第十六章激素生化 多细胞生物体内细胞之间必须相互联系合作,以维持生长、分化和代谢等各种机能的顺 利进行:细胞分泌到胞外的信号分子在这种相互联系中是必不可少的(参考第十七章),激素 ( hormones)就是一类重要的细胞外信号分子 现在已知的人体激素有数十种之多,本章重点讨论下列几类:甲状腺激素、肾上腺髓质 及皮质激素、垂体激素以及下丘脑激素等。对内皮素、心钠素及瘦蛋白( leptin)也作了简单 的介绍。(甲状旁腺素、降钙素将在钙磷代谢章,性激素、胃肠道激素将在临床学科中讨论。) 第一节概论 内分泌系统的组织体系 内分泌系统由内分泌腺(内分泌细胞)、激素以及靶细胞三者构成。内分泌细胞制造并分 泌激素到胞外,进入血循环运送到靶细胞,产生生物学效应 (一)内分泌腺和内分泌细胞 内分泌腺由内分泌细胞集合而成,如甲状腺、性腺等。但也有些内分泌细胞分散在其他 细胞群中而不构成独立腺体的,如胰岛的a和β细胞,以小细胞团的形式分散在胰腺中;分 泌胃肠道激素的APUD细胞( amine precursor and decarboxylation cells)分散在胃肠道黏膜和 胰腺中;在心房中存在着分泌心钠素的细胞等 (二)内分泌、邻近分泌(旁分泌)及自分泌 内分泌细胞和靶细胞之间往往相距较远,所分泌的激素须依靠血循环运输才能到达靶细 胞,这是一般的情况,称为内分泌( endocrine);但也有些内泌细胞和它的靶细胞相邻,所分 泌的激素通过细胞膜扩散到达靶细胞,不必先进入血循环,这种情况称为邻近分泌或旁分泌 ( paracrine),例如胰岛的8细胞分泌的生长抑素( somatostatin)对胰岛a、B细胞分泌胰高 血糖素和胰岛素产生抑制作用。还有些内分泌细胞自身也有该细胞所分泌激素的受体,所以 该激素可作用于自身细胞,这种情况称之为自分泌( autocrine)。(参考第十七章)。 、激素的化学本质 激素的化学本质见表16-1 激素的作用特点
1 第十六章 激素生化 多细胞生物体内细胞之间必须相互联系合作，以维持生长、分化和代谢等各种机能的顺 利进行；细胞分泌到胞外的信号分子在这种相互联系中是必不可少的（参考第十七章），激素 （hormones）就是一类重要的细胞外信号分子。 现在已知的人体激素有数十种之多，本章重点讨论下列几类：甲状腺激素、肾上腺髓质 及皮质激素、垂体激素以及下丘脑激素等。对内皮素、心钠素及瘦蛋白（leptin）也作了简单 的介绍。（甲状旁腺素、降钙素将在钙磷代谢章，性激素、胃肠道激素将在临床学科中讨论。） 第一节 概论 一、 内分泌系统的组织体系 内分泌系统由内分泌腺（内分泌细胞）、激素以及靶细胞三者构成。内分泌细胞制造并分 泌激素到胞外，进入血循环运送到靶细胞，产生生物学效应。 （一） 内分泌腺和内分泌细胞 内分泌腺由内分泌细胞集合而成，如甲状腺、性腺等。但也有些内分泌细胞分散在其他 细胞群中而不构成独立腺体的，如胰岛的α和β细胞，以小细胞团的形式分散在胰腺中；分 泌胃肠道激素的 APUD 细胞（amine precursor and decarboxylation cells）分散在胃肠道黏膜和 胰腺中；在心房中存在着分泌心钠素的细胞等。 （二） 内分泌、邻近分泌（旁分泌）及自分泌 内分泌细胞和靶细胞之间往往相距较远，所分泌的激素须依靠血循环运输才能到达靶细 胞，这是一般的情况，称为内分泌（endocrine）；但也有些内泌细胞和它的靶细胞相邻，所分 泌的激素通过细胞膜扩散到达靶细胞，不必先进入血循环，这种情况称为邻近分泌或旁分泌 （paracrine），例如胰岛的δ细胞分泌的生长抑素（somatostatin）对胰岛α、β细胞分泌胰高 血糖素和胰岛素产生抑制作用。还有些内分泌细胞自身也有该细胞所分泌激素的受体，所以 该激素可作用于自身细胞，这种情况称之为自分泌（autocrine）。（参考第十七章）。 二、 激素的化学本质 激素的化学本质见表 16-1 三、 激素的作用特点
激素是一类活性物质,少量即可发挥很大作用,机体对它的需要量很小。例如血循环中蛋 白质及多肽类激素浓度约1012-1040M,类固醇激素浓度约1010M,但却产生显著的生物 学效应 2.激素的作用有特异性,就是它只对它的靶细胞起作用,引起靶细胞中特定的生物学效应 而激素本身并不参加到具体的代谢过程中去。 3.激素在体内的寿命很短,大多数的半寿期仅为数分钟。少数激素如甲状腺素较长,可达数 天,也有极少数激素如肾上腺素只有数秒。 四 激紊的靶细胞和受体 激素只对它的靶细胞起作用,是因为这些细胞中存在着激素的受体( receptor)之故,这些 具有某激素的受体的细胞即被称为该激素的靶细胞 激素的受体是一类蛋白质,可以和它对应的激素特异地结合,结合的性质类似于酶和底 物的结合。其结合的特点为:①高度特异性②高度亲和力③通过非共价键结合,如盐键、疏 水键等④激素的生物学效应并非单独由激素的浓度决定,而是与激素和受体的结合量成正比 关系,因此体液中激素的浓度、靶细胞中受体的数量以及激素和受体之间亲和力的大小, 者均影响到激素的生物学效应。 五、 激素分泌的调节和反馈 般内分泌腺分泌激素往往受下丘脑和垂体的调节控制,此时该内分泌腺可称之为外周 内分泌腺,以区别于中枢内分泌腺下丘脑和垂体。外周内分泌腺分泌激素的多少受控于下丘 脑和垂体;而反过来,外周内分泌腺分泌的激素却又可影响下丘脑和腺垂体,这种现象称为 反馈,多数是抑制下丘脑和腺垂体的分泌,是一种负反馈,它在维持激素分泌量的恒定方面 起重要作用。 有些内分泌腺似乎不受下丘脑和腺垂体的控制,但它们也有反馈调节,此时它们的靶细 胞所引起的血液成分的变化往往对该内分泌腺分泌的激素起负反馈作用。例如甲状旁腺分泌 甲状旁腺素、促使血钙升高,血钙的升高可抑制甲状旁腺素的分泌:又如胰岛β细胞分泌胰 岛素,促使血糖降低,血糖的降低则抑制胰岛素的分泌。 六、激素的作用机制
