第十九章肝胆生化 肝脏是人体内最大的腺体,重约1-1.5公斤,占体重的2.5%,人肝约含2.5×10个肝细 胞,组成50万-100万个肝小叶,水分约占肝重量的70%,肝脏的化学组成见表-1。肝脏具 有多种代谢功能,在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用。并且有分泌、排 泄、生物转化等多方面功能。这些功能和肝脏的组织结构及化学组成特点密切有关。 肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应,肝细胞之间又有丰富的血窦。因此,肝脏可 通过肝动脉获得充足的氧气和代谢物,又可从门静脉获得大量由消化道吸收而来的营养物, 从而保证它的代谢功能的活跃进行。肝脏还有肝静脉和胆道系统两条输出通道。这些结构为 肝脏与人体其他部分之间的物质交换和分泌排泄等提供了良好的条件。 肝细胞有丰富的线粒体,为活跃的代谢活动提供足够的能量。肝细胞还有丰富的内质 网、高尔基体和大量的核糖体,是肝脏合成血浆蛋白质及肝内参与物质代谢有关酶类的场 所。此外肝细胞中还含有各种活性较高和完备的酶体系,所以在全身物质代谢及生物转化中 起着特别重要的作用 第一节肝脏在代谢中的作用 、肝脏在能量代谢中的作用 肝脏为全身提供和调节供能物质:(1)自肠道吸收来的大多数供能物质是通过门静脉进入 肝脏的,如葡萄糖、氨基酸等。这样,肝脏起着调节血中这些代谢物水平的作用。(2)肠道吸 收的脂肪虽然主要通过淋巴系统进入血液,但脂肪消化吸收过程必须有肝脏分泌的胆汁酸盐 参与。(③3)肝脏通过糖原合成、糖原分解和糖异生三个过程,调节血糖浓度恒定。(4)肝脏在调 节脂类供能过程中起重要作用。当供能物质充足时,肝脏将糖转变为脂肪并以极低密度脂蛋 白的形式分泌入血液,成为脂肪组织中合成甘油三酯的重要的脂肪酸来源。而当空腹或饥饿 状态时,肝脏又将脂肪组织动员出来的大量脂肪酸变为酮体,以供体内其他组织利用。肝脏 自身所需能量多半利用氨基酸降解生成的酮酸,而利用葡萄糖作为肝脏自身能源的量却不 多。事实上,肝脏所进行的糖酵解过程,主要在于形成生物合成所需的基本原料,如磷酸二 羟丙酮可用于甘油三酯的合成等。此外肝脏因缺乏利用酮体的酶,故也不能以酮体为能源, 因此肝脏的能量代谢有着与肌肉、脑等组织所不同的特点 肝脏在糖代谢中的作用 肝脏对全身糖代谢的影响中最突出的作用是为维持血糖浓度的恒定提供物质基础。进食
1 第十九章 肝胆生化 肝脏是人体内最大的腺体,重约 1-1.5 公斤，占体重的 2.5%，人肝约含 2.5×1011 个肝细 胞，组成 50 万-100 万个肝小叶，水分约占肝重量的 70%，肝脏的化学组成见表-1。肝脏具 有多种代谢功能，在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用。并且有分泌、排 泄、生物转化等多方面功能。这些功能和肝脏的组织结构及化学组成特点密切有关。 肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应，肝细胞之间又有丰富的血窦。因此，肝脏可 通过肝动脉获得充足的氧气和代谢物，又可从门静脉获得大量由消化道吸收而来的营养物， 从而保证它的代谢功能的活跃进行。肝脏还有肝静脉和胆道系统两条输出通道。这些结构为 肝脏与人体其他部分之间的物质交换和分泌排泄等提供了良好的条件。 肝细胞有丰富的线粒体，为活跃的代谢活动提供足够的能量。肝细胞还有丰富的内质 网、高尔基体和大量的核糖体，是肝脏合成血浆蛋白质及肝内参与物质代谢有关酶类的场 所。此外肝细胞中还含有各种活性较高和完备的酶体系，所以在全身物质代谢及生物转化中 起着特别重要的作用。 第一节 肝脏在代谢中的作用 一、肝脏在能量代谢中的作用 肝脏为全身提供和调节供能物质：⑴自肠道吸收来的大多数供能物质是通过门静脉进入 肝脏的，如葡萄糖、氨基酸等。这样，肝脏起着调节血中这些代谢物水平的作用。⑵肠道吸 收的脂肪虽然主要通过淋巴系统进入血液，但脂肪消化吸收过程必须有肝脏分泌的胆汁酸盐 参与。⑶肝脏通过糖原合成、糖原分解和糖异生三个过程，调节血糖浓度恒定。⑷肝脏在调 节脂类供能过程中起重要作用。当供能物质充足时，肝脏将糖转变为脂肪并以极低密度脂蛋 白的形式分泌入血液，成为脂肪组织中合成甘油三酯的重要的脂肪酸来源。而当空腹或饥饿 状态时，肝脏又将脂肪组织动员出来的大量脂肪酸变为酮体，以供体内其他组织利用。肝脏 自身所需能量多半利用氨基酸降解生成的酮酸，而利用葡萄糖作为肝脏自身能源的量却不 多。事实上，肝脏所进行的糖酵解过程，主要在于形成生物合成所需的基本原料，如磷酸二 羟丙酮可用于甘油三酯的合成等。此外肝脏因缺乏利用酮体的酶，故也不能以酮体为能源， 因此肝脏的能量代谢有着与肌肉、脑等组织所不同的特点。 二、肝脏在糖代谢中的作用 肝脏对全身糖代谢的影响中最突出的作用是为维持血糖浓度的恒定提供物质基础。进食
以后,自肠道吸收进入肝门静脉的血液中的葡萄糖浓度升高,当门静脉血液进入肝脏后,肝 细胞迅速摄取葡萄糖,并将其合成的肝糖原储存起来,而在空腹时,循环血糖浓度下降,肝 糖原迅速分解为6-磷酸葡萄糖,并在葡萄糖-δ-磷酸酶催化下,生成葡萄糖补充血糖。葡萄 糖-6-磷酸酶是糖原分解为葡萄糖所必需的酶,肝中含量丰富,小肠及肾中也有,但脂肪及 肌肉组织中不存在。因此尽管肌肉组织中含有丰富的糖原,但其糖原分解后不能生成葡萄 糖,故没有直接调节血糖浓度的作用。当然,肝糖原的储存量也是有限的,约为肝重的5% 6%,不到100克。故当大量的葡萄糖进入肝脏后,一部分可转化脂肪,并以极低密度脂蛋白 的形式自肝脏运出:另一方面,当长期没有糖类摄入时,例如在饥饿10多个小时之后,储 存的肝糖原绝大部分已被消耗掉,调节血糖的能力随之减弱。肝脏(及肾脏)还含有一些 酶,能催化某些非糖物质如生糖氨基酸、乳酸及甘油等转变成糖原或葡萄糖,即糖的异生。 非糖物质转变为糖的过程也在调节血糖中起作用,在剧烈运动及饥饿时尤为显著。当肝功能 受到严重损害时,肝糖原的合成与分解及糖的异生作用降低,维持血糖浓度恒定的能力下 降,在饥饿时易发生低血糖。 三、肝脏在脂代谢中的作用 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成和运输中起着重要的作用。()肝脏将胆固醇转化 为胆汁酸及生成和分泌胆汁,胆汁中的胆汁酸盐有促进脂类消化吸收的作用。