78注射剂的灭精及无篱技术 ☑.8注材刺的灭菌及无脑技术 过滤除菌法 化学灭菌法 定文：指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通过 定义：是指用化学药品直接作用于微生物面将其杀天的方 无菌的除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微 法，同时不应损害制品的质量 生物的滤液。属于机械除南方法。 适用范围：适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品 常用的方法：(1)气体灭菌法(2)表面消毒. 7
2019/5/13 7 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 2. F值与Fo值 F值：在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效力与在参 比温度To下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，To温度下所 相当的灭菌时间。常用于干热灭菌。 Fo值：标准灭菌时间，限于热压灭菌。一定灭菌温度 （T），Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所 产生的灭菌效力相同时所相当的时间。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 射线灭菌法 1、γ射线灭菌法 定义：利用钴或铯发出的电磁波杀灭微生物的方法。 原理：使有机化合物的分子直接发生解离，产生破坏正常 代谢的自由基，导致微生物体内的大分子化合物分解。 适用范围：适用于较厚样品的灭菌，可用于密封安瓿和整 瓶药物的灭菌，还可穿透包装进行灭菌。 优点：不升高灭菌产品的温度，穿透力强。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 2、紫外线灭菌法 定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。 属于表面灭菌。 灭菌原理：促使微生物核酸和蛋白变性，同时产生臭氧杀 菌。 灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌 力最强的是波长为254nm的紫外线。 适用范围：适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水 的灭菌。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 3、微波灭菌法 定义：系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热 能杀灭微生物和芽孢的方法。 适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥 作用。 特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致， 且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 过滤除菌法 定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通过 无菌的除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微 生物的滤液。属于机械除菌方法。 适用范围：适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品 的灭菌。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 化学灭菌法 定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方 法，同时不应损害制品的质量。 常用的方法：（1）气体灭菌法（2）表面消毒
2019/5/13 8注村剂的灭黄戏无前技水 .8注射制的天及无脑技术 1.气体灭法 采用化学品的气体或燕气对灭南的药品、材料 2表面清毒 进行正的注 定义：指采用杀菌剂溶液选行灭菌的方法。 适用范围：适合环境消毒以及不附加热灭前的医用器具、 特点：不能杀死痕。仅对繁治体有效。 设名和设连黄的消声。 适用范围：常适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒 要求：在室温下能形成气体或蒸气、穿透力温、灭衡作用 快、毒性低、无腐蚀性、爆炸性和刺激性等。 品种：环氧乙烷、甲屉、过氧乙酸等， 7,8注射剂的天蓝戏无黄技米 7.7小体积注射制的制备 无操作法和无南检查法 洁净室的管理 这个提作过程制在无菌条件下进行的方法。 德就度。最大允许数微生物最大允许有 在无作或无曹操作柜中进行。 20.5m250m浮雅菌沉降 1)无简提作蜜的灭赏气体灭陶法结合紫外线灭菌，替 100 .500 0 代法臭氧灭苗法。 000350 0020001003 (2)无南操作操作人员沐裕，穿已灭岗的工作服和洁净 1000003.500.00020.00050010 的鞋子及帽子。 2、无菌检查法 0o00i06006o6w时 15 直接接种法和薄度过选法。 77小体积注射剂的制备 7.9大体积注射液 药品的洁净度要求 药品种类 输液：是由静清注 入体内的大剂量（一次给药在100m 2:100000级 于调整体内水、电解、糖类减蛋白质代 100010000 不含齿剂抑剂 稀配、滤过 包装：璃或塑料的输液或袋 ◆意 事南用系统：1000顺 油封：局部100项 使用：输液器 整及的配液 不需南：局100级 冻干、乐率：局部100级
