第十一章物质代谢调节 物质代谢、能量代谢与代谢调节,是生命存在的三大要素。机体代谢之所以能够顺利进行, 生命之所以能够健康延续,并能适应千变万化的体内、外环境,除了具备完整的糖、脂类、蛋 白质与氨基酸以及核苷酸与核酸代谢和与之偶联的能量代谢以外,机体还存在着复杂完整的代 谢调节网络,各种代谢物的中间代谢,往往是在细胞中同进迅速地进行着,它们各自不仅井然 有序,有条不紊,又能相互交叉、密切联系,配合协调 体内的物质代谢、能量代谢都是由酶催化的,因此代谢调节首先是通过酶活性的升高、降 低或酶含量的增加、减少来调节代谢进行的速度与方向。单细胞生物与外界环境直接接触,他 对外界环境变化的适应与调节即主要通过酶活性的改变进行最原始、最基础的调节。随着生物 进化、多细胞生物体的形成,也继尔分化产生了内分泌腺细胞与神经细胞,同时体内大多数细 胞已不再与外界环境直接接触了,他们对内、外环境适应与调节即靠某些细胞分泌的激素与神 经递质来影响酶的活性、调节体内代谢,这就是包括人体在内的神经一体液调节。其中神经调 节的特点是快速、准确,激素对代谢的调节作用是相对持久、广泛,且其调节网络要比单细胞 生物存在的调节来精细、完善,并且随着生物进化越高等,其调节网络也越复杂、精确。因此 人们人为地把生物体内的代谢调节分成细胞水平的调节、激素水平的调节及整体水平的综合调 节三个不同的层次,他们之间又是层层相扣,密切关联的,即后一级水平的调节往往通过前 级水平的调节发挥作用,即酶的细胞水平调节是基础,激素往往通过细胞水平的酶进行调节, 神经系统通过下丘脑促激素释放激素、脑垂体促激素与激素等来实施整体的代谢调节,可见代 谢调节的复杂性 第一节细胞水平的调节 细胞水平的调节就是细胞内酶的调节,包括酶的含量、分布、活性等等调节。 醇在细胞内的分隔分布 细胞内有多种酶,催化不同物质的物质代谢与能量代谢,但他们在细胞内不是均匀分布, 而是往往分隔分布在不同的亚细胞结构中,某些催化一种物质逐级代谢的酶又往往组成多酶体 系在细胞内集中分布,这不仅可以避免各种酶催化的代谢过程互相干扰,并且有利于代谢进行 调节,如表11-1所示。但分隔也绝不是截然分开,各代谢途径之间往往又有着相互联系, 些代谢中间物在亚细胞结构之间还存在着穿梭,从而组成体内十分复杂的代谢与调节网络
1 第十一章 物质代谢调节 物质代谢、能量代谢与代谢调节，是生命存在的三大要素。机体代谢之所以能够顺利进行， 生命之所以能够健康延续，并能适应千变万化的体内、外环境，除了具备完整的糖、脂类、蛋 白质与氨基酸以及核苷酸与核酸代谢和与之偶联的能量代谢以外，机体还存在着复杂完整的代 谢调节网络，各种代谢物的中间代谢，往往是在细胞中同进迅速地进行着，它们各自不仅井然 有序，有条不紊，又能相互交叉、密切联系，配合协调。 体内的物质代谢、能量代谢都是由酶催化的，因此代谢调节首先是通过酶活性的升高、降 低或酶含量的增加、减少来调节代谢进行的速度与方向。单细胞生物与外界环境直接接触，他 对外界环境变化的适应与调节即主要通过酶活性的改变进行最原始、最基础的调节。随着生物 进化、多细胞生物体的形成，也继尔分化产生了内分泌腺细胞与神经细胞，同时体内大多数细 胞已不再与外界环境直接接触了，他们对内、外环境适应与调节即靠某些细胞分泌的激素与神 经递质来影响酶的活性、调节体内代谢，这就是包括人体在内的神经－体液调节。其中神经调 节的特点是快速、准确，激素对代谢的调节作用是相对持久、广泛，且其调节网络要比单细胞 生物存在的调节来精细、完善，并且随着生物进化越高等，其调节网络也越复杂、精确。因此 人们人为地把生物体内的代谢调节分成细胞水平的调节、激素水平的调节及整体水平的综合调 节三个不同的层次，他们之间又是层层相扣，密切关联的，即后一级水平的调节往往通过前一 级水平的调节发挥作用，即酶的细胞水平调节是基础，激素往往通过细胞水平的酶进行调节， 神经系统通过下丘脑促激素释放激素、脑垂体促激素与激素等来实施整体的代谢调节，可见代 谢调节的复杂性。 第一节 细胞水平的调节 细胞水平的调节就是细胞内酶的调节，包括酶的含量、分布、活性等等调节。 一、 酶在细胞内的分隔分布 细胞内有多种酶，催化不同物质的物质代谢与能量代谢，但他们在细胞内不是均匀分布， 而是往往分隔分布在不同的亚细胞结构中，某些催化一种物质逐级代谢的酶又往往组成多酶体 系在细胞内集中分布，这不仅可以避免各种酶催化的代谢过程互相干扰，并且有利于代谢进行 调节，如表 11-1 所示。但分隔也绝不是截然分开，各代谢途径之间往往又有着相互联系，一 些代谢中间物在亚细胞结构之间还存在着穿梭，从而组成体内十分复杂的代谢与调节网络