当肝脏受损 时,分泌胆汁能力下降,可影响脂类的消化吸收,临床上可出现“脂肪泻”的症状。(2)肝脏 是体内合成甘油三酯、胆固醇及其酯和磷脂的主要器官,并进一步合成高密度脂蛋白和极低 密度脂蛋白,以此类形式将肝内合成的脂类运到肝外组织利用,极低密度脂蛋白的合成减 少,可使甘油三脂在肝细胞中堆积,引起脂肪肝。卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)由肝 细胞合成,此酶可催化胆固醇转化为胆固醇酯。所以在肝功能障碍时,往往有血浆胆固醇酯 /胆固醇比值下降及脂蛋白电泳谱的异常。(3)肝脏中甘油三酯和脂肪酸的分解代谢旺盛,并 具有生成酮体的特有酶系,是体内酮体生成的重要器官,酮体通过血液运往肝外组织,如 脑、心肌、骨骼肌等进一步氧化供能。肝脏合成磷脂非常活跃,特别是卵磷脂。如果磷脂合 成发生障碍,就会造成脂肪运输障碍而导致肝中脂肪沉积。此外长期饮酒者及由于其他原因 使肝脏脂肪代谢功能发生障碍导致脂类物质的动态平衡失调,脂肪在肝组织内储存量在5%以 上,或在组织学上有50%以上肝细胞脂肪化时,即称为脂肪肝。如果肝内脂肪储存量在5% 10%之间称之为轻度脂肪肝,10%-25%为中度脂肪肝,大于25%则称为重度脂肪肝。脂肪肝是 一常见的临床现象,但不是一独立的疾病,有的脂肪肝可出现肝纤维化病变。由于肝脏合成 卵磷脂需要胆碱或甲硫氨酸等活性甲基供体,故食物胆碱或甲硫氨酸可防止脂眆肝。(4)肝脏 是体内利用甘油的主要器官
2 以后，自肠道吸收进入肝门静脉的血液中的葡萄糖浓度升高，当门静脉血液进入肝脏后，肝 细胞迅速摄取葡萄糖，并将其合成的肝糖原储存起来，而在空腹时，循环血糖浓度下降，肝 糖原迅速分解为 6-磷酸葡萄糖，并在葡萄糖-6-磷酸酶催化下，生成葡萄糖补充血糖。葡萄 糖-6-磷酸酶是糖原分解为葡萄糖所必需的酶，肝中含量丰富，小肠及肾中也有，但脂肪及 肌肉组织中不存在。因此尽管肌肉组织中含有丰富的糖原，但其糖原分解后不能生成葡萄 糖，故没有直接调节血糖浓度的作用。当然，肝糖原的储存量也是有限的，约为肝重的 5%- 6%，不到 100 克。故当大量的葡萄糖进入肝脏后，一部分可转化脂肪，并以极低密度脂蛋白 的形式自肝脏运出；另一方面，当长期没有糖类摄入时，例如在饥饿 10 多个小时之后，储 存的肝糖原绝大部分已被消耗掉，调节血糖的能力随之减弱。肝脏（及肾脏）还含有一些 酶，能催化某些非糖物质如生糖氨基酸、乳酸及甘油等转变成糖原或葡萄糖，即糖的异生。 非糖物质转变为糖的过程也在调节血糖中起作用，在剧烈运动及饥饿时尤为显著。当肝功能 受到严重损害时，肝糖原的合成与分解及糖的异生作用降低，维持血糖浓度恒定的能力下 降，在饥饿时易发生低血糖。 三、肝脏在脂代谢中的作用 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成和运输中起着重要的作用。⑴肝脏将胆固醇转化 为胆汁酸及生成和分泌胆汁，胆汁中的胆汁酸盐有促进脂类消化吸收的作用。当肝脏受损 时，分泌胆汁能力下降，可影响脂类的消化吸收，临床上可出现“脂肪泻”的症状。⑵肝脏 是体内合成甘油三酯、胆固醇及其酯和磷脂的主要器官，并进一步合成高密度脂蛋白和极低 密度脂蛋白，以此类形式将肝内合成的脂类运到肝外组织利用，极低密度脂蛋白的合成减 少，可使甘油三脂在肝细胞中堆积，引起脂肪肝。卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）由肝 细胞合成，此酶可催化胆固醇转化为胆固醇酯。所以在肝功能障碍时，往往有血浆胆固醇酯 /胆固醇比值下降及脂蛋白电泳谱的异常。⑶肝脏中甘油三酯和脂肪酸的分解代谢旺盛，并 具有生成酮体的特有酶系，是体内酮体生成的重要器官，酮体通过血液运往肝外组织，如 脑、心肌、骨骼肌等进一步氧化供能。肝脏合成磷脂非常活跃，特别是卵磷脂。如果磷脂合 成发生障碍，就会造成脂肪运输障碍而导致肝中脂肪沉积。此外长期饮酒者及由于其他原因 使肝脏脂肪代谢功能发生障碍导致脂类物质的动态平衡失调，脂肪在肝组织内储存量在 5%以 上，或在组织学上有 50%以上肝细胞脂肪化时，即称为脂肪肝。如果肝内脂肪储存量在 5%- 10%之间称之为轻度脂肪肝，10%-25%为中度脂肪肝，大于 25%则称为重度脂肪肝。脂肪肝是 一常见的临床现象，但不是一独立的疾病，有的脂肪肝可出现肝纤维化病变。由于肝脏合成 卵磷脂需要胆碱或甲硫氨酸等活性甲基供体，故食物胆碱或甲硫氨酸可防止脂肪肝。⑷肝脏 是体内利用甘油的主要器官
四、肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝脏是体内氨基酸代谢的主要器官,肝脏中的氨基酸占氨基酸代谢库的10%,由于肝体 积小,故其游离氨基酸的浓度很高,氨基酸的代谢也很旺盛主要体现在以下几个方面:(1)肝 脏不仅利用氨基酸合成肝细胞自身的结构蛋白,而且还合成大部分血浆蛋白质,其中合成量 最多的是白蛋白,每日合成量约12g,几乎占肝脏合成蛋白质总量的1/4。白蛋白在血浆中 含量高且分子量小,故它在维持血浆胶体渗透压中起着重要作用。肝功能减退时,其白蛋白 合成能力下降,而球蛋白含量相对增加,可导致血浆中白蛋白与球蛋白含量的比值下降,甚 至倒置,当血浆白蛋白含量低于3克/dl,约有半数病人出现水肿或腹水。临床上常常测定 血浆蛋白质的比值和含量的变化,作为肝功能正常与否的判断指标之一。胚胎肝细胞还可合 成一种与血浆白蛋白分子量相似的甲胎蛋白( a-fetoprotein,a-FP),胎儿出生后其合成受到阻 遏,因而正常人血浆中几乎没有这种蛋白质,原发性肝癌患者,癌细胞中编码甲胎蛋白的基 因去阻遏,此时血浆中可检测出这种蛋白质,故甲胎蛋白的检测对原发性肝癌的诊断有一定 的意义。此外,肝功能严重障碍时,血浆中许多凝血因子含量降低,常导致血液凝固功能障 碍。同时肝脏也是清除血浆蛋白质的重要器官(清蛋白除外),很多激活的凝血因子和纤溶 酶原激活物等也由肝细胞清除,说明肝脏在凝血和抗凝血过程中发挥重要作用,肝功能严重 障碍可诱发弥漫性血管内凝血。此外肝脏还合成多种运载蛋白,如运铁蛋白,铜兰蛋白等 当这些蛋白质合成障碍时,也可产生相应的病理变化。(2)肝内有关氨基酸代谢的酶类十分丰 富,所以氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基等及个别氨基酸特异的代谢过程也在肝内旺盛地 进行。除亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸这三种支链氨基酸主要是在肝外组织分解外,其余氨基 酸尤其是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸主要是在肝内分解。因此血中芳香族氨 基酸与支链氨基酸保持一定的比例,约为1:3,肝功能严重障碍时,肝细胞内转氨酶含量 高,特别是丙氨酸转氨酶(ALT)活性较其他组织高,故当肝细胞受损时,ALT释放入血,血 清中ALT活性升高,可作为诊断肝炎的主要指标之一。(3通过鸟氨酸循环合成尿素,以解除 氨毒是肝脏的特异功能。这是因为肝脏具有将有毒的氨转变为无毒的尿素的一系列酶,合成 的尿素随尿排出体外,肝功能严重受损如急性黄色肝萎缩时,尿素合成能力下降,可使血氨 浓度升高,导致肝性脑病的发生,临床出现肝昏迷。另外,肝脏也是胺类物质解毒的重要器 官。胺类主要来自肠道细菌对氨基酸(特别是芳香族氨基酸)的脱羧基作用,如酪氨酸脱羧 产生酪胺等,它们的结构类似于茶酚胺类神经递质,故又称假性神经递质,它们可以取代或 干扰大脑正常神经递质的作用。但正常人肝脏具有抑制或处理假性神经递质的作用,当肝功 能严重减退时,假性神经递质含量升高,这可能是肝性脑病产生的另一机制,见图19-1。(4) 肝脏利用若干氨基酸合成各种含氮化合物如嘌呤衍生物、嘧啶衍生物、肌酸、乙醇胺、胆碱
3 四、肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝脏是体内氨基酸代谢的主要器官，肝脏中的氨基酸占氨基酸代谢库的 10%，由于肝体 积小，故其游离氨基酸的浓度很高，氨基酸的代谢也很旺盛主要体现在以下几个方面：⑴肝 脏不仅利用氨基酸合成肝细胞自身的结构蛋白，而且还合成大部分血浆蛋白质,其中合成量 最多的是白蛋白，每日合成量约 12g，几乎占肝脏合成蛋白质总量的 1/4。白蛋白在血浆中 含量高且分子量小，故它在维持血浆胶体渗透压中起着重要作用。肝功能减退时，其白蛋白 合成能力下降，而球蛋白含量相对增加，可导致血浆中白蛋白与球蛋白含量的比值下降，甚 至倒置，当血浆白蛋白含量低于 3 克/dl ,约有半数病人出现水肿或腹水。临床上常常测定 血浆蛋白质的比值和含量的变化，作为肝功能正常与否的判断指标之一。胚胎肝细胞还可合 成一种与血浆白蛋白分子量相似的甲胎蛋白（α-fetoprotein, α-FP）,胎儿出生后其合成受到阻 遏，因而正常人血浆中几乎没有这种蛋白质，原发性肝癌患者，癌细胞中编码甲胎蛋白的基 因去阻遏，此时血浆中可检测出这种蛋白质，故甲胎蛋白的检测对原发性肝癌的诊断有一定 的意义。此外，肝功能严重障碍时，血浆中许多凝血因子含量降低，常导致血液凝固功能障 碍。同时肝脏也是清除血浆蛋白质的重要器官（清蛋白除外），很多激活的凝血因子和纤溶 酶原激活物等也由肝细胞清除，说明肝脏在凝血和抗凝血过程中发挥重要作用，肝功能严重 障碍可诱发弥漫性血管内凝血。此外肝脏还合成多种运载蛋白，如运铁蛋白，铜兰蛋白等， 当这些蛋白质合成障碍时，也可产生相应的病理变化。⑵肝内有关氨基酸代谢的酶类十分丰 富，所以氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基等及个别氨基酸特异的代谢过程也在肝内旺盛地 进行。除亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸这三种支链氨基酸主要是在肝外组织分解外，其余氨基 酸尤其是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸主要是在肝内分解。因此血中芳香族氨 基酸与支链氨基酸保持一定的比例，约为 1：3，肝功能严重障碍时，肝细胞内转氨酶含量 高，特别是丙氨酸转氨酶（ALT）活性较其他组织高，故当肝细胞受损时，ALT 释放入血，血 清中 ALT 活性升高，可作为诊断肝炎的主要指标之一。⑶通过鸟氨酸循环合成尿素，以解除 氨毒是肝脏的特异功能。这是因为肝脏具有将有毒的氨转变为无毒的尿素的一系列酶，合成 的尿素随尿排出体外，肝功能严重受损如急性黄色肝萎缩时，尿素合成能力下降，可使血氨 浓度升高，导致肝性脑病的发生，临床出现肝昏迷。另外，肝脏也是胺类物质解毒的重要器 官。胺类主要来自肠道细菌对氨基酸（特别是芳香族氨基酸）的脱羧基作用，如酪氨酸脱羧 产生酪胺等，它们的结构类似于茶酚胺类神经递质，故又称假性神经递质，它们可以取代或 干扰大脑正常神经递质的作用。但正常人肝脏具有抑制或处理假性神经递质的作用，当肝功 能严重减退时，假性神经递质含量升高，这可能是肝性脑病产生的另一机制，见图 19-1。⑷ 肝脏利用若干氨基酸合成各种含氮化合物如嘌呤衍生物、嘧啶衍生物、肌酸、乙醇胺、胆碱
五、肝脏在维生素代谢中的作用 肝脏是多种维生素吸收、储存、转化的场所。(1)肝脏所分泌的胆汁酸可促进脂溶性维生 素A、维生素D、维生素E、维生素K的吸收。并且肝脏也是这些脂溶性维生素和维生素B 的储存场所。因此肝胆系统疾病常伴有维生素代谢障碍。(2)多种维生素在肝内参与辅酶的合 成。如维生素B转化成硫胺素焦磷酸酯(TPP):维生素B转化成磷酸吡哆醛;维生素P转 变为辅酶Ⅰ(NAD)和辅酶II(NADP);泛酸转变为辅酶A等。(3)使维生素A原(β-胡箩 卜素)转化成维生素A;使维生素D3羟化为25-OH-D3,有利于活性维生素D3的生成 六、肝脏在激素代谢中的作用 许多激素在其发挥调节作用之后,主要在肝脏内被分解转化,从而降低或失去活性,这 称之为激素的灭活作用( inactivation of hormone)。激素灭活过程是体内调节激素作用 时间长短和强度的重要方式之一。肝脏是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭 活的主要场所。蛋白质类激素如胰岛素主要受肝内酶催化而使胰岛素分子中的二硫链断裂生 成A链与B链,再进一步水解A链与B链。类固醇激素和儿茶酚胺类激素的降解见第十六 章。肝功能障碍,激素灭活作用受影响,临床上可岀现男性乳房发育、皮肤蜘蛛痣、肝掌、 面部色素沉着等现象,而胰岛素的灭活减少,还可造成低血糖 六、肝在水盐代谢中的作用 肝内钠、钾代谢与肝糖原的合成与分解密切相关。肝糖原合成时需要钾离子参与,此时 钾离子由血液进入细胞,肝细胞钾含量増高。反之,肝糖原分解时,肝细胞钾含量减少,钠 离子进入细胞。由于肝糖原合成时需钾离子参与,所以对糖尿病患者给以胰岛素治疗时,需 同时补充钾盐。肝还具有摄取、储存金属离子的作用,在周围组织需要时可释出其储存的金 属离子。此外,肝中的谷胱甘肽与金属硫蛋白( metallothionein)在储存Zn、Cu、Fe等以及 在凋节金属微量元素的代谢中起重要作用。 第二节肝脏的生物转化作用 一、概述 机体将一些内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、增加其极性(水溶性),使 其易随胆汁或尿液排泄,这种体内转化过程称为生物转化( biotransformation)。肝脏是 生物转化作用的主要器官,在肝细胞的微粒体、胞浆、线粒体等部位都存在着有关生物转化 的酶类。其他组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也有一定的生物转化功能,但以肝脏为
