肿瘤分子生物学前沿的 若干问题 生！ 顾健人 上海市肿瘤研究所 癌基因及相关基因国家重点实验室 ZYY制作
ZYY制作 1 顾 健 人 上海市肿瘤研究所 癌基因及相关基因国家重点实验室
人基因组计划已经给了我们多少？ 人基因有多少个？ 10万一 3万 1.现有“生物信息学” 的限制： “有眼不识泰山” 第一外显子 识别能力 外显子/内含子 识别能力 2.一个基因：不同剪切体 Splicing form (Isoform) 3.一个基因→蛋白质→ 切割： 蛋白质>1 肽段 ZYY制作
ZYY制作 2 1. 现有“生物信息学”的限制： “有眼不识泰山” 第一外显子 识别能力 外显子／内含子 识别能力 2. 一个基因：不同剪切体 Splicing form (Isoform) 3. 一个基因 → 蛋白质 → 切割： 蛋白质 ＞ 1 肽段 人基因组计划已经给了我们多少？ 人基因有多少个？ 10万 3万？
4.同一个蛋白质 细胞内的不同 “定位” 不同功能！ 细胞核 细胞质 线粒体 细胞膜 蛋白质移位 Translocation 5.>98%DNA序列：功能不明山 (95%) ZYY制作 3
ZYY制作 3 4. 同一个蛋白质 细胞内的不同 “定位” 不同功能！ 5. ＞ 98％ DNA序列：功能不明 !! （95％） 细胞核 细胞质 线粒体 细胞膜 蛋白质移位 Translocation
一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质 p16 Ink4a E1B E1a Exon 2 Exon 3 P14ARF (human) P19ARF (mouse) Cross Talk betweren Oncogenes tumor suppressors Oncogenic Signals Ras,c-myc,E2F P14ARF p16 Ink4a (Block MDM-2/p53 binding) p53m4 DNA Damage Rb on Cell cycle arrest ZYY制作 4
ZYY制作 4 E1 b E1 a Exon 2 Exon 3 p16 Ink 4a P14 ARF (human) P19 ARF (mouse) Cross Talk betweren Oncogenes & tumor suppressors Oncogenic Signals Ras, c-myc, E2F p16 Ink 4a Rb on Cell cycle arrest P14 ARF (Block MDM-2 / p53 binding) p53 on DNA Damage 一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质
功能基因组学Functional Genomics 在基因组的水平 ● 阐明基因（蛋白质）之间的相互作用 ,与生命活动的关系 与疾病的关系 。与环境、药物的关系 问题： ● 基因组测序只是基因组研究的起点 ● “功能基因组学”的含义一一被“局限地”误解 “基因表达谱”的误解或局限性 cDNA芯片：mRNA表达蛋白质表达 蛋白质芯片：只知道蛋白质的表达与存在 并不知道蛋白质的功能状态 ZY制作
ZYY制作 5 功能基因组学 Functional Genomics 阐明基因（蛋白质）之间的相互作用 ➢ 与生命活动的关系 ➢ 与疾病的关系 ➢ 与环境、药物的关系 基因组测序只是基因组研究的起点 “功能基因组学”的含义－－被“局限地”误解 “基因表达谱”的误解或局限性 cDNA芯片：mRNA表达≠蛋白质表达 蛋白质芯片：只知道蛋白质的表达与存在 并不知道蛋白质的功能状态 问题： 在基因组的水平
蛋白质修饰 1. 糖基化(1)膜表面蛋白：影响细胞识别，细胞/细胞相互关系 (2)细胞表面抗原： (3)细胞内蛋白： 特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关 成熟蛋白顶/不成熟蛋白质的“质控”表志 2.乙酰化：组蛋白：与DNA结合能力、复制、转录 其它蛋白质（如p53) 3.磷酸化： 4.蛋白质切割成片段：一个蛋白质多种功能。 ZYY制作 6
ZYY制作 6 1. 糖基化 (1) 膜表面蛋白：影响细胞识别，细胞／细胞相互关系 (2) 细胞表面抗原： (3) 细胞内蛋白： 特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关 成熟蛋白质／不成熟蛋白质的“质控”表志 2. 乙酰化： 组蛋白：与DNA结合能力、复制、转录 其它蛋白质 （如p53） 3. 磷酸化： 4. 蛋白质切割成片段：一个蛋白质多种功能
细胞/分子细胞生物学/重要问题 生 细胞 死 细胞 增殖 过度增殖： 恶性肿瘤 高血压（内皮细胞、平滑肌细胞） 细胞凋亡： 神经退行行病变 早老性痴保 帕金森氏病 “To be or not to be,that's a question” Hamlet-Shakespear ZY制作 之
ZYY制作 7 细胞／分子细胞生物学／重要问题 过度增殖： 恶性肿瘤 高血压（内皮细胞、平滑肌细胞） 细胞凋亡： 神经退行行病变 早老性痴呆 帕金森氏病 “ To be or not to be, that’s a question” Hamlet－Shakespear 细胞 增殖 细胞 凋亡 生 死
细胞 测亡慈因 G2 Apoptotic gene G0/G1 (扰凋亡) Antiapoptotic 紧售 整德 (促进凋亡) Proto- Cancer oncogene Suppressor Check Points of Cell Cycle DNA Gi→S check point 复制基因 G2-→M check point M:Mitotic Spindle checkpoint 细胞周期 DNA 基因
ZYY制作 8 细胞 凋亡基因 Apoptotic gene 原癌 基因 Protooncogene 抑癌 基因 Cancer Suppressor DNA 复制基因 细胞周期 基因 DNA 转录 （抗凋亡） Antiapoptotic （促进凋亡） M Check Points of Cell Cycle G1 → S check point G2 → M check point M: Mitotic Spindle checkpoint
疾病 不是一种细胞的疾病 分子 一 细胞一组织一 机体 误区： 相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞 肿瘤：集中在癌细胞 误区：忽视癌细胞以外的细胞 心血管疾病： 心脏病 心肌细胞 心肌/间质/血管内皮细胞 高血压 内皮细胞 内皮细胞/间质细胞/炎症细胞/平滑肌细胞 神经性疾病： 神经原细胞 神经原 胶质细胞 间质 内皮细胞（高血压脑病）》 ZY制作 9
ZYY制作 9 分子 细胞 组织 机体 误 区：相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞 肿 瘤：集中在癌细胞 误 区：忽视癌细胞以外的细胞 心血管疾病： 心脏病 心肌细胞 心肌／间质／血管内皮细胞 高血压 内皮细胞 内皮细胞／间质细胞／炎症细胞 ／平滑肌细胞 神经性疾病： 神经原细胞 神经原 胶质细胞 间质 内皮细胞（高血压脑病）
恶性肿瘤 除肿瘤细胞外，还有重要的细胞： 间质细胞 血管内皮细胞 淋巴管内皮细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 触突状细胞Dendritic cell Cytokine(细胞因子)/Cytokine Receptor细胞因子受体 Chemokine(趋化因子)/Chemokine Receptori趋化因子受体 YY制作 10
ZYY制作 10 间质细胞 血管内皮细胞 淋巴管内皮细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 触突状细胞 Dendritic cell Cytokine (细胞因子) ／ Cytokine Receptor 细胞因子受体 Chemokine(趋化因子) ／ Chemokine Receptor趋化因子受体 恶性肿瘤 除肿瘤细胞外，还有重要的细胞：