二、代谢调节作用点一限速酶、关键酶 体内代谢是一系列酶促反应的总和,整个代谢途径速度往往决定代谢途径中催化活力最 低,米氏常数最大,也就是催化反应速度最慢的酶,它起着限速反应作用,故称之为“限速 酶”(rate- -limiting enzyme),代谢调节就是通过这些酶活性的改变来发挥调节作用的。但因 为代谢途径经常有交叉联系与分支,因此每条酶促代谢反应途径都有相应的限速酶,所以整个 代谢途径中就会有多个限速酶 有时几条代谢途径又常会有代谢途径的交叉点或共同的代谢中间物,例如糖酵解与有氧化 为丙酮酸,糖有氧氧化与糖磷酸戊糖途径为6一磷酸葡萄糖,糖与脂眆酸分解代谢为乙酰辅酶 A,糖与氨基酸分解代谢衔接的代谢中间物为丙酮酸、乙酰辅酶A与α-戊二酸等,代谢中间 物究竟朝那个方向继续进行代谢,或某一代谢中间物分配去各条途径进一步代谢的相对量如 何,决定机体当时的需要与条件,而调节即靠每条代谢途径的定向步骤、并往往是催化各代谢 途径反应的第一个酶活力,他们在催化可逆反应中又往往极度偏向一个方向,决定着多酶体系 催化代谢反应的方向,故又称为“关键酶”( key enzyme)。代谢方向调节主要通过调节这些关 键酶的活性。而关键酶往往同时又是限速酶,他们是代谢的调节作用点 调节代谢反应的速度与方向,可通过限速酶与关键酶来完成,即调节这些酶的活性与酶的 含量。体内酶活性的大小虽受pH、温度等条件影响,但一般机体平时的体温、pH改变很小 底物浓度虽有变化,但变化也不太大,所以体内调节酶的活性主要是通过改变现有的酶的结构 与活性,即酶的“别构调节”与“化学修饰调节”两种方式,这种调节是利用现有的酶,一般 在数秒或数分钟内即可完成,因此是一种快速调节;另一种是改变这些酶的含量,即诱导增加 该酶蛋白的合成或影响该酶蛋白的降解速度来调节,这种调节一般需要数小时才能完成,因此 是一种迟缓调节 酶的别构调节 (一)概念 酶分子因受某些代谢物质的作用后发生分子空间构象的轻微改变,从而引起酶活性的改 变,这种现象称为别构调节,引起酶别构的物质称为别构剂,它与酶分子结合的部位往往是酶 的非催化部位,即活性中心外别的部位,即别位或调节部位,因此别构调节也被称为变构调节 具有变构调节的酶又称为别构酶。(参看酶学章)
2 二、 代谢调节作用点——限速酶、关键酶 体内代谢是一系列酶促反应的总和，整个代谢途径速度往往决定代谢途径中催化活力最 低，米氏常数最大，也就是催化反应速度最慢的酶，它起着限速反应作用，故称之为 “限速 酶”（rate－limiting enzyme），代谢调节就是通过这些酶活性的改变来发挥调节作用的。但因 为代谢途径经常有交叉联系与分支，因此每条酶促代谢反应途径都有相应的限速酶，所以整个 代谢途径中就会有多个限速酶， 有时几条代谢途径又常会有代谢途径的交叉点或共同的代谢中间物，例如糖酵解与有氧化 为丙酮酸，糖有氧氧化与糖磷酸戊糖途径为 6－磷酸葡萄糖，糖与脂肪酸分解代谢为乙酰辅酶 A，糖与氨基酸分解代谢衔接的代谢中间物为丙酮酸、乙酰辅酶 A 与α-戊二酸等，代谢中间 物究竟朝那个方向继续进行代谢，或某一代谢中间物分配去各条途径进一步代谢的相对量如 何，决定机体当时的需要与条件，而调节即靠每条代谢途径的定向步骤、并往往是催化各代谢 途径反应的第一个酶活力，他们在催化可逆反应中又往往极度偏向一个方向，决定着多酶体系 催化代谢反应的方向，故又称为“关键酶”（key enzyme）。代谢方向调节主要通过调节这些关 键酶的活性。而关键酶往往同时又是限速酶，他们是代谢的调节作用点。 调节代谢反应的速度与方向，可通过限速酶与关键酶来完成，即调节这些酶的活性与酶的 含量。体内酶活性的大小虽受 pH、温度等条件影响，但一般机体平时的体温、pH 改变很小， 底物浓度虽有变化，但变化也不太大，所以体内调节酶的活性主要是通过改变现有的酶的结构 与活性，即酶的“别构调节”与“化学修饰调节”两种方式，这种调节是利用现有的酶，一般 在数秒或数分钟内即可完成，因此是一种快速调节；另一种是改变这些酶的含量，即诱导增加 该酶蛋白的合成或影响该酶蛋白的降解速度来调节，这种调节一般需要数小时才能完成，因此 是一种迟缓调节。 三、 酶的别构调节 （一） 概念： 酶分子因受某些代谢物质的作用后发生分子空间构象的轻微改变，从而引起酶活性的改 变，这种现象称为别构调节，引起酶别构的物质称为别构剂，它与酶分子结合的部位往往是酶 的非催化部位，即活性中心外别的部位，即别位或调节部位，因此别构调节也被称为变构调节， 具有变构调节的酶又称为别构酶。（参看酶学章）
别构剂一般都是生理小分子物质,主要包括酶促反应的底物、代谢终产物或ATP、ADP 等。若别构后引起酶活性升高的则被称为别构激活剂,反之则被称为别构抑制剂。 (二)机理 别构酶都是具有四级结构,是由多个亚基组成的酶蛋白,一般由调节亚基与催化亚基组成。 别构剂与调节亚基结合,而底物则与催化亚基结合,催化代谢反应,别构剂与调节亚基是通过 非共价键结合的,当结合后,可以引起酶蛋白分子中调节亚基进尔整个酶蛋白分子构象的轻微 改变,酶蛋白分子变得致密或松弛,从而引起酶活性的升高或降低,亦即别构激活或别构抑制。 别构酶的动力学特征是底物浓度影响酶促反应速度呈“S”型曲线,这不同于一般酶促反 应动力学的矩形双曲线。 (三)生理意义: 在一个合成代谢体系中,其终产物常可使该途径中催化起始反应的限速酶反馈别构抑制, 例如长链脂肪酰辅酶A抑制乙酰辅酶A羧化酶活性,从而抑制脂肪酸的合成;体内高浓度胆 固醇可抑制肝中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶活性,可以防止产物胆固醇过多堆积 能量浪费而起着快速的调节作用:;足够多的AIP能够别构抑制磷酸果糖激酶活性以及6-磷 酸葡萄糖能抑制已糖激酶活性,从而抑制葡萄糖进一步氧化分解放能起负反馈自动调节作用 使机体维持在相对恒定的生理状态,此时细胞内AIP已足够多:;而ADP、AMP浓度升高可激 活磷酸果糖激酶活性等,这种酶的别构调节作用,在生物界普遍存在,是一种快速、灵敏的调 节 四、的化学修饰调节 (一)概念: 酶蛋白肽链上丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸等残基上的羟基,可受另一激酶催化、消耗ATP 而被磷酸化,反之也可受(蛋白质)磷酸酶水解重新脱去磷酸从而发生可逆磷酸化与去磷酸化 作用;酶蛋白分子上也可以腺苷酸化和去腺苷酸化等化学修饰,其中又以磷酸化与脱磷酸最为 多见且重要。酶经共价化学修饰磷酸化后,其催化活性有的被激活、有的被抑制,见表114, 从而实现体内另一类酶活性的快速化学修饰调节,且这也是衔接激素调控代谢酶活性的重要方 式 (二)机理
3 别构剂一般都是生理小分子物质，主要包括酶促反应的底物、代谢终产物或 ATP、ADP 等。若别构后引起酶活性升高的则被称为别构激活剂，反之则被称为别构抑制剂。 （二） 机理： 别构酶都是具有四级结构，是由多个亚基组成的酶蛋白，一般由调节亚基与催化亚基组成。 别构剂与调节亚基结合，而底物则与催化亚基结合，催化代谢反应，别构剂与调节亚基是通过 非共价键结合的，当结合后，可以引起酶蛋白分子中调节亚基进尔整个酶蛋白分子构象的轻微 改变，酶蛋白分子变得致密或松弛，从而引起酶活性的升高或降低，亦即别构激活或别构抑制。 别构酶的动力学特征是底物浓度影响酶促反应速度呈“S”型曲线，这不同于一般酶促反 应动力学的矩形双曲线。 （三） 生理意义： 在一个合成代谢体系中，其终产物常可使该途径中催化起始反应的限速酶反馈别构抑制， 例如长链脂肪酰辅酶 A 抑制乙酰辅酶 A 羧化酶活性，从而抑制脂肪酸的合成；体内高浓度胆 固醇可抑制肝中胆固醇合成的限速酶HMG－CoA还原酶活性，可以防止产物胆固醇过多堆积、 能量浪费而起着快速的调节作用；足够多的 ATP 能够别构抑制磷酸果糖激酶活性以及 6－磷 酸葡萄糖能抑制已糖激酶活性，从而抑制葡萄糖进一步氧化分解放能起负反馈自动调节作用， 使机体维持在相对恒定的生理状态，此时细胞内 ATP 已足够多；而 ADP、AMP 浓度升高可激 活磷酸果糖激酶活性等，这种酶的别构调节作用，在生物界普遍存在，是一种快速、灵敏的调 节。 四、 酶的化学修饰调节 （一） 概念： 酶蛋白肽链上丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸等残基上的羟基，可受另一激酶催化、消耗 ATP 而被磷酸化，反之也可受（蛋白质）磷酸酶水解重新脱去磷酸从而发生可逆磷酸化与去磷酸化 作用；酶蛋白分子上也可以腺苷酸化和去腺苷酸化等化学修饰，其中又以磷酸化与脱磷酸最为 多见且重要。酶经共价化学修饰磷酸化后，其催化活性有的被激活、有的被抑制，见表 11-4， 从而实现体内另一类酶活性的快速化学修饰调节，且这也是衔接激素调控代谢酶活性的重要方 式。 （二） 机理：
肌肉中的(糖原〕磷酸化酶是典型的酶共价化学修饰实例(图1-1)。(糖原)磷酸化酶 有两种存在形式。即无活性的磷酸化酶b与有活性的磷酸化酶a,前者肽链上特定丝氨酸残基」 上一OH,在磷酸化酶b激酶的催化下,消耗ATP使之磷酸化而转变成高活性的磷酸化酶a 聚体,二分子二聚体还可再聚合成有活性的磷酸化酶a四聚体。反之,该酶蛋白分子经磷酸酶 催化脱去磷酸即可使该酶失活。 (三)生理意义与特点: 化学修饰酶大多有无活性(或低活性)与有活性(或高活性)两种形式存在,其互变的可 逆双向反应又由不同的酶催化,且伴有共价键的变化,因此磷酸化需经激酶催化还有放大效应, 其调节效率要比酶的变构调节效率高,磷酸化虽需要消耗ATP,但其ATP的消耗量远比酶蛋 白的生物合成少得多,而且比酶蛋白生物合成的调节要迅速,又有放大效应,因此化学修饰调 节是体内酶活性较经济、高效率的调节方式,且化学修饰调节又受到上一级水平激素调节的调 今将两种酶快速调节比较如表1-5 有些酶往往可以同时存在上述两种方式的调节,例如磷酸化酶b既可被AMP和P别构激 活、被AIP和G6P别构抑制;另一方面,也可以受磷酸化酶b激酶的催化而发生磷酸化而激 活,进行化学修饰调节。目前已知可以受化学修饰调节的酶几乎又都是别构酶。而别构调节是 细胞的基本调节方式,对于维持机体代谢物和能量的平衡起重要作用。但当别构调节剂浓度很 低而不能很好地发挥别构调节作用时,少量激素,即可通过一系列级联式的酶促化学修饰从而 使酶从无活性变成有活性从而发挥高效的调节作用。例如在应激情况下,少量肾上腺素的释放, 可促使细胞内cAMP浓度增高,再通过一系列的连锁酶促化学修饰很快使无活性磷酸化酶b 转变成有活性磷酸化酶a,从而加速糖原的分解,升高血糖浓度以满足机体在应急时对能量的 需求。因此体内关键酶、限速酶的活性经别构与化学修饰两种方式调节,相辅相成,调节着体 内正常、合适的新陈代谢速度。 五、同工醇对物质代谢的调节 同工酶的存在,事实上也起着对机体代谢的分工调节作用。例如Ⅰ~Ⅲ型己糖激酶和葡萄 糖激酶(即Ⅳ型已糖激酶),均可催化葡萄糖的磷酸化而活化,但已糖激酶的Km为00l 0. lmmol/L,且受反应产物GP的反馈抑制,而葡萄糖激酶的Km为10~20mmol/L,且不