4 等。 五、肝脏在维生素代谢中的作用 肝脏是多种维生素吸收、储存、转化的场所。⑴肝脏所分泌的胆汁酸可促进脂溶性维生 素 A、维生素 D、维生素 E、维生素 K 的吸收。并且肝脏也是这些脂溶性维生素和维生素 B12 的储存场所。因此肝胆系统疾病常伴有维生素代谢障碍。⑵多种维生素在肝内参与辅酶的合 成。如维生素 B1 转化成硫胺素焦磷酸酯（TPP）；维生素 B6 转化成磷酸吡哆醛；维生素 PP 转 变为辅酶 I（NAD+）和辅酶 II（NADP+）；泛酸转变为辅酶 A 等。⑶使维生素 A 原（β-胡箩 卜素）转化成维生素 A；使维生素 D3 羟化为 25-OH-D3，有利于活性维生素 D3 的生成。 六、肝脏在激素代谢中的作用 许多激素在其发挥调节作用之后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去活性，这 称之为激素的灭活作用（inactivation of hormone）。激素灭活过程是体内调节激素作用 时间长短和强度的重要方式之一。肝脏是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭 活的主要场所。蛋白质类激素如胰岛素主要受肝内酶催化而使胰岛素分子中的二硫链断裂生 成 A 链与 B 链，再进一步水解 A 链与 B 链。类固醇激素和儿茶酚胺类激素的降解见第十六 章。肝功能障碍，激素灭活作用受影响，临床上可出现男性乳房发育、皮肤蜘蛛痣、肝掌、 面部色素沉着等现象，而胰岛素的灭活减少，还可造成低血糖。 六、肝在水盐代谢中的作用 肝内钠、钾代谢与肝糖原的合成与分解密切相关。肝糖原合成时需要钾离子参与，此时 钾离子由血液进入细胞，肝细胞钾含量增高。反之，肝糖原分解时，肝细胞钾含量减少，钠 离子进入细胞。由于肝糖原合成时需钾离子参与，所以对糖尿病患者给以胰岛素治疗时，需 同时补充钾盐。肝还具有摄取、储存金属离子的作用，在周围组织需要时可释出其储存的金 属离子。此外，肝中的谷胱甘肽与金属硫蛋白（metallothionein）在储存 Zn、Cu、Fe 等以及 在凋节金属微量元素的代谢中起重要作用。 第二节 肝脏的生物转化作用 一、概述 机体将一些内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、增加其极性（水溶性），使 其易随胆汁或尿液排泄，这种体内转化过程称为生物转化（biotransformation）。肝脏是 生物转化作用的主要器官，在肝细胞的微粒体、胞浆、线粒体等部位都存在着有关生物转化 的酶类。其他组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也有一定的生物转化功能，但以肝脏为
最重要,其生物转化功能最强。进行生物转化的物质是体内的非营养性物质,它们即不能作 为构成组织细胞的原料,又不能供应能量,其中许多物质对机体有一定的生物活性或毒性作 用。根据其来源不同可分为两大类:()内源性物质:如代谢中所产生的各种生物活性物质如 激素、神经递质及胺类等,有些则是有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质:如药 物、毒物、食物防腐剂、色素及其他化学物质等 二、生物转化的反应类型 氧化、还原、水解等反应直接改变物质的基团或使之分解,被称为生物转化的第一相反 应。有的物质经过第一相反应即可充分代谢或迅速排出体外,但有许多物质即使经过第一相 反应后,极性的改变仍不大,必须与某些极性更强的物质(如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸 等)结合,增加了溶解度,或者甲基化、乙酰化等改变了反应性,才最终排出。肝内的这种 结合反应被称为生物转化的第二相反应。 现举数例说明上述生物转化的具体过程 例一,乙酰胆碱是正常生理活动所需的神经递质,因此正常人体内要不断合成和降 解,其降解就是在胆碱酯酶作用下加水分解的转化过程,反应式: 反应生成的乙酸和胆碱可被机体进一步利用,无需进行第二相转化反应。 例二,解热镇痛药非那西汀是一种中性脂溶性化合物,它在人体内的生物转化需要连 续地进行一相和二相反应。首先在肝微粒体酶系作用下氧化脱乙基生成乙酰氨基苯酚(即扑 热息痛),在后者的苯环上出现了一个羟基,增加了极性,但仅是p为10的弱酸,pH7.4 的血浆中仅0.25%呈解离状态,不易排出。所以,乙酰氨基苯酚需再与极性很强的葡萄糖醛 酸结合,生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷,其羧基的p为3.5,在血液中有99%以上解离 成离子状态,又具有多个羟基,所以水溶性大,易随尿排出。其反应式 例三,皮质醇是肾上腺皮质生成的类固醇激素,属生理活性物质。它不断地进行合成与 降解,降解的过程就是生物转化的过程,转化过程连续的还原反应和结合反应。皮质醇先在 还原酶催化下,由 NADPH+H供氢,先后生成二氢皮质醇和四氢皮质醇,生成的四氢皮质醇虽 然原有的生物活性基本丧失,极性有所增强,但还不易排泄,因此需再与葡萄糖醛酸(以 UDPGa形式参与反应〕结合生成四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯,后者呈水溶性,是皮质醇通过肾 脏排泄的主要降解产物。其反应简要过程: 例四,乙醇是一种人们日常广为饮用的饮料和调味品,人类摄入的乙醇30%由胃,70%经 肠上段迅速被吸收,80%-90%在肝脏进行代谢,这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶
5 最重要，其生物转化功能最强。进行生物转化的物质是体内的非营养性物质，它们即不能作 为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，其中许多物质对机体有一定的生物活性或毒性作 用。根据其来源不同可分为两大类：⑴内源性物质：如代谢中所产生的各种生物活性物质如 激素、神经递质及胺类等，有些则是有毒的代谢产物如氨、胆红素等。⑵外源性物质：如药 物、毒物、食物防腐剂、色素及其他化学物质等。 二、生物转化的反应类型 氧化、还原、水解等反应直接改变物质的基团或使之分解，被称为生物转化的第一相反 应。有的物质经过第一相反应即可充分代谢或迅速排出体外，但有许多物质即使经过第一相 反应后，极性的改变仍不大，必须与某些极性更强的物质（如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸 等）结合，增加了溶解度，或者甲基化、乙酰化等改变了反应性，才最终排出。肝内的这种 结合反应被称为生物转化的第二相反应。 现举数例说明上述生物转化的具体过程： 例一，乙酰胆碱是正常生理活动所需的神经递质，因此正常人体内要不断合成和降 解，其降解就是在胆碱酯酶作用下加水分解的转化过程，反应式： 反应生成的乙酸和胆碱可被机体进一步利用，无需进行第二相转化反应。 例二，解热镇痛药非那西汀是一种中性脂溶性化合物，它在人体内的生物转化需要连 续地进行一相和二相反应。首先在肝微粒体酶系作用下氧化脱乙基生成乙酰氨基苯酚（即扑 热息痛），在后者的苯环上出现了一个羟基，增加了极性，但仅是 pKa 为 10 的弱酸，pH7.4 的血浆中仅 0.25%呈解离状态，不易排出。所以，乙酰氨基苯酚需再与极性很强的葡萄糖醛 酸结合，生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷，其羧基的 pKa 为 3.5，在血液中有 99%以上解离 成离子状态，又具有多个羟基，所以水溶性大，易随尿排出。其反应式： 例三，皮质醇是肾上腺皮质生成的类固醇激素，属生理活性物质。它不断地进行合成与 降解，降解的过程就是生物转化的过程，转化过程连续的还原反应和结合反应。皮质醇先在 还原酶催化下，由 NADPH+H+供氢，先后生成二氢皮质醇和四氢皮质醇，生成的四氢皮质醇虽 然原有的生物活性基本丧失，极性有所增强，但还不易排泄，因此需再与葡萄糖醛酸（以 UDPGa 形式参与反应）结合生成四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯，后者呈水溶性，是皮质醇通过肾 脏排泄的主要降解产物。其反应简要过程： 例四，乙醇是一种人们日常广为饮用的饮料和调味品，人类摄入的乙醇 30%由胃，70%经 肠上段迅速被吸收，80%-90%在肝脏进行代谢，这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶
( alcohol dehydrogenase ADH),约2%-10%通过肾和肺排出体外。人类血中乙醇的清除率约 为100-200mg/h×kg体重。大量饮酒除经ADH氧化外,还可诱导微粒体乙醇氧化系统 ( microsomal ethanol oxidizing system, MEOS),MEOS是乙醇-p450.加单氧酶,其催化的 产物是乙醛。只有血液中乙醇浓度很高时,该系统才发挥催化作用。乙醇的持续摄入或慢 性乙醇中毒时,可诱导MEOS活性增加50%-100%,乙醇总量的50%可由此系统代谢。但 是,乙醇诱导MEOS活性不但不能使乙醇氧化产生ATP,反而增加对氧和 NADPH的消耗, 造成肝细胞能量的耗竭,肝脏受损。 例五,血红素生成结合胆红素的过程也是一个生物转化过程。结合胆红素生成过程见本 章第三节 体内许多非营养物质均可通过氧化、还原、水解和结合反应进行生物转化。 三、生物转化的意义 生物转化的生理意义在于机体对非营养性物质具有改造的能力。通过上述氧化、还原、 水解和结合等反应,使物质的溶解度增加,有利于转化产物从胆汁或尿液排出体外。在大多 数情况下,通过生物转化,对生物活性物质、药物等使其生物活性降低或消失,或使有毒物 质降低或失去其毒性,所以是一种生理解毒作用( detoxication),对机体是一种保护作 但是,生物转化作用并不都是解毒作用。有些物质经过生物转化后不但没有降低毒性, 反而增加其毒性。例如多环芳烃类物质在多环芳烃羟化酶(一种混合功能氧化酶系)催化 下,由NADP和02的参与,转化为多环芳烃环氧化物,后者是一种致癌物质,可进入细胞 核,与DNA发生共价结合,导致基因的突变而产生癌变。黄曲霉素亦是经转化后才具有致癌 作用的。所以,以上例子说明生物转化实际上具有解毒与致毒的两重性特点 四、影响生物转化的因素 肝细胞损伤时,生物转化功能低下,药物的灭活速度较低,药物的治疗剂量与毒性剂量 之间的差距缩小,因此对肝病病人用药应慎重。同时应注意选择,掌握剂量,避免加重肝脏 的负担。 第三节胆色素代谢与黄疸 胆色素( bile pigments)是铁卟啉化合物在体内分解代谢时所产生的各种物质的总 称,包括胆红素( bilirubin)、胆绿素( biliverdin)、胆素原族( bilinogen)和胆素 族( bilins)。正常时主要随胆汁排泄,胆色素代谢异常时可导致高胆红素血症一黄疸