2 1. 激素是一类活性物质，少量即可发挥很大作用，机体对它的需要量很小。例如血循环中蛋 白质及多肽类激素浓度约 10-12~10-10M，类固醇激素浓度约 10-9~10-6M，但却产生显著的生物 学效应。 2. 激素的作用有特异性，就是它只对它的靶细胞起作用，引起靶细胞中特定的生物学效应， 而激素本身并不参加到具体的代谢过程中去。 3. 激素在体内的寿命很短，大多数的半寿期仅为数分钟。少数激素如甲状腺素较长，可达数 天，也有极少数激素如肾上腺素只有数秒。 四、 激素的靶细胞和受体 激素只对它的靶细胞起作用,是因为这些细胞中存在着激素的受体（receptor）之故，这些 具有某激素的受体的细胞即被称为该激素的靶细胞。 激素的受体是一类蛋白质，可以和它对应的激素特异地结合，结合的性质类似于酶和底 物的结合。其结合的特点为：①高度特异性②高度亲和力③通过非共价键结合，如盐键、疏 水键等④激素的生物学效应并非单独由激素的浓度决定，而是与激素和受体的结合量成正比 关系，因此体液中激素的浓度、靶细胞中受体的数量以及激素和受体之间亲和力的大小，三 者均影响到激素的生物学效应。 五、 激素分泌的调节和反馈 一般内分泌腺分泌激素往往受下丘脑和垂体的调节控制，此时该内分泌腺可称之为外周 内分泌腺，以区别于中枢内分泌腺下丘脑和垂体。外周内分泌腺分泌激素的多少受控于下丘 脑和垂体；而反过来，外周内分泌腺分泌的激素却又可影响下丘脑和腺垂体，这种现象称为 反馈，多数是抑制下丘脑和腺垂体的分泌，是一种负反馈，它在维持激素分泌量的恒定方面 起重要作用。 有些内分泌腺似乎不受下丘脑和腺垂体的控制，但它们也有反馈调节，此时它们的靶细 胞所引起的血液成分的变化往往对该内分泌腺分泌的激素起负反馈作用。例如甲状旁腺分泌 甲状旁腺素、促使血钙升高，血钙的升高可抑制甲状旁腺素的分泌；又如胰岛β细胞分泌胰 岛素，促使血糖降低，血糖的降低则抑制胰岛素的分泌。 六、 激素的作用机制
激素的受体有的存在于靶细胞的细胞膜上,有的存在于靶细胞内如胞质、线粒体、细胞 核等。根据激素受体在细胞中的定位,其作用机制亦不相同,可分为两个大类: ①通过细胞膜受体起作用:蛋白质及多肽类激素、儿荼酚胺类激素等。此类激素为水溶性, 不能透过细胞膜进入胞内,而是与靶细胞膜上的受体结合,然后通过细胞内的第二信使产 生生物学效应 ②通过细胞内受体起作用:此类激素多为脂溶性,如类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸等, 能透过细胞膜进入细胞内,与各自的受体结合,最后影响到细胞核内的某个基因的转录 人的有核细胞中差不多均有糖皮质激素受体和甲状腺激素受体的存在,而其他激素的受 体则并不如此普遍存在 第二节甲状腺激素 甲状腺分泌的激素总称甲状腺激素,主要为T3和T4。T4又称甲状腺素( thyroxine),它 们都是含碘的酪氨酸衍生物,见表16-2,它们的化学结构见图16-2 生物合成 甲状腺激素在甲状腺滤泡内合成,合成原料是酪氨酸和碘。但酪氨酸并非游离的,而是 种特殊的蛋白质,即甲状腺球蛋白( thyroglobulin)中的酪氨酸残基;碘则是从血液中摄取入 甲状腺滤泡上皮细胞的无机碘化物()。合成的T和T4仍未脱离甲状腺球蛋白分子,而是以这 种蛋白形式储存在滤泡腔中(图16-3)。 (一)聚碘 合成所需的碘为无机碘,即I,可从血液中摄取。甲状腺摄取血液中I的机制是“主动运 输”,需消耗AP,与钠泵有关 甲状腺的聚碘能力可用示踪来测定,即口服Na5后在一定时间测定甲状腺部位的碘 放射性,计算吸13率;正常人3h摄13率平均为15%,24h平均为30%甲亢时吸率大 为增加,3h往往>50%;甲减时降低。因此临床上常测定甲状腺吸率作为诊断甲状腺功能 的一个指标 成人每天需从食物中获得50μg碘才能满足合成甲状腺激素的需要。食物中的碘在肠道 中还原成I后才能被吸收进入血液。某些地区如远离海洋的高原地区,缺少海产食物,居民易 患地方性甲状腺肿