2019/5/13 8 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 1.气体灭菌法 定义：指采用化学品的气体或蒸气对需灭菌的药品、材料 进行灭菌的方法。 适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、 设备和设施等的消毒。 要求：在室温下能形成气体或蒸气、穿透力强、灭菌作用 快、毒性低、无腐蚀性、爆炸性和刺激性等。 品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 2.表面消毒 定义：指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。 特点：不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。 适用范围：常适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。 常用品种：0.1％-0.2％新洁尔灭溶液、75％乙醇、1％聚维 酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。 7.8 注射剂的灭菌及无菌技术 无菌操作法和无菌检查法 1、无菌操作法 这个操作过程控制在无菌条件下进行的方法。 适用于不适合热灭菌的药品。 在无菌操作室或无菌操作柜中进行。 （1）无菌操作室的灭菌 气体灭菌法结合紫外线灭菌，替 代法臭氧灭菌法。 （2）无菌操作 操作人员沐浴，穿已灭菌的工作服和洁净 的鞋子及帽子。 2、无菌检查法 直接接种法和薄膜过滤法。 7.7 小体积注射剂的制备 洁净室的管理 洁净度 级别 尘粒最大允许数 /m3 微生物最大允许数 ≥0.5μm ≥5μm 浮游菌 /m3 沉降菌/ 皿 100 3,500 0 5 1 10 000 350,000 2,000 100 3 100000 3,500,000 20,000 500 10 300000 10,500,00 0 60,000 — 15 7.7 小体积注射剂的制备 药品的洁净度要求 药品种类 洁净级别 可灭菌小容量注 射剂(50ml) 浓配：100 000级 稀配、滤过 非密闭系统：10 000级 密闭系统：100 000级 灌封：局部100级 非最终灭菌的无 菌药品及生物制 品 配液 不需除菌滤过：局部100级 需除菌滤过：局部10 000级 灌封、分装、冻干、压塞：局部100级 轧盖：10 000级 7.9 大体积注射液 输液：是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml 以上)注射液。 用于调整体内水、电解质、糖类或蛋白质代 谢及扩充血容量等。 不含防腐剂或抑菌剂 包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋 使用：输液器
2019/5/13 [79大体积注射液 79大体积注耕液 特点 分类 1.容量包装：100ml以上，一般为s00ml.装于玻璃瓶或型 料袋内 1电解质输液：如氯化纳注射液、乳酸销注射液 2理化性质：pH及渗透压的要求比 一般小型注射液严格 香养 注射液 3血动力学 容量扩充剂要求具 定的体性、相 黏度和沛 般制成澄清注射液 质量求 5制备技术：以水为溶剂：加pH调节剂、渗透压调节剂 一不允许加附加剂。 79大体积注射液 7.9大体积注射液 海诱压道背剂 人体生物膜具有半透膜性质，允许溶剂从低浓度溶液向高 等渗液：系指与血渗透压相等的溶液，属于物理化学 浓度溶液转移。 等渗溶液：渗透压与血渣相等的溶液。09%的氯化销溶 等张清液：系指与红细胞玻张力相等的溶液。属于生物学 液。 今， 低溶液 红得胞破裂，溶血现象 由于等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等 高渗溶液 张溶液不一定等凌。 等渗和等张溶液在新产品的研制过程中具有重要的指导意 义 79大体积注射液 79大体积注射液 调制等浅的计算方法 对于装些药物，红细不能看作理塑的半透膜。它们能迅 速自由通过细，同时促使细胞联外水分进入细胞 单位以千克端刻中离断的度漆活压摩尔案表示 红卸胞服大破襄，引起清血。 在等张溶液中，既不发生红细飞体积改变，更不会发生溶 煮漆进压康尔浓度(mOsm小)。【每于克猪剂中神解洛 质的克数分子)XX100, 药物的等张溶液采用溶血法测定。 n为一个灌质分子藩算成解高时形应的放子数。在理想溶 液中，例如葡萄糖=1，氯化钠或硫酸铁a一之，氯化钙=3， 酸钠n-4。 mmo葡萄-1mmol, NaCl-?mOsmol. 9
