第十二章免疫耐受
第十二章 免疫耐受
免疫耐受( mmunological tolerance): 机体免疫系统接触某种抗原后,针对该抗原的特 异性无应答现象。 免疫缺陷( Immunodeficiency): 非特异性低应答或无应答状态。 耐受原-—引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原→天然诱导耐受; 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等)→免疫原→特异性免疫应答 耐受原→无特异性免疫应答
免疫耐受（Immunological tolerance）： 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特 异性无应答现象。 免疫缺陷（Immunodeficiency）： 非特异性低应答或无应答状态。 耐受原---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 Æ 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等)Æ 免疫原 Æ 特异性免疫应答 耐受原 Æ 无特异性免疫应答
第二节免疫耐受形成的机制 固有性免疫耐受-两种机制 A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体; B.NK细胞存在抑制性受体。 (-)吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞(甘露糖受体)→ ∫识别微生物(甘露糖)杀死微生物; 不识别正常细胞(无相应甘露糖或被遮盖)→ 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞 A.红细胞衰老死亡→唾液酸结构消失→暴露 N已酰葡糖胺→被吞噬细胞识别吞噬; B.理化因素(如射线、药物等)→细胞结构改变 →被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞
第二节 免疫耐受形成的机制 一 . 固有性免疫耐受 --- 两种机制： A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体； B.NK细胞存在抑制性受体。 (一)吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体）Æ 识别微生物(甘露糖) Æ 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）Æ 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞： A.红细胞衰老死亡 Æ 唾液酸结构消失 Æ 暴露 N-已酰葡糖胺 Æ 被吞噬细胞识别吞噬； B.理化因素(如射线、药物等)Æ 细胞结构改变 Æ 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞
(二)NK细胞对自身抗原的耐受 存在KAR和K|R,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细 胞,不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞→KR识别分子(如MHC-类分子) 表达↓→抑制性信号不足→被NK细胞杀伤。 N细胞KR表达↓→自身免疫病
(二)NK细胞对自身抗原的耐受 -- - 存在KA R和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细 胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 Æ KIR识别分子(如 MHC-I类分子) 表达 ↓ Æ 抑制性信号不足 ↓ Æ 被NK细胞杀伤。 NK细胞KIR表达 ↓ Æ 自身免疫病
未活化NK细胞 活化NK细胞 活化NK细胞 KIR KAR MHC 改变的 抗原 类分 MHC I (多糖类)类分子 正常组织细胞 异常细胞 异常细胞 KAR(杀伤细胞活化受体)与自身细某些异常细胞表面MHC1类分某些异常细胞表面MHcI类分 胞上多糖类抗原结合产生活化信子发生改变KR不能与之结合子减少或缺失,亦影响KR与之 号,同时KR(杀伤细胞抑制受体)产生抑制信号结果KAR的作用结合,而不能产生抑制信号 与MC1类分子结合,产生抑制倘占主导地位从而使细胞活化从而表现为细胞活化,产生 号且占主导地位,N细胞不能被激产生杀伤效应 杀伤效应。 活,自身组织细胞不被破坏。 NK细胞KR和KAR的作用
二.中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内,发育中尚未成熟的 T、B淋巴细胞,识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受 A.胸腺內发育中的T细胞≯阳性选择和阴性选择 →识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B.骨髓内发育中的B细胞(表达m1gM的未成熟B细胞) →阴性选择→识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性( anergy)状态
二.中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的 T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受。 A.胸腺内发育中的T细胞 Æ 阳性选择和阴性选择 Æ 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) Æ 阴性选择 Æ 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态
外周免疫耐受 在外周免疫器官,成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面: 1.克隆无反应性导致耐受 2活化诱导的细胞死亡导致耐受 3.克隆忽视导致耐受; 4免疫调节细胞所致耐受; 5独特型网络的致耐受作用; 6.新学说—一危险模式假说的提出
三.外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆无反应性导致耐受； 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受； 3.克隆忽视导致耐受； 4.免疫调节细胞所致耐受； 5.独特型网络的致耐受作用； 6.新学说---危险模式假说的提出
1.克隆无反应性( clonal anergy)导致的耐受 指在某些情况下,T、B细胞虽然仍有与抗原反 应的TCR或mlg表达,但对该抗原呈功能上无应答或低 应答状态 (1)成熟T细胞→活化信号(两种)之一缺乏→T细胞 不活化,处于无反应状态。 A.自身组织外周)抗原浓度低→刺激信号弱→T细 胞不活化; B.APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及cD40等异 常→提供第二信号不足; c活化T细胞(自身反应性)表达CTLA4→与B7分 子结合→抑制性信号→T细胞不活化
1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反 应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低 应答状态。 （1）成熟T细胞 Æ 活化信号(两种)之一缺乏 Æ T细胞 不活化，处于无反应状态。 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 Æ 刺激信号弱 Æ T细 胞不活化； B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 Æ 提供第二信号不足； C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 Æ 与B7分 子结合 Æ 抑制性信号 Æ T细胞不活化
特异性信号和协同刺激信号 APC MHcⅡ类分子 CD4 B7 抗原多肽 CD28 TCR-CD3复合物 T细胞 CD4+T细胞活化双信号示意图
(2)成熟B细胞→缺少刺激信号→处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能→无第 二信号刺激B细胞→B细胞的活化抑制
（2）成熟B细胞 Æ 缺少刺激信号 Æ 处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能 Æ 无第 二信号刺激B细胞 Æ B细胞的活化抑制