3 激素的受体有的存在于靶细胞的细胞膜上，有的存在于靶细胞内如胞质、线粒体、细胞 核等。根据激素受体在细胞中的定位，其作用机制亦不相同，可分为两个大类： ① 通过细胞膜受体起作用：蛋白质及多肽类激素、儿荼酚胺类激素等。此类激素为水溶性， 不能透过细胞膜进入胞内，而是与靶细胞膜上的受体结合，然后通过细胞内的第二信使产 生生物学效应。 ② 通过细胞内受体起作用：此类激素多为脂溶性，如类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸等， 能透过细胞膜进入细胞内，与各自的受体结合，最后影响到细胞核内的某个基因的转录。 人的有核细胞中差不多均有糖皮质激素受体和甲状腺激素受体的存在，而其他激素的受 体则并不如此普遍存在。 第二节 甲状腺激素 甲状腺分泌的激素总称甲状腺激素，主要为 T3 和 T4。T4 又称甲状腺素（thyroxine），它 们都是含碘的酪氨酸衍生物，见表 16-2，它们的化学结构见图 16-2。 一、 生物合成 甲状腺激素在甲状腺滤泡内合成，合成原料是酪氨酸和碘。但酪氨酸并非游离的，而是 一种特殊的蛋白质，即甲状腺球蛋白(thyroglobulin)中的酪氨酸残基；碘则是从血液中摄取入 甲状腺滤泡上皮细胞的无机碘化物(I - )。合成的 T3 和 T4 仍未脱离甲状腺球蛋白分子，而是以这 种蛋白形式储存在滤泡腔中(图 16-3)。 (一)聚碘 合成所需的碘为无机碘，即 I -，可从血液中摄取。甲状腺摄取血液中 I -的机制是“主动运 输”，需消耗 ATP，与钠泵有关。 甲状腺的聚碘能力可用 131I 示踪来测定，即口服 Na131I 后在一定时间测定甲状腺部位的碘 放射性，计算吸 131I 率；正常人 3h 摄 131I 率平均为 15%，24h 平均为 30%。甲亢时吸 131I 率大 为增加，3h 往往>50%；甲减时降低。因此临床上常测定甲状腺吸 131I 率作为诊断甲状腺功能 的一个指标。 成人每天需从食物中获得 50μg 碘才能满足合成甲状腺激素的需要。食物中的碘在肠道 中还原成 I -后才能被吸收进入血液。某些地区如远离海洋的高原地区，缺少海产食物，居民易 患地方性甲状腺肿
碘的作用比较复杂,小量并长期供给I,可作为体内合成甲状腺激素的原料,但大量并短 期供给I,例如短期服复方碘液,则有抑制甲状腺激素从甲状腺滤泡分泌出来的作用,并可抑 制促甲状腺激素(见本章第六节)的作用,因此临床上作为甲状腺手术前的一种常规处理 甲状腺的聚碘作用可被氰化物、缺氧、2,4-二硝基苯酚、乌本苷、SCN、CIO4等所抑制 (二)碘的氧化 进入滤泡的I经甲状腺过氧化物酶的催化转变成活性碘,后者可使甲状腺球蛋白中的酪氨 酸残基碘化 2I+2H+H2O2-甲过氧化物→412”+2H2O (三)酪氨酸碘化生成MI和D 在甲状腺球蛋白分子上进行。甲状腺球蛋白是一种糖蛋白,分子质量660kDa,含糖8% 10%,含碘02~1%,每分子含约115个酪氨酸残基,其中约18%可被活性碘碘化成MT或 DIT残基,催化碘化作用的酶也是甲状腺过氧化物酶 (四)T和T4的生成 甲状腺球蛋白分子上的MT和DIT残基偶联生成T3和T4,此时T3和T4仍带在甲状腺 球蛋白分子上,并储存于滤泡腔中,其储存量可供2~4个月的需要。催化偶联作用的酶也是 甲状腺过氧化物酶。此酶附着于滤泡上皮细胞顶端膜的滤泡腔面,因此上述碘的氧化、酪氨 酸的碘化和T3及T4的生成均在顶端膜的滤泡腔面上进行,即在上皮细胞的胞外进行(见图 16-3),合成以T4为主。甲状腺球蛋白的一定的空间结构是酪氨酸残基的碘化和T3、T4合成的 必要条件,若空间结构异常,可以造成甲状腺激素的缺乏。 从摄碘开始到合成甲状腺球蛋白分子上的T3和T4,整个过程约需48h以上。在合成后 即储存于滤泡腔中(细胞外),此与其他激素多储存于细胞内有所不同。另一点不同的是甲状腺 激素的储存量很大,可供机体利用50~120d之久,因此当应用抑制甲状腺激素合成的药物时 用药时间必需较长才能奏效。 分泌、运输及降解 (一)分泌 储存于滤泡腔中的甲状腺球蛋白在促甲状腺激素(TSH)的刺激下,首先通过胞饮作用由顶 端膜吞入细胞内与溶酶体融合,溶酶体中有蛋白酶,将甲状腺球蛋白水解,释出T、T4及MT、 DIT,其中T3及T扩散入血液,而MT及DT则经脱碘酶作用脱碘,脱去的碘可以再用于合
4 碘的作用比较复杂，小量并长期供给 I -，可作为体内合成甲状腺激素的原料，但大量并短 期供给 I -，例如短期服复方碘液，则有抑制甲状腺激素从甲状腺滤泡分泌出来的作用，并可抑 制促甲状腺激素(见本章第六节)的作用，因此临床上作为甲状腺手术前的一种常规处理。 甲状腺的聚碘作用可被氰化物、缺氧、2，4-二硝基苯酚、乌本苷、SCN-、ClO4 -等所抑制。 (二)碘的氧化 进入滤泡的 I -经甲状腺过氧化物酶的催化转变成活性碘，后者可使甲状腺球蛋白中的酪氨 酸残基碘化。 2I + 2H + H2O2 ⎯⎯⎯⎯⎯⎯→ I2 + 2H2O − + 活性碘 甲状腺过氧化物酶 “ ” (三)酪氨酸碘化生成 MIT 和 DIT 在甲状腺球蛋白分子上进行。甲状腺球蛋白是一种糖蛋白，分子质量 660kDa，含糖 8%～ 10%，含碘 0.2～1%，每分子含约 115 个酪氨酸残基，其中约 18%可被活性碘碘化成 MIT 或 DIT 残基，催化碘化作用的酶也是甲状腺过氧化物酶。 (四)T3 和 T4 的生成 甲状腺球蛋白分子上的 MIT 和 DIT 残基偶联生成 T3 和 T4，此时 T3 和 T4 仍带在甲状腺 球蛋白分子上，并储存于滤泡腔中，其储存量可供 2～4 个月的需要。催化偶联作用的酶也是 甲状腺过氧化物酶。此酶附着于滤泡上皮细胞顶端膜的滤泡腔面，因此上述碘的氧化、酪氨 酸的碘化和 T3 及 T4 的生成均在顶端膜的滤泡腔面上进行，即在上皮细胞的胞外进行(见图 16-3)，合成以 T4 为主。