2019/5/13 9 7.9 大体积注射液 特点： 1.容量包装：100ml以上，一般为500ml。装于玻璃瓶或塑 料袋内。 2.理化性质：pH及渗透压的要求比一般小型注射液严格。 3.血液动力学：血容量扩充剂要求具有一定的胶体性、相 对密度、黏度和滞留性等血液动力学性质。 4.剂型：一般制成澄清注射液，绝对不能采用混悬液及油 制溶液。 5.制备技术：以水为溶剂；加pH调节剂、渗透压调节剂， 一般不允许添加附加剂。 7.9 大体积注射液 分类： 1.电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液 2.营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液 3.渗透压输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等 4.药物型输液：如替硝唑、苦参素等 质量要求： 澄明度、含量、色泽、pH、渗透压、无菌、无热原、过敏 反应及降压物质等。 7.9 大体积注射液 渗透压调节剂 等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学 概念。 等张溶液：系指与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学 概念。 由于等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等 张溶液不一定等渗。 等渗和等张溶液在新产品的研制过程中具有重要的指导意 义。 7.9 大体积注射液 人体生物膜具有半透膜性质，允许溶剂从低浓度溶液向高 浓度溶液转移。 等渗溶液：渗透压与血液相等的溶液，如0.9%的氯化钠溶 液。 低渗溶液——红细胞破裂，溶血现象 高渗溶液——红细胞萎缩 注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶 血等。 但是，某些药物的等渗溶液会发生不同程度的溶血。 7.9 大体积注射液 对于某些药物，红细胞不能看作理想的半透膜，它们能迅 速自由通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使 红细胞胀大破裂，引起溶血。 在等张溶液中，既不发生红细胞体积改变，更不会发生溶 血。 药物的等张溶液采用溶血法测定。 7.9 大体积注射液 调剂等渗的计算方法： 1、渗透压摩尔浓度法： 单位以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔来表示 毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg）=〔每千克溶剂中溶解溶 质的克数/分子量〕×n×1000， n 为一个溶质分子溶解或解离时形成的粒子数。在理想溶 液中，例如葡萄糖n=1，氯化钠或硫酸镁n=2，氯化钙n=3， 枸橼酸钠n=4。 1mmol葡萄糖=1mOsmol， 1mmol NaCl=？mOsmol， 1mmol CaCl2=？mOsmol
2019/5/13 .9大体软注液 7.9大体积注射液 正常人体血液的透压尔浓度为mO 2、极用点隆：数据法 血案凝圆点为0.52℃，任何溶液其凝圆点降低到0.52℃， )=(每干克溶剂中溶解 b W:配制等溶液需加入的等调节剂的百分含量 药物 用氯化钠、氯化钾、氯化钙来配制，各称取多少克 .9大体积注射液 7.9大体积注耕液 配制102%酸毛果芸香碱溶液，需要加多少氯化钠 3氯化钠等渗当量(E):与1g药物成等渗效应的氯化钠 使成等漆液 w=0.52-a X-0.009V-EW b 流中所含氯化克。 79大体积注射液 79大体权注射液 4、漆透压与物质的量浓度成正比。 (成 为漆适系数。c为物质的量浓度。D代表药物 /药物的相对分子质量 10
2019/5/13 10 7.9 大体积注射液 正常人体血液的渗透压摩尔浓度为285~310mOsmol/kg 制备的输液剂应与血液等渗 1.制备1000ml等渗氯化钠注射液，需要多少克氯化钠？ 毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg）=〔每千克溶剂中溶解溶 质的克数/分子量〕×n×1000 2. 临床上要求制备含钠离子142 mmol/kg，钾离子5mmol/kg， 钙离子2.5mmol/kg，氯离子152mmol/kg的注射液1000ml， 用氯化钠、氯化钾、氯化钙来配制，各称取多少克？ 7.9 大体积注射液 2、凝固点降低数据法： 血浆凝固点为-0.52℃，任何溶液其凝固点降低到-0.52℃， 即与血浆等渗。计算公式如下： W-配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量；a-药物 溶液的凝固点降低值；b-用以调节的等渗剂1%溶液的凝固 点降低值。 0.52 a W = b 7.9 大体积注射液 配制100ml 2%硝酸毛果芸香碱溶液，需要加多少氯化钠， 使成等渗溶液？ 查表得： 1%硝酸毛果芸香碱溶液凝固点降低数值为0.133， 1%氯化钠溶液凝固点降低数值为0.58 0.52 a W = b 7.9 大体积注射液 3、氯化钠等渗当量（E）：与1g药物成等渗效应的氯化钠 量。 X=0.009V－EW X-配成V毫升等渗溶液需加入的氯化钠克数；E-药物的氯 化钠等渗当量；W-药物克数；0.009为每1ml等渗氯化钠溶 液中所含氯化钠克数。 7.9 大体积注射液 4、渗透压与物质的量浓度成正比： iNaCl×cNaCl= iD×cD i为渗透系数，c为物质的量浓度，D代表药物。 1.86×100ml溶液中NaCl的克数/58.5= iD×100ml溶液中药物的克数/药物的相对分子质量 7.9 大体积注射液