6 （alcohol dehydrogenase ADH）, 约 2%-10%通过肾和肺排出体外。人类血中乙醇的清除率约 为 100-200mg/h×kg 体重。大量饮酒除经 ADH 氧化外，还可诱导微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system,MEOS）, MEOS 是乙醇-p450.加单氧酶，其催化的 产物是乙醛。只有血液中乙醇浓度很高时，该系统才发挥 催化作用。乙醇的持续摄入或慢 性乙醇中毒时，可诱导 MEOS 活性增加 50%-100%，乙醇总量的 50%可由此系统代谢。但 是，乙醇诱导 MEOS 活性不但不能使乙醇氧化产生 ATP,反而增加对氧和 NADPH 的消耗， 造成肝细胞能量的耗竭，肝脏受损。 例五，血红素生成结合胆红素的过程也是一个生物转化过程。结合胆红素生成过程见本 章第三节。 体内许多非营养物质均可通过氧化、还原、水解和结合反应进行生物转化。 三、生物转化的意义 生物转化的生理意义在于机体对非营养性物质具有改造的能力。通过上述氧化、还原、 水解和结合等反应，使物质的溶解度增加，有利于转化产物从胆汁或尿液排出体外。在大多 数情况下，通过生物转化，对生物活性物质、药物等使其生物活性降低或消失，或使有毒物 质降低或失去其毒性，所以是一种生理解毒作用（detoxication），对机体是一种保护作 用。 但是，生物转化作用并不都是解毒作用。有些物质经过生物转化后不但没有降低毒性， 反而增加其毒性。例如多环芳烃类物质在多环芳烃羟化酶（一种混合功能氧化酶系）催化 下，由 NADPH 和 O2 的参与，转化为多环芳烃环氧化物，后者是一种致癌物质，可进入细胞 核，与 DNA 发生共价结合，导致基因的突变而产生癌变。黄曲霉素亦是经转化后才具有致癌 作用的。所以，以上例子说明生物转化实际上具有解毒与致毒的两重性特点。 四、影响生物转化的因素 肝细胞损伤时，生物转化功能低下，药物的灭活速度较低，药物的治疗剂量与毒性剂量 之间的差距缩小，因此对肝病病人用药应慎重。同时应注意选择，掌握剂量，避免加重肝脏 的负担。 第三节 胆色素代谢与黄疸 胆色素（bile pigments）是铁卟啉化合物在体内分解代谢时所产生的各种物质的总 称，包括胆红素（bilirubin）、胆绿素（biliverdin）、胆素原族（bilinogens）和胆素 族（bilins）。正常时主要随胆汁排泄，胆色素代谢异常时可导致高胆红素血症--黄疸
、胆红素的生成与转运 (一)胆红素的来源 体内含铁卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶 等。正常成人每天约产生250~350mg胆红素,其中80%左右来自衰老红细胞中血红蛋白的分 解,其他则部分来自造血过程中某些红细胞的过早破坏(无效造血)及部分来自非血红蛋白 的其他含铁卟啉化合物的分解 (二)胆红素的生成过程 体内红细胞不断地更新,不断地衰老而被破坏。红细胞的寿命平均为120d,衰老的红细 胞由于细胞膜的变化而被肝、脾、骨髓的网状内皮系统识别并吞噬。血红蛋白分解为珠蛋白 和血红素。正常成人每小时约有1~2×10个红细胞被破坏,释放出约6g血红蛋白,每一个 血红蛋白分子含4个血红素分子。血红蛋白的分解,其珠蛋白部分被分解为氨基酸,再被利 用;血红素则在上述网状内皮系统细胞微粒体的血红素加氧酶 ( heme oxygenase)催化下,血红素分子中的a-次甲基桥(=CH)的碳原子两侧断裂,从而 生成CO、铁和胆绿素,此步反应需O2和 NADPH的参与。已知血红素加氧酶有三种异构体,即 诱导型的血红素加氧酶-1和组成型的血红素加氧酶-2与血红素加氧酶-3,其中血红素加氧 酶-1的分布广泛,可受血红素、缺氧等多种因素的诱导而使其表达增加,所以与血红素加氧 酶-2和血红素加氧酶-3相比,血红素加氧酶-1在应激状态下对胆红素生成的影响更大 血红素中的铁进入体内铁代谢池,可供机体再利用或以铁蛋白形式储存,一部分C0从 呼吸道排出体外。胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶的催化下,还原生成胆红素。由于该 酶活性较高,反应迅速,故正常人无胆绿素堆积,的每日生成胆红素的量约为250mg 300mg。胆红素的生成过程见图19-2 (三)胆红素在血中的转运 由网状内皮系统生成的胆红素透出细胞,进入血液后即与血浆白蛋白或a1球蛋白(以 清蛋白为主)结合成复合物,进行转运。这种结合增加了胆红素在血浆中的溶解度,有利于 运输,同时又限制了胆红素自由透过各种生物膜,使其不致对细胞发生毒性作用。由于未经 肝脏转化故称游离胆红素或未结合胆红素( uncon jugated bilirubin)。正常人每100m1血 浆中胆红素浓度为0.1一1mg,主要为未结合胆红素。游离胆红素则可扩散入组织细胞。正常 情况下,血浆中的白蛋白足以结合全部胆红素,只有当血中胆红素浓度升高或与白蛋白结合 量下降如某些有机阴离子如磺胺药、脂肪酸、水杨酸、胆汁酸等可与胆红素竞争与白蛋白分
7 一、胆红素的生成与转运 （一）胆红素的来源 体内含铁卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶 等。正常成人每天约产生 250～350mg 胆红素，其中 80%左右来自衰老红细胞中血红蛋白的分 解，其他则部分来自造血过程中某些红细胞的过早破坏（无效造血）及部分来自非血红蛋白 的其他含铁卟啉化合物的分解。 （二）胆红素的生成过程 体内红细胞不断地更新，不断地衰老而被破坏。红细胞的寿命平均为 120d，衰老的红细 胞由于细胞膜的变化而被肝、脾、骨髓的网状内皮系统识别并吞噬。血红蛋白分解为珠蛋白 和血红素。正常成人每小时约有 1～2×108 个红细胞被破坏，释放出约 6g 血红蛋白，每一个 血红蛋白分子含４个血红素分子。血红蛋白的分解，其珠蛋白部分被分解为氨基酸，再被利 用；血红素则在上述网状内皮系统细胞微粒体的血红素加氧酶 (heme oxygenase)催化下，血红素分子中的α-次甲基桥（=CH—）的碳原子两侧断裂，从而 生成 CO、铁和胆绿素，此步反应需 O2 和 NADPH 的参与。已知血红素加氧酶有三种异构体，即 诱导型的血红素加氧酶-1 和组成型的血红素加氧酶-2 与血红素加氧酶-3，其中血红素加氧 酶-1 的分布广泛，可受血红素、缺氧等多种因素的诱导而使其表达增加，所以与血红素加氧 酶-2 和血红素加氧酶-3 相比，血红素加氧酶-1 在应激状态下对胆红素生成的影响更大。 血红素中的铁进入体内铁代谢池，可供机体再利用或以铁蛋白形式储存，一部分 CO 从 呼吸道排出体外。胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶的催化下，还原生成胆红素。由于该 酶活性较高，反应迅速，故正常人无胆绿素堆积，的每日生成胆红素的量约为 250mg～ 300mg。胆红素的生成过程见图 19-2 （三）胆红素在血中的转运 由网状内皮系统生成的胆红素透出细胞，进入血液后即与血浆白蛋白或α1 球蛋白（以 清蛋白为主）结合成复合物，进行转运。这种结合增加了胆红素在血浆中的溶解度，有利于 运输，同时又限制了胆红素自由透过各种生物膜，使其不致对细胞发生毒性作用。由于未经 肝脏转化故称游离胆红素或未结合胆红素（unconjugated bilirubin）。正常人每 100ml 血 浆中胆红素浓度为 0.1－1mg，主要为未结合胆红素。游离胆红素则可扩散入组织细胞。正常 情况下，血浆中的白蛋白足以结合全部胆红素，只有当血中胆红素浓度升高或与白蛋白结合 量下降如某些有机阴离子如磺胺药、脂肪酸、水杨酸、胆汁酸等可与胆红素竞争与白蛋白分