甲状腺球蛋白的一定的空间结构是酪氨酸残基的碘化和 T3、T4 合成的 必要条件，若空间结构异常，可以造成甲状腺激素的缺乏。 从摄碘开始到合成甲状腺球蛋白分子上的 T3 和 T4，整个过程约需 48h 以上。在合成后， 即储存于滤泡腔中(细胞外)，此与其他激素多储存于细胞内有所不同。另一点不同的是甲状腺 激素的储存量很大，可供机体利用 50～120d 之久，因此当应用抑制甲状腺激素合成的药物时， 用药时间必需较长才能奏效。 二、 分泌、运输及降解 (一)分泌 储存于滤泡腔中的甲状腺球蛋白在促甲状腺激素(TSH)的刺激下，首先通过胞饮作用由顶 端膜吞入细胞内与溶酶体融合，溶酶体中有蛋白酶，将甲状腺球蛋白水解，释出 T3、T4 及 MIT、 DIT，其中 T3 及 T4 扩散入血液，而 MIT 及 DIT 则经脱碘酶作用脱碘，脱去的碘可以再用于合
成甲状腺激素。正常成人每日分泌50~150μg甲状腺激素,主要为T4,T3很少 (二)运输 血浆中T4含量平均84μg/00ml,T平均0.12μg/100ml。T4和T3的绝大部分与血浆 中的某些蛋白质结合,见表16-3。由于血浆蛋白质结合的含碘物主要是T4和T3,因此测定血 浆中与蛋白质结合的碘的量可以反映甲状腺激素的量,称为蛋白结合碘( protein bound iodine, PBI),正常人PBI4~8g/100m,甲亢时升高,甲减时降低。 游离的甲状腺激素与结合的甲状腺激素之间呈平衡状态,前者有生物活性,后者无 T或T3+血浆蛋白质←今T4或T·血浆蛋白质 (游离) (结合) 血循环中T4的半寿期为67d,T3的半寿期不到2d。 (三)降解 T和T4由血循环运送至各组织细胞中发挥作用,T3的生物活性较大,是T4的3~5倍, T3被认为是甲状腺激素的活性形式。T4进入外周组织后约80%转变为T3(还有少量rI)。 T4和T在外周组织中发挥作用后,脱氨脱羧降解为四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸而自尿 中排出体外。还有一部分T4和T3在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后自胆汁排入肠道 三、对代谢的作用 (一)促进能量代谢 甲状腺激素能促进心肌、骨骼肌和肾脏等(脑组织除外)细胞膜上Na、K-ATP酶的活性, 于是ATP分解加快,ADP/ATP比值升高,刺激线粒体呼吸加强,耗氧量增加,基础代谢率 ( basic metabolic rate,BMR)增高 (二)蛋白质代谢 生理剂量下,甲状腺激素能促进蛋白质合成,引起正氮平衡,对发挥生长激素的加速蛋 白质合成的作用是必要的。幼年时甲状腺激素缺少可致呆小症,生长激素缺少则致侏儒症 超生理大剂量的甲状腺激素则促进蛋白质分解代谢,因此甲亢患者肌肉萎缩、身体消瘦。 (三糖代谢 甲状腺激素促进:①小肠中单糖(葡萄糖、半乳糖)的吸收。②肝糖原的分解。因此甲状腺 激素促使血糖升高。 (四)脂代谢 (1)甲状腺激素能增强脂肪组织对肾上腺素和胰高血糖素的敏感性,此时脂肪细胞中
5 成甲状腺激素。正常成人每日分泌 50～150μg 甲状腺激素，主要为 T4，T3 很少。 (二)运输 血浆中 T4 含量平均 8.4μg／l00ml，T3 平均 0.12μg／100ml。T4 和 T3 的绝大部分与血浆 中的某些蛋白质结合，见表 16-3。由于血浆蛋白质结合的含碘物主要是 T4 和 T3，因此测定血 浆中与蛋白质结合的碘的量可以反映甲状腺激素的量，称为蛋白结合碘(protein bound iodine， PBI)，正常人 PBI 4～8g／100ml，甲亢时升高，甲减时降低。 游离的甲状腺激素与结合的甲状腺激素之间呈平衡状态，前者有生物活性，后者无。 T4 或 T3 + 血浆蛋白质 T4 或 T3· 血浆蛋白质 (游离) (结合) 血循环中 T4 的半寿期为 6.7d，T3 的半寿期不到 2d。 (三)降解 T3 和 T4 由血循环运送至各组织细胞中发挥作用，T3 的生物活性较大，是 T4 的 3～5 倍， T3 被认为是甲状腺激素的活性形式。T4 进入外周组织后约 80%转变为 T3(还有少量 rT3)。 T4 和 T3 在外周组织中发挥作用后，脱氨脱羧降解为四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸而自尿 中排出体外。还有一部分 T4 和 T3 在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后自胆汁排入肠道。 三、 对代谢的作用 (一)促进能量代谢 甲状腺激素能促进心肌、骨骼肌和肾脏等(脑组织除外)细胞膜上 Na、K-ATP 酶的活性， 于是 ATP 分解加快，ADP／ATP 比值升高，刺激线粒体呼吸加强，耗氧量增加，基础代谢率 (basic metabolic rate，BMR)增高。 (二)蛋白质代谢 生理剂量下，甲状腺激素能促进蛋白质合成，引起正氮平衡，对发挥生长激素的加速蛋 白质合成的作用是必要的。幼年时甲状腺激素缺少可致呆小症，生长激素缺少则致侏儒症。 超生理大剂量的甲状腺激素则促进蛋白质分解代谢，因此甲亢患者肌肉萎缩、身体消瘦。 (三)糖代谢 甲状腺激素促进：①小肠中单糖(葡萄糖、半乳糖)的吸收。②肝糖原的分解。因此甲状腺 激素促使血糖升高。 (四)脂代谢 (1) 甲状腺激素能增强脂肪组织对肾上腺素和胰高血糖素的敏感性，此时脂肪细胞中