4 肌肉中的（糖原）磷酸化酶是典型的酶共价化学修饰实例（图 11-1）。（糖原）磷酸化酶 有两种存在形式。即无活性的磷酸化酶 b 与有活性的磷酸化酶 a，前者肽链上特定丝氨酸残基 上－OH，在磷酸化酶 b 激酶的催化下，消耗 ATP 使之磷酸化而转变成高活性的磷酸化酶 a 二 聚体，二分子二聚体还可再聚合成有活性的磷酸化酶 a 四聚体。反之，该酶蛋白分子经磷酸酶 催化脱去磷酸即可使该酶失活。 （三） 生理意义与特点： 化学修饰酶大多有无活性（或低活性）与有活性（或高活性）两种形式存在，其互变的可 逆双向反应又由不同的酶催化，且伴有共价键的变化，因此磷酸化需经激酶催化还有放大效应， 其调节效率要比酶的变构调节效率高，磷酸化虽需要消耗 ATP，但其 ATP 的消耗量远比酶蛋 白的生物合成少得多，而且比酶蛋白生物合成的调节要迅速，又有放大效应，因此化学修饰调 节是体内酶活性较经济、高效率的调节方式，且化学修饰调节又受到上一级水平激素调节的调 控。 今将两种酶快速调节比较如表 11-5 有些酶往往可以同时存在上述两种方式的调节，例如磷酸化酶 b 既可被 AMP 和 Pi 别构激 活、被 ATP 和 G6P 别构抑制；另一方面，也可以受磷酸化酶 b 激酶的催化而发生磷酸化而激 活，进行化学修饰调节。目前已知可以受化学修饰调节的酶几乎又都是别构酶。而别构调节是 细胞的基本调节方式，对于维持机体代谢物和能量的平衡起重要作用。但当别构调节剂浓度很 低而不能很好地发挥别构调节作用时，少量激素，即可通过一系列级联式的酶促化学修饰从而 使酶从无活性变成有活性从而发挥高效的调节作用。例如在应激情况下，少量肾上腺素的释放， 可促使细胞内 cAMP 浓度增高，再通过一系列的连锁酶促化学修饰很快使无活性磷酸化酶 b 转变成有活性磷酸化酶 a，从而加速糖原的分解，升高血糖浓度以满足机体在应急时对能量的 需求。因此体内关键酶、限速酶的活性经别构与化学修饰两种方式调节，相辅相成，调节着体 内正常、合适的新陈代谢速度。 五、 同工酶对物质代谢的调节 同工酶的存在，事实上也起着对机体代谢的分工调节作用。例如Ⅰ～Ⅲ型已糖激酶和葡萄 糖激酶（即Ⅳ型已糖激酶），均可催化葡萄糖的磷酸化而活化，但已糖激酶的 Km 为 0.01～ 0.1mmol／L，且受反应产物 G6P 的反馈抑制，而葡萄糖激酶的 Km 为 10～20mmol／L，且不
受反应产物G6P的反馈抑制。肝中存在的是以葡萄糖激酶为主。因此只有在饱食后血糖浓度 升高时,肝脏才能加强对葡萄糖的代谢活化作用,促使其转变成糖原储存,而大脑等大多组织 则以已糖激酶为主,因此即使在饥饿和血糖浓度下降的情况下,仍能对葡萄糖亲和力大,催化 葡萄糖活化利用分解代谢供应能源,这在本书第六章第四节中已有初步介绍。 又如乳酸脱氢酶有5种同工酶,其中同工酶5在骨骼肌中含量丰富,且对丙酮酸亲和力大 可使丙酮酸迅速还原转变生成乳酸,恢复生成氧化型NAD’,从而保证肌肉剧烈运动氧供应相 对不足时葡萄糖或糖原仍能继续不断地酵解分解供能应急;而心肌中则以乳酸脱氢酶冋工酶1 为主,并对乳酸亲和力大,可使乳酸在心肌中不断继续氧化分解供能,即先有效转变成丙酮酸 再继续分解。又如心肌及肝脏中苹果酸脱氢酶同工酶在胞质与线粒体中的不同分布,也推动了 胞质中的NADH穿梭进入线粒体进行氧化磷酸化生成ATP等。 六、醇含量的调节 (一)醇蛋白生物合成的诱导与阻遏 使酶蛋白合成增加的作用称为诱导( induction),引起诱导作用的物质称为诱导剂:而使 酶蛋白合成减少的作用称为阻過( repression),引起阻遏作用的物质称为阻遏剂。诱导剂与阻 遏剂发挥作用的环节是通过DNA的转录与翻译过程,尤其是通过转录过程,也就是通过基因 表达的调控来发挥作用,蛋白质生物合成的过程需时较长,诱导与阻遏的调节效应出现得较迟, 为迟缓调节,且酶蛋白生物合成后,即使去除了诱导剂,酶的活性仍保持,直至酶蛋白本身被 代谢降解破坏,因此其调节效应持续时间较长,生物合成蛋白质消耗的能量也较多。 底物的诱导 精氨酸可诱导Hela细胞中精氨酸酶的合成、色氨酸可诱导小鼠肝细胞中色氨酸吡咯酶的 合成。长期以高糖、低蛋白质作为主要饮食的亚洲发展中国家人民,消化液中淀粉酶活性就要 比西方发达国家人群高,而蛋白酶的活性就比较低。长期酗酒的人由于酒精的诱导,肝中醇脱 氢酶的活性就比较高,能迅速代谢降解乙醇,因此一般不容易喝醉。底物诱导酶蛋白生物合成 的例子在自然界存在相当普遍。 2.激素的诱导 长期用糖皮质激素药物的重度慢性哮喘和慢性肾性、红斑狼疮病人,体内糖异生关键酶合 成与活性就偏高,促使蛋白质转化生成糖,因此常可表现出高血糖,且骨骼疏松而容易骨折