子上的高亲和力结合部位结合干扰胆红素与白蛋白的结合或改变白蛋白的构象从而导致胆红 素游离出来,容易进入脑组织而出现中毒症状引起胆红素脑病(核黄疸)。因此对有黄疸倾 向的病人或新生儿应该避免使用上述药物以免发生核黄疸而对大脑产生不可逆性损伤。除了 对脑组织造成损伤外,还有人发现许多心脑血管疾病与体内胆红素的含量有一定关系。但近 年来也有报道认为胆红素是一种内源性的抗氧化剂,它能清除自由基;抑制过氧化脂质的产 生:改变体内某些酶的活性等生理功能,甚至认为其具有比维生素E更为强大的抗氧化作 用 二、胆红素在肝细胞内的代谢 胆红素的进一步代谢主要在肝脏进行,肝细胞对胆红素有摄取、结合、排泄等重要作 用 (一)摄取作用 血浆白蛋白运输的胆红素并不直接进入肝细胞,而是在肝血窦中胆红素与白蛋白分离 后,迅速被肝细胞摄取。这是因为位于血窦表面的肝细胞膜上具有特异性载体,血流通过肝 脏一次,其中即有40%的胆红素被肝脏摄取 (二)结合作用 Levi等人证实在肝细胞中存在着Y蛋白和Z蛋白这两种能与胆红素结合的蛋白质,又称 为配体蛋白( ligandin)。Y蛋白是一种碱性蛋白,在肝细胞内含量丰富,约占人肝细胞胞 浆蛋白总量的2%。在体内注射标记的胆红素发现,胆红素对Y蛋白的亲和力大于Z蛋白, 所以,它是转运胆红素的主要蛋白质。现已证明,Y蛋白是肝细胞内与生物转化有关的谷胱 甘肽转移酶,能催化谷胱甘肽结合物的生成。此外,还与脂溶性物质如固醇类物质、磺溴酚 肽、某些燃料及一些有机阴离子等都具有很强的结合力。Z蛋白是一种酸性蛋白质,它与 红素结合力较差,而是优先结合脂肪酸,在胆红素的代谢中的重要性次于Y蛋白。胆红素由 Y或Z蛋白结合运输至滑面内质网上,经胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶的催化,使胆红素与 配体蛋白分离,而与葡萄糖醛酸(Ga)以酯键结合,生成水溶性的葡萄糖醛酸胆红素酯 ( bilirubin glucuronide)。因胆红素有两个自由羧基,故可和2分子Ga结合,主要生成 胆红素葡萄糖醛酸二酯及少量葡萄糖醛酸一酯。胆红素与Ga的这种结合反应也可发生在肾 及小肠黏膜中,除可与Ga结合外,少量的胆红素还可与硫酸相结合。这些经肝细胞转化, 侧链丙酸基与Ga或硫酸相结合的胆红素称之为结合胆红素( conjugated bilirubin)。肝中 胆红素的结合过程见图19-4
8 子上的高亲和力结合部位结合干扰胆红素与白蛋白的结合或改变白蛋白的构象从而导致胆红 素游离出来，容易进入脑组织而出现中毒症状引起胆红素脑病（核黄疸）。因此对有黄疸倾 向的病人或新生儿应该避免使用上述药物以免发生核黄疸而对大脑产生不可逆性损伤。除了 对脑组织造成损伤外，还有人发现许多心脑血管疾病与体内胆红素的含量有一定关系。但近 年来也有报道认为胆红素是一种内源性的抗氧化剂，它能清除自由基；抑制过氧化脂质的产 生；改变体内某些酶的活性等生理功能，甚至认为其具有比维生素 E 更为强大的抗氧化作 用。 二、胆红素在肝细胞内的代谢 胆红素的进一步代谢主要在肝脏进行，肝细胞对胆红素有摄取、结合、排泄等重要作 用。 （一）摄取作用 血浆白蛋白运输的胆红素并不直接进入肝细胞，而是在肝血窦中胆红素与白蛋白分离 后，迅速被肝细胞摄取。这是因为位于血窦表面的肝细胞膜上具有特异性载体，血流通过肝 脏一次，其中即有 40％的胆红素被肝脏摄取。 （二）结合作用 Levi 等人证实在肝细胞中存在着Ｙ蛋白和Ｚ蛋白这两种能与胆红素结合的蛋白质，又称 为配体蛋白（ligandin）。Ｙ蛋白是一种碱性蛋白，在肝细胞内含量丰富，约占人肝细胞胞 浆蛋白总量的 2％。在体内注射标记的胆红素发现，胆红素对Ｙ蛋白的亲和力大于Ｚ蛋白， 所以，它是转运胆红素的主要蛋白质。现已证明，Ｙ蛋白是肝细胞内与生物转化有关的谷胱 甘肽转移酶，能催化谷胱甘肽结合物的生成。此外，还与脂溶性物质如固醇类物质、磺溴酚 肽、某些燃料及一些有机阴离子等都具有很强的结合力。Ｚ蛋白是一种酸性蛋白质，它与胆 红素结合力较差，而是优先结合脂肪酸，在胆红素的代谢中的重要性次于Ｙ蛋白。胆红素由 Ｙ或Ｚ蛋白结合运输至滑面内质网上，经胆红素 UDP 葡萄糖醛酸转移酶的催化，使胆红素与 配体蛋白分离，而与葡萄糖醛酸（Ga）以酯键结合，生成水溶性的葡萄糖醛酸胆红素酯 （bilirubin glucuroride）。因胆红素有两个自由羧基，故可和 2 分子 Ga 结合，主要生成 胆红素葡萄糖醛酸二酯及少量葡萄糖醛酸一酯。胆红素与 Ga 的这种结合反应也可发生在肾 及小肠黏膜中，除可与 Ga 结合外，少量的胆红素还可与硫酸相结合。这些经肝细胞转化， 侧链丙酸基与 Ga 或硫酸相结合的胆红素称之为结合胆红素(conjugated bilirubin)。肝中 胆红素的结合过程见图 19－4
婴儿在出生7周后,体内Y蛋白的水平才能达到成年人的水平,故此时可发生生理性新 生儿黄疸。许多药物如苯巴比妥等可诱导肝细胞合成Y蛋白和胆红素 UDPGa转移酶,用于临 床上以降低血中未结合胆红素的浓度 结合胆红素与未结合胆红素与重氮试剂的反应不一样,未结合胆红素因其侧链丙酸基上 的羧基和其他极性基团在分子内形成氢键,使分子卷曲而封闭其作用部位,因此不能直接与 重氮试剂起反应。必须先加入乙醇或尿素等破坏分子内氢键,才能与重氮试剂产生紫红色反 应,称为间接反应阳性,所以未结合胆红素又称间接反应胆红素或间接胆红素( indirect reacting bilirubin)。结合胆红素是经过肝脏处理的,其分子中的侧链丙酸基与葡萄糖醛 酸结合,无分子内氢键生成,分子处于比较伸展的状态,不需加乙醇等试剂,能直接与重氮 试剂起紫红色反应,故称直接反应阳性,为此结合胆红素也称为直接反应胆红素或直接胆红 (direct-reacting bilirubin) 结合胆红素与未结合胆红素的理化性质有很大的区别(表19-1)。经肝转化生成的结合 胆红素水溶性大可通过肾随尿排出并因其脂溶性小所以不易透过细胞膜而形成毒性,但在肝 细胞内却能有效地排泄到胆汁中去。 (三)排泄作用 结合胆红素极易从肝细胞排出到毛细胆管中。这是一个主动转运消耗能量的过程,是通 过一个活性运输系统,这系统可能是胆红素代谢全过程的限制步骤。胆红素作为胆汁的特 性组成成分,通过胆道排入到肠腔。 胆红素在肝中的代谢变化见图19-5 三、胆红素在肠中的转变 结合胆红素随胆汁排入肠道后,在肠菌的作用下,产生两类反应: 1.水解反应:结合胆红素水解脱去葡萄糖醛酸成为未结合胆红素 2.还原反应:胆红素结构中的乙烯基侧链、次甲基桥等都可被还原而成多种无色产 物,包括中胆素原、粪胆素原和尿胆素原,总称胆素原族(图19-6)。 肠中生成的胆素原大部分(80%~90%)随粪便排出,排出的胆素原经空气氧化成粪胆 素,后者是粪便的主要色素。是胆红素排泄的主要形式。成人每天排出量依血红蛋白分解情 况而定,一般每天排出胆素原40~280mg。 四、胆素原族的肠肝循环及尿中胆素原的排泄