cAMP浓度增高,促使脂肪酶活性升高,于是脂肪动员增加,血浆游离脂肪酸( (free fatty acids, FFA)浓度升高 (2)甲状腺激素对胆固醇的合成与转化均有促进作用,但后者大于前者。即主要加速胆固 醇转变为胆汁酸,于是血浆胆固醇水平下降,因此甲亢时血浆胆固醇降低,甲减时血浆胆固 醇升高而易患动脉粥样硬化。 (五)水代谢 甲状腺激素促进淋巴循环,在甲减时淋巴循环迟缓,此时蛋白质积聚在细胞间液中,使 细胞间液的胶体渗透压升高,妨碍其中的水分流回血液,发生“黏液性水肿”。 分泌的调节 受下丘脑和腺垂体的调节控制,下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素( thyrotropin releasing mone,TRH,促使腺垂体分泌促甲状腺激素( thyrotropic hormone, thyrotropin, thyroid- stimulating hormone,IsH),TsH再促使甲状腺分泌甲状腺激素。甲状腺激素对腺垂体 和下丘脑均有负反馈作用。 五、常见甲状腺疾病 (一)地方性甲状腺肿 由于摄入的碘过少而引起,此时甲状腺合成的T4虽减少,但T3往往不减少,故甲状腺机 能仍属正常,但由于腺垂体受T4的反馈抑制减弱,TSH分泌量增多,血浆TSH升高,导致甲 状腺肿大。 过去某些地区(如云贵高原等)因缺少海产食物和食盐中缺乏碘化物,居民易患地方性甲状 腺肿,现已在食盐中添加适当量的Nal以防治此病。成人每日碘化物需要量约150~200μg。 (二)甲状腺功能亢进 甲状腺激素分泌过多时导致此病。 近年发现长效甲状腺剌激素( ong-acting thyroid stimulator,LAIS)可能与甲亢的发病有关; LATS是一种由自身免疫产生的抗体,它有与TSH相似的促进甲状腺合成和分泌甲状腺激素 的作用 (三)甲状腺功能减退 先天性甲状腺发育不全可导致小儿生长发育停滞,智力迟钝,是为呆小症。成人甲状腺 功能减退则导致黏液性水肿。 第三节儿茶酚胺类激素 儿茶酚胺类激素( catecholamine hormones)包括肾上腺素( adrenaline)、去甲肾上腺素 6
6 cAMP 浓度增高，促使脂肪酶活性升高，于是脂肪动员增加，血浆游离脂肪酸(free fatty acids， FFA)浓度升高。 (2)甲状腺激素对胆固醇的合成与转化均有促进作用，但后者大于前者。即主要加速胆固 醇转变为胆汁酸，于是血浆胆固醇水平下降，因此甲亢时血浆胆固醇降低，甲减时血浆胆固 醇升高而易患动脉粥样硬化。 (五)水代谢 甲状腺激素促进淋巴循环，在甲减时淋巴循环迟缓，此时蛋白质积聚在细胞间液中，使 细胞间液的胶体渗透压升高，妨碍其中的水分流回血液，发生“黏液性水肿”。 四、分泌的调节 受下丘脑和腺垂体的调节控制，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone ， TRH) ，促使腺垂体分泌促甲状腺激素 (thyrotropic hormone ， thyrotropin ， thyroid-stimulating hormone，TSH)，TSH 再促使甲状腺分泌甲状腺激素。甲状腺激素对腺垂体 和下丘脑均有负反馈作用。 五、 常见甲状腺疾病 (一)地方性甲状腺肿 由于摄入的碘过少而引起，此时甲状腺合成的 T4 虽减少，但 T3 往往不减少，故甲状腺机 能仍属正常，但由于腺垂体受 T4 的反馈抑制减弱，TSH 分泌量增多，血浆 TSH 升高，导致甲 状腺肿大。 过去某些地区(如云贵高原等)因缺少海产食物和食盐中缺乏碘化物，居民易患地方性甲状 腺肿，现已在食盐中添加适当量的 NaI 以防治此病。成人每日碘化物需要量约 150～200μg。 (二)甲状腺功能亢进 甲状腺激素分泌过多时导致此病。 近年发现长效甲状腺刺激素(long-acting thyroid stimulator，LATS)可能与甲亢的发病有关； LATS 是一种由自身免疫产生的抗体，它有与 TSH 相似的促进甲状腺合成和分泌甲状腺激素 的作用。 (三)甲状腺功能减退 先天性甲状腺发育不全可导致小儿生长发育停滞，智力迟钝，是为呆小症。成人甲状腺 功能减退则导致黏液性水肿。 第三节 儿茶酚胺类激素 儿茶酚胺类激素(catecholamine hormones) 包括肾上腺素(adrenaline)、去甲肾上腺素