5 受反应产物 G6P 的反馈抑制。肝中存在的是以葡萄糖激酶为主。因此只有在饱食后血糖浓度 升高时，肝脏才能加强对葡萄糖的代谢活化作用，促使其转变成糖原储存，而大脑等大多组织 则以已糖激酶为主，因此即使在饥饿和血糖浓度下降的情况下，仍能对葡萄糖亲和力大，催化 葡萄糖活化利用分解代谢供应能源，这在本书第六章第四节中已有初步介绍。 又如乳酸脱氢酶有 5 种同工酶，其中同工酶 5 在骨骼肌中含量丰富，且对丙酮酸亲和力大， 可使丙酮酸迅速还原转变生成乳酸，恢复生成氧化型 NAD+，从而保证肌肉剧烈运动氧供应相 对不足时葡萄糖或糖原仍能继续不断地酵解分解供能应急；而心肌中则以乳酸脱氢酶同工酶 1 为主，并对乳酸亲和力大，可使乳酸在心肌中不断继续氧化分解供能，即先有效转变成丙酮酸， 再继续分解。又如心肌及肝脏中苹果酸脱氢酶同工酶在胞质与线粒体中的不同分布，也推动了 胞质中的 NADH 穿梭进入线粒体进行氧化磷酸化生成 ATP 等。 六、 酶含量的调节 （一） 酶蛋白生物合成的诱导与阻遏 使酶蛋白合成增加的作用称为诱导（induction），引起诱导作用的物质称为诱导剂；而使 酶蛋白合成减少的作用称为阻遏（represtion），引起阻遏作用的物质称为阻遏剂。诱导剂与阻 遏剂发挥作用的环节是通过 DNA 的转录与翻译过程，尤其是通过转录过程，也就是通过基因 表达的调控来发挥作用，蛋白质生物合成的过程需时较长，诱导与阻遏的调节效应出现得较迟， 为迟缓调节，且酶蛋白生物合成后，即使去除了诱导剂，酶的活性仍保持，直至酶蛋白本身被 代谢降解破坏，因此其调节效应持续时间较长，生物合成蛋白质消耗的能量也较多。 1. 底物的诱导 精氨酸可诱导 Hela 细胞中精氨酸酶的合成、色氨酸可诱导小鼠肝细胞中色氨酸吡咯酶的 合成。长期以高糖、低蛋白质作为主要饮食的亚洲发展中国家人民，消化液中淀粉酶活性就要 比西方发达国家人群高，而蛋白酶的活性就比较低。长期酗酒的人由于酒精的诱导，肝中醇脱 氢酶的活性就比较高，能迅速代谢降解乙醇，因此一般不容易喝醉。底物诱导酶蛋白生物合成 的例子在自然界存在相当普遍。 2. 激素的诱导 长期用糖皮质激素药物的重度慢性哮喘和慢性肾性、红斑狼疮病人，体内糖异生关键酶合 成与活性就偏高，促使蛋白质转化生成糖，因此常可表现出高血糖，且骨骼疏松而容易骨折
皮肤细薄、全身抵抗力降低容易感染等 3.药物的诱导 安眠药苯巴比妥可以诱导肝微粒体中葡萄糖醛酸转移酶的生物合成,可用以治疗新生儿黄 疸,由于葡萄醛糖醛酸转移酶活性的升高,使胆红素更容易结合葡萄糖醛酸后排泄。但长期服 用安眠药易产生了耐药性、服用剂量常需不断增加,乃因诱导肝中生物转化的酶合成升高所致 故使用安眠药宜换药物种类以防耐药性而剂量越用越多而产生毒副作用。而不规则乱用抗生素 治疗感染的病人也易诱导细菌非但不被杀死,反而产生抗药性而达不到治疗效果,产生耐药性, 因此必需正规使用抗生素 4.产物的阻遏 高胆固醇可以阻遏机体胆固醇合成途径中关键的HMG-CoA还原酶本身的生物合成。但 这种阻遏作用不完善,仅在肝中有负反馈,但在小肠中并无此负反馈调节作用,因此高脂血症 尤其是高胆固醇血症的病人还需注意减少日常饮食中胆固醇的摄入量 (二)酶蛋白分子降解的调节 饥饿时乙酰辅酶A羧化酶活性降低,主要是由于该酶蛋白分子降解失活速度增加之故 此时体内脂肪酸与脂肪的合成就会适应性地调节减少,保证乙酰辅酶A大量氧化分解供能以 应急。但酶蛋白降解以调节细胞中酶含量的作用,远不如酶蛋白诱导生成调节细胞中酶含量的 作用来得明显与重要。 第二节激素水平的调节 通过激素调节体内的代谢,是动、植物,尤其是高等动物体内代谢调节的主要方式。激素 作用的特点是微量、高效、有放大效应,且有较高的组织特异性与作用效应特导性,这都是由 于各靶细胞上有各种激素特异受体分布之故,因为激素发挥调节作用首先必需与相应受体、非 共价可逆识别结合,且其结合具有高度亲和力,可饱和性以及激素产生的生物效应只决定激素 与受体结合的量,而不单纯决定激素的量或血中的浓度。一般情况下,激素能与靶细胞的受体 特异结合而发挥生物效应,但病理情况下也有受体含量的减少和受体结构异常的调节失活。 两类激素的两种调节作用机理 根据激素受体在细胞中的定位,可将激素的作用机理分成两大类:一类是通过与细胞膜上 受体结合发挥作用的激素,例如蛋白质、肽类激素、几茶酚胺类激素等,此类激素多为水溶性