( noradrenaline)以及多巴胺( dopamine)肾上腺髓质主要分泌肾上腺素,交感神经末梢主要分泌 去甲肾上腺素,多巴胺则主要存在于脑内神经束中。 生物合成 酪氨酸是儿茶酚胺类生物合成的原料,而酪氨酸羟化酶则是整个生物合成过程的限速酶 多巴胺和去甲肾上腺素对此酶有负反馈作用。 降解 儿茶酚胺发挥作用后,小部分不经变化自尿排出,大部分可被降解。主要降解器官为肝 脏,降解的主要产物为香草扁桃酸( vanillyl mandelic acid,wMA)。正常人尿中ⅤMA量为3 7mg/24h,患嗜铬细胞瘤时升高。 降解过程中两种主要的酶是单胺氧化酶(mono- amine oxidase,MAO和儿茶酚-O-甲基转移 Af(catechol-o-methyl transferase, COMD( 16-6) 对代谢的作用 总的作用是促进能量的动员和利用。 通过作用于肝、肌肉及脂肪细胞膜上的β受体,使腺苷酸环化酶活性增高,cAMP浓度于 是升高。肝或肌肉中cAMP升高促使糖原磷酸化酶活性増髙,肝糖原分解为葡萄糖,肌糖原 酵解为乳酸:此外,肝细胞中cAMP升髙还可促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性升高,因而 糖异生增加,总的结果是使血糖升高 四 分泌的调节 肾上腺髓质不受腺垂体和下丘脑的调控,而主要受交感神经胆碱能节前纤维的支配,交 感神经兴奋时,节前纤维末梢释放乙酰胆碱,作用于肾上腺髓质而引起肾上腺素与去甲肾上 腺素的释放。 第四节肾上腺皮质激素 肾上腺皮质分泌的皮质激素因组织学位置的不同而可分为三类,见表16-4 肾上腺皮质激素的化学结构 化学结构属类固醇,故称皮质类固醇( corticosteroids),习惯上主要包括糖皮质激素和盐皮
7 (noradrenaline)以及多巴胺(dopamine)。肾上腺髓质主要分泌肾上腺素，交感神经末梢主要分泌 去甲肾上腺素，多巴胺则主要存在于脑内神经束中。 一、 生物合成 酪氨酸是儿茶酚胺类生物合成的原料，而酪氨酸羟化酶则是整个生物合成过程的限速酶， 多巴胺和去甲肾上腺素对此酶有负反馈作用。 二、 降解 儿茶酚胺发挥作用后，小部分不经变化自尿排出，大部分可被降解。主要降解器官为肝 脏，降解的主要产物为香草扁桃酸(vanillyl mandelic acid，VMA)。正常人尿中 VMA 量为 3～ 7mg／24h，患嗜铬细胞瘤时升高。 降解过程中两种主要的酶是单胺氧化酶(mono-amine oxidase，MAO)和儿茶酚-O-甲基转移 酶(catechol-o-methyl transferase，COMT)(图 16-6)。 三、 对代谢的作用 总的作用是促进能量的动员和利用。 通过作用于肝、肌肉及脂肪细胞膜上的β受体，使腺苷酸环化酶活性增高，cAMP 浓度于 是升高。肝或肌肉中 cAMP 升高促使糖原磷酸化酶活性增高，肝糖原分解为葡萄糖，肌糖原 酵解为乳酸；此外，肝细胞中 cAMP 升高还可促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性升高，因而 糖异生增加，总的结果是使血糖升高。 四、 分泌的调节 肾上腺髓质不受腺垂体和下丘脑的调控，而主要受交感神经胆碱能节前纤维的支配，交 感神经兴奋时，节前纤维末梢释放乙酰胆碱，作用于肾上腺髓质而引起肾上腺素与去甲肾上 腺素的释放。 第四节 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质分泌的皮质激素因组织学位置的不同而可分为三类，见表 16-4。 一、 肾上腺皮质激素的化学结构 化学结构属类固醇，故称皮质类固醇(corticosteroids)，习惯上主要包括糖皮质激素和盐皮
质激素,而肾上腺雄激素归属于性激素类。 皮质类固醇结构的通式见图,其特点为:①有21个碳原子。②C-3,C-20是酮基。③C4 和C-5之间有双键,△4。④C-21有OH 糖皮质激素的特点为:①C-11有-OH或=O。②C-17若有α-OH则理糖活性增加。 盐皮质激素的特点为:①C-11无OH或=O,若C-11有OH则同时必定C-18有CHO,两 者环化成半缩醛形式。②C-17无OH 生物合成 肾上腺皮质激素在体内由胆固醇在肾上腺皮质细胞中合成,胆固醇可以从血浆摄取,或 者在皮质细胞内由乙酰辅酶A合成。 催化皮质激素生物合成的酶类主要是羟化酶类,这些羟化酶都属加单氧酶,需要辅助因 素 NADPH和细胞色素P450:;20a-羟化酶是整个过程的限速酶。 肾上腺皮质的三个不同区带中,由于酶系的差异,因此合成的皮质激素有所不同,在图 16-7中简单表示其概貌:图16-8则用结构式表示详细途径。 分泌和运输 肾上腺皮质激素的分泌量和血液中浓度见表16-5。 皮质醇的分泌有昼夜节律,早晨分泌多,以后渐少,夜间最低,因此临床给药时要考虑 昼夜节律 醛固酮的分泌也有节律性,和体位有关,直立时分泌多,平卧时分泌少 皮质醇在血浆中主要与一种球蛋白相结合而运输,这种球蛋白称皮质类固醇结合球蛋白 ( corticosteroid binding globulin,CBG),分子质量为52000由肝脏合成。醛固酮在血浆中则主 要是游离形式(表16-6) 四 灭活及排泄 肾上腺皮质激素在肝脏灭活,灭活的主要反应为加氢还原和与葡萄糖醛酸结合,最后随 尿排出 皮质醇在各组织中可脱氢生成皮质素(可的松),后者也可加氢生成皮质醇,两者可互变, 皮质醇的生理作用大于皮质素。在体内,极大部分(约90%)皮质醇的灭活是转变为四氢皮质醇