6 皮肤细薄、全身抵抗力降低容易感染等。 3. 药物的诱导 安眠药苯巴比妥可以诱导肝微粒体中葡萄糖醛酸转移酶的生物合成，可用以治疗新生儿黄 疸，由于葡萄醛糖醛酸转移酶活性的升高，使胆红素更容易结合葡萄糖醛酸后排泄。但长期服 用安眠药易产生了耐药性、服用剂量常需不断增加，乃因诱导肝中生物转化的酶合成升高所致， 故使用安眠药宜换药物种类以防耐药性而剂量越用越多而产生毒副作用。而不规则乱用抗生素 治疗感染的病人也易诱导细菌非但不被杀死，反而产生抗药性而达不到治疗效果，产生耐药性， 因此必需正规使用抗生素。 4. 产物的阻遏 高胆固醇可以阻遏机体胆固醇合成途径中关键的 HMG－CoA 还原酶本身的生物合成。但 这种阻遏作用不完善，仅在肝中有负反馈，但在小肠中并无此负反馈调节作用，因此高脂血症 尤其是高胆固醇血症的病人还需注意减少日常饮食中胆固醇的摄入量。 （二） 酶蛋白分子降解的调节 饥饿时乙酰辅酶 A 羧化酶活性降低，主要是由于该酶蛋白分子降解失活速度增加之故， 此时体内脂肪酸与脂肪的合成就会适应性地调节减少，保证乙酰辅酶 A 大量氧化分解供能以 应急。但酶蛋白降解以调节细胞中酶含量的作用，远不如酶蛋白诱导生成调节细胞中酶含量的 作用来得明显与重要。 第二节 激素水平的调节 通过激素调节体内的代谢，是动、植物，尤其是高等动物体内代谢调节的主要方式。激素 作用的特点是微量、高效、有放大效应，且有较高的组织特异性与作用效应特导性，这都是由 于各靶细胞上有各种激素特异受体分布之故，因为激素发挥调节作用首先必需与相应受体、非 共价可逆识别结合，且其结合具有高度亲和力，可饱和性以及激素产生的生物效应只决定激素 与受体结合的量，而不单纯决定激素的量或血中的浓度。一般情况下，激素能与靶细胞的受体 特异结合而发挥生物效应，但病理情况下也有受体含量的减少和受体结构异常的调节失活。 一、 两类激素的两种调节作用机理 根据激素受体在细胞中的定位，可将激素的作用机理分成两大类：一类是通过与细胞膜上 受体结合发挥作用的激素，例如蛋白质、肽类激素、几茶酚胺类激素等，此类激素多为水溶性
不能通过细胞膜的磷脂双分子层结构而进入靶细胞内。另一类是通过与靶细胞内的受体结合而 发挥作用的,例如类固醇激素、甲状腺激素等,此类激素多是脂溶性,容易直接通过细胞膜甚 至核膜从而进入细胞内直接发挥作用 、激素通过细胞膜受体的调节作用机理 水溶性激素调节代谢的作用机理:除与膜上受体结合可以改变靶细胞膜的通透性外,主要 通过G蛋白及第二信使如cAMP、cGMP、IP3、Ca2+再经蛋白激酶PKA、PKG、PKC、PKC αM等,经引起一些靶酶的磷酸化与去磷酸化共价修饰调节代谢产生生物效应。 另一些靶蛋白质的磷酸化,包括抗利尿激素(ADH)的作用机制中,与肾脏肾小体收集 管上靶细胞膜受体蛋白结合后,可增加细胞膜的通透性,加速水顺渗透压梯度从低渗的原尿向 肾小管中重吸收,从而发挥抗利尿作用,如图11-2所示 cAMP蛋白激酶系统对代谢的调节作用十分复杂,也包括使细胞核中组蛋白、非组蛋白(酸 性蛋白)磷酸化而使DNA分子某些基因去阻遏而加速转录开放:也可使胞质中核蛋白体上蛋 白质磷酸化而直接加速细胞蛋白质合成的翻译过程等,见表11-7。 肾上腺素通过第二信使cAMP,磷酸化激活磷酸化酶b激酶,再通过磷酸化激活磷酸化 而促进糖原分解,也同时通过磷酸化抑制糖原合成酶活性从而抑制糖原合成,糖原分解增加而 糖原合成减少两者配合的结果,最终是使血糖浓度升高的生化机制,为激素调节典型实例,如 图11-3所示 三、激素通过细胞内受体的调节作用机理 脂溶性激素调节代谢的作用机理,是激素直接进入细胞内,与胞质(或核内)受体特异结 合形成活性复合物,由于受体构象改变可从胞质移入细胞核中作用于染色体DNA上激素反应 元件( hormone response element HRE),促进或抑制相邻结构基因转录的开放或关闭从而发 挥代谢的调节作用,肾上腺糖皮质激素诱导糖异生关键酶合成的增加即通过此机制,其中间步 骤也包括激素受体活性复合物进入靶细胞核内后,与某些非组蛋白结合调节结构基因的开放 影响DNA、组蛋白、非组蛋白三者的结合,诱导某些蛋白质合成而产生生物效应。 四、胰岛素调节代谢的作用机理 胰岛素是人们认识最早、治疗糖尿病应用最广泛的激素药物之一,糖尿病的发病率在内分 泌腺疾病中居首位,且胰岛素受体在体内肝、骨骼肌、心肌及脂肪细胞中分布十分广泛,但人
7 不能通过细胞膜的磷脂双分子层结构而进入靶细胞内。另一类是通过与靶细胞内的受体结合而 发挥作用的，例如类固醇激素、甲状腺激素等，此类激素多是脂溶性，容易直接通过细胞膜甚 至核膜从而进入细胞内直接发挥作用。 二、 激素通过细胞膜受体的调节作用机理 水溶性激素调节代谢的作用机理：除与膜上受体结合可以改变靶细胞膜的通透性外，主要 通过 G 蛋白及第二信使如 cAMP、cGMP、IP3、Ca2+再经蛋白激酶 PKA、PKG、PKC、PKC αM 等，经引起一些靶酶的磷酸化与去磷酸化共价修饰调节代谢产生生物效应。 另一些靶蛋白质的磷酸化，包括抗利尿激素（ADH）的作用机制中，与肾脏肾小体收集 管上靶细胞膜受体蛋白结合后，可增加细胞膜的通透性，加速水顺渗透压梯度从低渗的原尿向 肾小管中重吸收，从而发挥抗利尿作用，如图 11-2 所示。 