8 质激素，而肾上腺雄激素归属于性激素类。 皮质类固醇结构的通式见图，其特点为：①有 21 个碳原子。②C-3，C-20 是酮基。③C-4 和 C-5 之间有双键，△4。④C-21 有-OH。 糖皮质激素的特点为：①C-11 有-OH 或=O。②C-17 若有α-OH 则理糖活性增加。 盐皮质激素的特点为：①C-11 无-OH 或=O，若 C-11 有-OH 则同时必定 C-18 有-CHO，两 者环化成半缩醛形式。②C-17 无-OH。 二、 生物合成 肾上腺皮质激素在体内由胆固醇在肾上腺皮质细胞中合成，胆固醇可以从血浆摄取，或 者在皮质细胞内由乙酰辅酶 A 合成。 催化皮质激素生物合成的酶类主要是羟化酶类，这些羟化酶都属加单氧酶，需要辅助因 素 NADPH 和细胞色素 P450；20α-羟化酶是整个过程的限速酶。 肾上腺皮质的三个不同区带中，由于酶系的差异，因此合成的皮质激素有所不同，在图 16-7 中简单表示其概貌；图 16-8 则用结构式表示详细途径。 三、 分泌和运输 肾上腺皮质激素的分泌量和血液中浓度见表 16-5。 皮质醇的分泌有昼夜节律，早晨分泌多，以后渐少，夜间最低，因此临床给药时要考虑 昼夜节律。 醛固酮的分泌也有节律性，和体位有关，直立时分泌多，平卧时分泌少。 皮质醇在血浆中主要与一种球蛋白相结合而运输，这种球蛋白称皮质类固醇结合球蛋白 (corticosteroid binding globulin，CBG)，分子质量为 52000，由肝脏合成。醛固酮在血浆中则主 要是游离形式(表 16-6)。 四、 灭活及排泄 肾上腺皮质激素在肝脏灭活，灭活的主要反应为加氢还原和与葡萄糖醛酸结合，最后随 尿排出。 皮质醇在各组织中可脱氢生成皮质素（可的松），后者也可加氢生成皮质醇，两者可互变， 皮质醇的生理作用大于皮质素。在体内，极大部分(约 90%)皮质醇的灭活是转变为四氢皮质醇
和四氢皮质素,然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出(见第十九章)。更有约不到5%的皮质醇 可不经任何变化,以游离皮质醇形式自尿排出。四氢皮质醇、四氢皮质素和游离皮质醇等在 结构上17位仍保持二羟丙酮的形式,凡具有这类结构的代谢产物统称为17-羟类固醇 (17- hydroxy corticosteroids,l7OHCS),主要为糖皮质激素的代谢产物,临床上常测定24h尿 中17-OHCS量以推知糖皮质激素的分泌是否正常。正常值男为8~12mg/24h,女为6~8mg /24h 此外,尚有小部分约5%皮质醇在17位上断去侧链而成为17-酮类固醇(17- ketosteroids, 17-KS)而自尿中排出,但尿中17-KS主要来源于雄性激素如睾酮、脱氢异雄酮等,因此17KS 的量是代表肾上腺皮质分泌糖皮质激素和雄激素以及性腺分泌雄激素的总和。正常值男为8~ 12mg/24h,女为5~9mg/24h 醛固酮的灭活主要为还原成四氢醛固酮,然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出,它的17 位侧链并不断裂。 五、对代谢的作用 (一糖皮质激素对代谢的作用 糖皮质激素对代谢的作用见表16-7。 在临床上常用超生理剂量的糖皮质激素或其人工合成的类似物(强的松、地塞米松、氟可 的松等)来治疗疾病,超生理剂量的糖皮质激素的作用主要为抗炎、免疫抑制、抗休克等 (二)盐皮质激素对代谢的作用 盐皮质激素主要为醛固酮。醛固酮促进肾远曲小管和集合管重吸收钠、水和排出钾,即 保钠(因而保水)排钾作用。临床上原发性醛固酮増多症的患者,表现出血钠浓度偏高、血压 偏高和血钾浓度偏低。 六、皮质激素分泌的调节 (一)糖皮质激素分泌的调节 与甲状腺激素属同一类型,即受下丘脑和腺垂体的调节 44()+原垂体4Cm ACm4(甲状糖皮质激素 CRH 靶细胞 糖皮质激素 图16-9糖皮质激素分泌的调节
9 和四氢皮质素，然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出(见第十九章)。更有约不到 5%的皮质醇 可不经任何变化，以游离皮质醇形式自尿排出。四氢皮质醇、四氢皮质素和游离皮质醇等在 结构上 17 位仍保持二羟丙酮的形式，凡具有这类结构的代谢产物统称为 17-羟类固醇 (17-hydroxy corticosteroids ，l7-OHCS)，主要为糖皮质激素的代谢产物，临床上常测定 24h 尿 中 17-OHCS 量以推知糖皮质激素的分泌是否正常。正常值男为 8～12mg／24h，女为 6～8mg ／24h。 此外，尚有小部分约 5%皮质醇在 17 位上断去侧链而成为 17-酮类固醇(17-ketosteroids， 17-KS)而自尿中排出，但尿中 17-KS 主要来源于雄性激素如睾酮、脱氢异雄酮等，因此 17KS 的量是代表肾上腺皮质分泌糖皮质激素和雄激素以及性腺分泌雄激素的总和。正常值男为 8～ 12mg／24h，女为 5～9mg／24h。 醛固酮的灭活主要为还原成四氢醛固酮，然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出，它的 17 位侧链并不断裂。 五、 对代谢的作用 (一)糖皮质激素对代谢的作用 糖皮质激素对代谢的作用见表 16-7。 在临床上常用超生理剂量的糖皮质激素或其人工合成的类似物(强的松、地塞米松、氟可 的松等)来治疗疾病，超生理剂量的糖皮质激素的作用主要为抗炎、免疫抑制、抗休克等。 (二) 盐皮质激素对代谢的作用 盐皮质激素主要为醛固酮。醛固酮促进肾远曲小管和集合管重吸收钠、水和排出钾，即 保钠(因而保水)排钾作用。临床上原发性醛固酮增多症的患者，表现出血钠浓度偏高、血压 偏高和血钾浓度偏低。 六、皮质激素分泌的调节 (一) 糖皮质激素分泌的调节 与甲状腺激素属同一类型，即受下丘脑和腺垂体的调节。 (+) 下丘脑 腺垂体 甲状腺 靶细胞 CRH ACTH 糖皮质激素 ACTH 糖皮质激素 (—) (—) (—) (+) 图 16-９ 糖皮质激素分泌的调节
由于糖皮质激素对腺垂体和下丘脑的负反馈,因此临床上当长期给予糖皮质激素治疗时, 必须考虑此因素,不能骤然停药,而应逐步减量 盐皮质激素分泌的调节 醛固酮的分泌主要受肾素-血管紧张素系统调节。另外,血钾、血钠浓度可以直接作用于 球状带,影响醛固酮的分泌。 1.肾素-血管紧张素系统肾素( renin是肾小球旁器分泌的一种蛋白水解酶,刚分泌时 是无活性的酶原形式,称肾素原( prorenIn),含406个氨基酸残基,其后转变为有活性的肾素, 肾素含340个氨基酸残基,肾素原如何转变为肾素的机制尚不清楚;肾素原与肾素在血循环 中量的比为10/1。 肾素能水解血管紧张素原( angiotensinogen)生成血管紧张素I( angiotensin D),前者是一种由 肝脏产生的a2球蛋白,后者是一种十肽。血管紧张素I在血管紧张素转化酶 (angiotensin converting enzyme,ACE)的催化下水解去掉羧基端的二肽而转变成有活性的八肽激素血管紧张 素Ⅱ。ACE含1278个氨基酸残基和一个锌离子辅助因子,普遍存在于血管内皮细胞中。血管 紧张素Ⅱ的作用是:①使小动脉收缩以增加血压;②作用于肾上腺皮质球状带促进醛固酮的 分泌,于是促进Na和水的重吸收,恢复血容量:当血容量增加时,肾素分泌减少,随之醛固 酮分泌也减少。见图16-10。 2.血K和血Na的浓度也可影响醛固酮的分泌。当血中NaK比值降低时,促使醛固 酮分泌增加,Nat重吸收增加,尿Na排出减少。相反,NatK比值升高时,醛固酮分泌减少 尿Na排出增加 第五节胰岛的激素 胰岛是分散在胰腺中的许多(1~2百万个)小细胞团,恰似大海中的小岛,故名;其重 量约占胰腺总量的1%~2%,是胰腺中的内分泌部分,它所分泌的激素见表16-8 胰岛素 (一)化学本质 胰岛素( (insulin)是一个由51个氨基酸残基组成的分子质量为5700的小分子蛋白质。有A B两条多肽链,链间有两个二硫键相连。A链含21个氨基酸残基,B链含30个氨基酸残基, 它的一级结构见《蛋白质的结构和功能》章 (二)生物合成
10 由于糖皮质激素对腺垂体和下丘脑的负反馈，因此临床上当长期给予糖皮质激素治疗时， 必须考虑此因素，不能骤然停药，而应逐步减量。 (二) 盐皮质激素分泌的调节 醛固酮的分泌主要受肾素-血管紧张素系统调节。另外，血钾、血钠浓度可以直接作用于 球状带，影响醛固酮的分泌。 1． 肾素–血管紧张素系统 肾素(renin)是肾小球旁器分泌的一种蛋白水解酶，刚分泌时 是无活性的酶原形式，称肾素原(prorenin)，含 406 个氨基酸残基，其后转变为有活性的肾素， 肾素含 340 个氨基酸残基，肾素原如何转变为肾素的机制尚不清楚；肾素原与肾素在血循环 中量的比为 10／1。 肾素能水解血管紧张素原(angiotensinogen)生成血管紧张素 I(angiotensin I)，前者是一种由 肝脏产生的α2 球蛋白，后者是一种十肽。血管紧张素 I 在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的催化下水解去掉羧基端的二肽而转变成有活性的八肽激素血管紧张 素Ⅱ。ACE 含 1278 个氨基酸残基和一个锌离子辅助因子，普遍存在于血管内皮细胞中。血管 紧张素Ⅱ的作用是：①使小动脉收缩以增加血压；②作用于肾上腺皮质球状带促进醛固酮的 分泌，于是促进 Na+和水的重吸收，恢复血容量；当血容量增加时，肾素分泌减少，随之醛固 酮分泌也减少。见图 16-10。 2． 血 K+和血 Na+的浓度也可影响醛固酮的分泌。当血中 Na+ /K+比值降低时，促使醛固 酮分泌增加，Na+重吸收增加，尿 Na+排出减少。相反，Na+ /K+比值升高时，醛固酮分泌减少， 尿 Na+排出增加。 第五节 胰岛的激素 胰岛是分散在胰腺中的许多（1～2 百万个）小细胞团，恰似大海中的小岛，故名；其重 量约占胰腺总量的 1%～2%，是胰腺中的内分泌部分，它所分泌的激素见表 16-8 一、 胰岛素 （一） 化学本质 胰岛素(insulin）是一个由 51 个氨基酸残基组成的分子质量为 5700 的小分子蛋白质。有 A、 B 两条多肽链，链间有两个二硫键相连。A 链含 21 个氨基酸残基，B 链含 30 个氨基酸残基， 它的一级结构见《蛋白质的结构和功能》章。 （二） 生物合成