cAMP 蛋白激酶系统对代谢的调节作用十分复杂，也包括使细胞核中组蛋白、非组蛋白（酸 性蛋白）磷酸化而使 DNＡ分子某些基因去阻遏而加速转录开放；也可使胞质中核蛋白体上蛋 白质磷酸化而直接加速细胞蛋白质合成的翻译过程等，见表 11-7。 肾上腺素通过第二信使 cAMP，磷酸化激活磷酸化酶 b 激酶，再通过磷酸化激活磷酸化 而促进糖原分解，也同时通过磷酸化抑制糖原合成酶活性从而抑制糖原合成，糖原分解增加而 糖原合成减少两者配合的结果，最终是使血糖浓度升高的生化机制，为激素调节典型实例，如 图 11-3 所示。 三、 激素通过细胞内受体的调节作用机理 脂溶性激素调节代谢的作用机理，是激素直接进入细胞内，与胞质（或核内）受体特异结 合形成活性复合物，由于受体构象改变可从胞质移入细胞核中作用于染色体 DNA 上激素反应 元件（hormone response element HRE），促进或抑制相邻结构基因转录的开放或关闭从而发 挥代谢的调节作用，肾上腺糖皮质激素诱导糖异生关键酶合成的增加即通过此机制，其中间步 骤也包括激素受体活性复合物进入靶细胞核内后，与某些非组蛋白结合调节结构基因的开放、 影响 DNA、组蛋白、非组蛋白三者的结合，诱导某些蛋白质合成而产生生物效应。 四、 胰岛素调节代谢的作用机理 胰岛素是人们认识最早、治疗糖尿病应用最广泛的激素药物之一，糖尿病的发病率在内分 泌腺疾病中居首位，且胰岛素受体在体内肝、骨骼肌、心肌及脂肪细胞中分布十分广泛，但人
们对胰岛素发挥作用的生化机理,至今也尚未完全清楚。 胰岛素主要与靶细胞膜上的嵌入糖蛋白受体结合而发挥作用。鼠肝细胞胰岛素受体是由2 个a亚基与2个B亚基组成的四聚体(aB)2,二种亚基分子量分别是13kda与95kda,亚 基间以二硫键相连。α亚基在靶细胞浆膜外侧可与胰岛素结合,β亚基为跨膜结构,在浆膜内 C端有酪氨酸蛋白激酶活性。当胰岛素与其受体α亚基结合后,可激活其β亚基上酪氨酸蛋白 激酶活性,作为启动开关,受体蛋白自身1146、1150和1151位酪氨酸残基磷酸化活化后,再 磷酸化从而活化胰岛素受体底物( insulin receptor substrate,IRS)蛋白质分子中特定的酪氨酸 残基,再进一步与Sr同源结构域2( Src homology2 domain,SH)的蛋白质分子结合,从而 活化细胞信号传递途径,再级联放大效应作用于下游蛋白质分子从而发挥调节靶细胞糖、脂等 代谢与细胞生长、分化等作用。 第三节整体水平的综合调节 整体调节就是神经一体液调节。在整体调节中,神经系统可协调调节几种激素的分泌。在 整体水平上,就激素而言,也不是单一激素,而是多种激素共同协调,综合对机体代谢进行调 节。例如调节机体血糖浓度的恒定就有降血糖激素与一组升血糖激素共同作用的结果,使机体 血糖浓度即使是在餐后与饥饿时都不会有太大的波动 饥饿时的代谢调节 饥饿在日常生活与工作中常有,更是病理情况,例如昏迷、胃肠道手术后、消化道严重疾 病、厌食等时常见的情况。人肝糖原的总量大约100g,饥饿半天理论上肝糖原已完全耗尽, 但事实上人几天不进食,血糖浓度仅趋向降低,但人尚清醒并维持生命,这是胰岛素、胰高血 糖素以及肾上腺素、肾上腺皮质激素等分泌综合调节作用的结果,其中包括脂肪动员、酮体生 成增加以补充葡萄糖供能的不足,骨骼肌等组织中蛋白质分解的加强,以氨基酸作为原料加强 肝中的糖异生作用,同时外周组织中葡萄糖利用减少、酮体利用的增加以确保大脑与红细胞中 葡萄糖的持续供应,甚至大脑也可增加酮体的利用以节约利用葡萄糖等。 此时,血糖浓度的低水平维持,是饥饿时机体综合调节的重要目标。虽然心肌、骨骼肌等 组织可以利用脂肪酸、酮体或氨基酸来氧化分解供能、维持生命,但少量葡萄糖的存在仍是氧 化分解酮体与脂肪酸的必要条件,因为酮体与大量乙酰辅酶A的氧化,还必需依赖来自葡萄 糖转变生成的草酰乙酸结合才能进入三羧酸循环彻底氧化分解,即使较长期饥饿血糖浓度仍能
8 们对胰岛素发挥作用的生化机理，至今也尚未完全清楚。 胰岛素主要与靶细胞膜上的嵌入糖蛋白受体结合而发挥作用。鼠肝细胞胰岛素受体是由 2 个α亚基与 2 个β亚基组成的四聚体（αβ）2，二种亚基分子量分别是 135kda 与 95kda，亚 基间以二硫键相连。α亚基在靶细胞浆膜外侧,可与胰岛素结合, β亚基为跨膜结构，在浆膜内 C 端有酪氨酸蛋白激酶活性。当胰岛素与其受体α亚基结合后，可激活其β亚基上酪氨酸蛋白 激酶活性，作为启动开关，受体蛋白自身 1146、1150 和 1151 位酪氨酸残基磷酸化活化后，再 磷酸化从而活化胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）蛋白质分子中特定的酪氨酸 残基，再进一步与 Src 同源结构域 2（Src homology 2 domain，SH2）的蛋白质分子结合，从而 活化细胞信号传递途径，再级联放大效应作用于下游蛋白质分子从而发挥调节靶细胞糖、脂等 代谢与细胞生长、分化等作用。 第三节 整体水平的综合调节 整体调节就是神经－体液调节。在整体调节中，神经系统可协调调节几种激素的分泌。在 整体水平上，就激素而言，也不是单一激素，而是多种激素共同协调，综合对机体代谢进行调 节。例如调节机体血糖浓度的恒定就有降血糖激素与一组升血糖激素共同作用的结果，使机体 血糖浓度即使是在餐后与饥饿时都不会有太大的波动。 一、 饥饿时的代谢调节 饥饿在日常生活与工作中常有，更是病理情况，例如昏迷、胃肠道手术后、消化道严重疾 病、厌食等时常见的情况。人肝糖原的总量大约 100g，饥饿半天理论上肝糖原已完全耗尽， 但事实上人几天不进食，血糖浓度仅趋向降低，但人尚清醒并维持生命，这是胰岛素、胰高血 糖素以及肾上腺素、肾上腺皮质激素等分泌综合调节作用的结果，其中包括脂肪动员、酮体生 成增加以补充葡萄糖供能的不足，骨骼肌等组织中蛋白质分解的加强，以氨基酸作为原料加强 肝中的糖异生作用，同时外周组织中葡萄糖利用减少、酮体利用的增加以确保大脑与红细胞中 葡萄糖的持续供应，甚至大脑也可增加酮体的利用以节约利用葡萄糖等。 此时，血糖浓度的低水平维持，是饥饿时机体综合调节的重要目标。虽然心肌、骨骼肌等 组织可以利用脂肪酸、酮体或氨基酸来氧化分解供能、维持生命，但少量葡萄糖的存在仍是氧 化分解酮体与脂肪酸的必要条件，因为酮体与大量乙酰辅酶 A 的氧化，还必需依赖来自葡萄 糖转变生成的草酰乙酸结合才能进入三羧酸循环彻底氧化分解，即使较长期饥饿血糖浓度仍能
勉强维持在60mg%的水平,此时蛋白质分解减慢以保留对生命重要的蛋白质因此肝中糖异生 也减慢,而脂肪动员分解进一步加快,大脑及外周组织利用酮体和脂肪酸氧化分解供能也进 步加强,可占能量来源的85%以上,一般只有血糖浓度下降到40mg%时机体才会出现心悸 出汗、脸色苍白、心动过速的低血糖症状,但只要有水供应,饥饿半个月人仍可维持最低限度 生命活动。总之,饥饿时机体各组织的主要供能物质是脂肪和蛋白质,但大量脂肪的动员分解 易引起酮症酸中毒,而组织蛋白质的大量降解、出现明显负氮平衡也会明显消耗体质、大大降 低机体的抵抗力,因此临床上及时抢救给饥饿病人输入葡萄糖可减少脂肪的过多动员分解造成 的酮症酸中毒,也可减少病人体内蛋白质的大量消耗,每输入100g葡萄糖可减少体内50g蛋 白质的分解,有利于机体病后的迅速康复。 应急时的代谢调节 应急( stress)是机体受到创伤、手术、缺氧、寒冷、休克、感染、剧烈疼痛、中毒、强 烈情绪激动等情况下的一种整体神经综合应答反应调节过程,它使机体全身紧急动员渡过“难 关”。其中包括交感神经兴奋、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素,脑垂体促肾上腺皮质激素 最后肾上腺糖皮质激素和肾上腺髓质激素分泌的增加,同时胰岛素等分泌相应减少,使肝糖原 分解及血糖浓度升高,糖异生加速,脂肪动员和蛋白质分解加强,机体呈负氮平衡,同时相应 的合成代谢抑制,最终使血中葡萄糖、脂肪酸、酮体、氨基酸等浓度相应升高,使机体各组织 能及时得到充足能源和营养物质的供应,有效地应付紧急状态,安然渡过险情,但机体呈消瘦 乏力并消耗氮,当然机体应付应急的能力是有一定限度的,若长期应急的消耗也会导致机体衰 竭而危及生命
9 勉强维持在 60mg%的水平，此时蛋白质分解减慢以保留对生命重要的蛋白质,因此肝中糖异生 也减慢，而脂肪动员分解进一步加快，大脑及外周组织利用酮体和脂肪酸氧化分解供能也进一 步加强，可占能量来源的 85%以上，一般只有血糖浓度下降到 40mg %时机体才会出现心悸、 出汗、脸色苍白、心动过速的低血糖症状，但只要有水供应，饥饿半个月人仍可维持最低限度 生命活动。总之，饥饿时机体各组织的主要供能物质是脂肪和蛋白质，但大量脂肪的动员分解 易引起酮症酸中毒，而组织蛋白质的大量降解、出现明显负氮平衡也会明显消耗体质、大大降 低机体的抵抗力，因此临床上及时抢救给饥饿病人输入葡萄糖可减少脂肪的过多动员分解造成 的酮症酸中毒，也可减少病人体内蛋白质的大量消耗，每输入 100g 葡萄糖可减少体内 50g 蛋 白质的分解，有利于机体病后的迅速康复。 二、 应急时的代谢调节 应急（stress）是机体受到创伤、手术、缺氧、寒冷、休克、感染、剧烈疼痛、中毒、强 烈情绪激动等情况下的一种整体神经综合应答反应调节过程，它使机体全身紧急动员渡过“难 关”。其中包括交感神经兴奋、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素，脑垂体促肾上腺皮质激素， 最后肾上腺糖皮质激素和肾上腺髓质激素分泌的增加，同时胰岛素等分泌相应减少, 使肝糖原 分解及血糖浓度升高，糖异生加速，脂肪动员和蛋白质分解加强，机体呈负氮平衡，同时相应 的合成代谢抑制，最终使血中葡萄糖、脂肪酸、酮体、氨基酸等浓度相应升高，使机体各组织 能及时得到充足能源和营养物质的供应，有效地应付紧急状态，安然渡过险情，但机体呈消瘦、 乏力并消耗氮，当然机体应付应急的能力是有一定限度的，若长期应急的消耗也会导致机体衰 竭而危及生命