9 婴儿在出生 7 周后，体内Ｙ蛋白的水平才能达到成年人的水平，故此时可发生生理性新 生儿黄疸。许多药物如苯巴比妥等可诱导肝细胞合成Ｙ蛋白和胆红素 UDPGa 转移酶，用于临 床上以降低血中未结合胆红素的浓度。 结合胆红素与未结合胆红素与重氮试剂的反应不一样，未结合胆红素因其侧链丙酸基上 的羧基和其他极性基团在分子内形成氢键，使分子卷曲而封闭其作用部位，因此不能直接与 重氮试剂起反应。必须先加入乙醇或尿素等破坏分子内氢键，才能与重氮试剂产生紫红色反 应，称为间接反应阳性，所以未结合胆红素又称间接反应胆红素或间接胆红素（indirectreacting bilirubin）。结合胆红素是经过肝脏处理的，其分子中的侧链丙酸基与葡萄糖醛 酸结合，无分子内氢键生成，分子处于比较伸展的状态，不需加乙醇等试剂，能直接与重氮 试剂起紫红色反应，故称直接反应阳性，为此结合胆红素也称为直接反应胆红素或直接胆红 素（direct-reacting bilirubin）。 结合胆红素与未结合胆红素的理化性质有很大的区别（表 19-1）。经肝转化生成的结合 胆红素水溶性大可通过肾随尿排出并因其脂溶性小所以不易透过细胞膜而形成毒性，但在肝 细胞内却能有效地排泄到胆汁中去。 （三）排泄作用 结合胆红素极易从肝细胞排出到毛细胆管中。这是一个主动转运消耗能量的过程，是通 过一个活性运输系统，这系统可能是胆红素代谢全过程的限制步骤。胆红素作为胆汁的特征 性组成成分，通过胆道排入到肠腔。 胆红素在肝中的代谢变化见图 19-5。 三、胆红素在肠中的转变 结合胆红素随胆汁排入肠道后，在肠菌的作用下，产生两类反应： 1. 水解反应 ：结合胆红素水解脱去葡萄糖醛酸成为未结合胆红素 2. 还原反应 ：胆红素结构中的乙烯基侧链、次甲基桥等都可被还原而成多种无色产 物，包括中胆素原、粪胆素原和尿胆素原，总称胆素原族（图 19-6）。 肠中生成的胆素原大部分（80%～90%）随粪便排出，排出的胆素原经空气氧化成粪胆 素，后者是粪便的主要色素。是胆红素排泄的主要形式。成人每天排出量依血红蛋白分解情 况而定，一般每天排出胆素原 40～280mg。 四、胆素原族的肠肝循环及尿中胆素原的排泄
在生理情况下,肠中生成的胆素原约有10%~20%被肠道重吸收,经门静脉入肝,其中大 部分又以原形通过肝脏重新随胆汁排入肠道,即所谓胆色素的肠肝循环( enterohepatic circulation)。重吸收的胆素原有少部分进入体循环,运至肾脏随尿排出,称为尿胆素 原。后者经空气氧化成尿胆素,是尿中重要色素。正常人每天从尿中排出的尿胆素原约 0.5~4.0mg。临床上将尿胆红素、尿胆素原、尿胆素称之为尿三胆。尿胆素原的排出量可 与下列因素有关 1.与尿的pH有关。在酸性尿中,尿胆素原可生成不解离的脂溶性分子,易被肾小管重 吸收,从而尿中排出量减少;反之,碱性尿可促进尿胆素原的排泄。 2.与胆红素的形成量密切相关。当胆红素来源增加时,如溶血过多,随胆汁排入肠腔的 胆红素增加,在肠道形成的胆素原族增加,故重吸收并进入体循环,自尿排出的尿胆素原量 也增多:反之,当胆红素形成减少,如再生障碍性贫血时,尿胆素原的含量减少。 3.当肝细胞功能损伤时,从肠道重吸收的胆素原不能有效地随胆汁再排出,于是血及尿 中胆素原浓度也会增加 4.当胆道发生阻塞时,由于直接胆红素不能顺利排入肠道,胆素原的形成发生障碍,从 而尿胆素原的量可明显降低,甚至完全消失。因胆道阻塞影响结合胆红素随胆汁排入肠腔而 导致其返流入血,从而使尿胆红素排出量增加。 五、血清胆红素与黄疸 正常人由于胆色素代谢正常,血清中胆红素含量很少,其总量不超过1.71~17.1μ mol/L,其中间接胆红素约占4/5,余为直接胆红素。凡能引起胆红素生成过多,或肝细胞对 胆红素摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素,都可使血中胆红素浓度升高,称高胆红素血 症。胆红素是金黄色色素,血清中含量过高,则可扩散入组织,组织被黄染,称为黄疸 ( jaundic)。由于巩膜或皮肤含有较多的弹性蛋白,后者与胆红素有较强的亲和力,故易 被染黄。黄疸明显与否与血清胆红素的浓度密切有关。如血清中胆红素浓度虽超过正常,但 仍在34.2μmol/以内时,肉眼尚不能察觉巩膜或皮肤黄染,这称为隐性黄疸。若超过34.2 μmol/l,皮肤、巩膜、粘膜等组织明显黄染称显性黄疸。当人体内胆红素水平过高时,会 增加患神经功能性失调的机率,这是由于胆红素在脑中含量过高,对脑细胞的毒害作用增 加。产生黄疸的原因很多,一般可分三类: (一)溶血性黄疸 溶血性黄疸( hemolytic jaundice)也称肝前黄疸,是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统
10 在生理情况下，肠中生成的胆素原约有 10%～20%被肠道重吸收，经门静脉入肝，其中大 部分又以原形通过肝脏重新随胆汁排入肠道，即所谓胆色素的肠肝循环（enterohepatic circulation）。重吸收的胆素原有少部分进入体循环，运至肾脏随尿排出，称为尿胆素 原。后者经空气氧化成尿胆素，是尿中重要色素。正常人每天从尿中排出的尿胆素原约 0.5～4.0mg。 临床上将尿胆红素、尿胆素原、尿胆素称之为尿三胆。尿胆素原的排出量可 与下列因素有关： 1. 与尿的 pH 有关。在酸性尿中，尿胆素原可生成不解离的脂溶性分子，易被肾小管重 吸收，从而尿中排出量减少；反之，碱性尿可促进尿胆素原的排泄。 2. 与胆红素的形成量密切相关。当胆红素来源增加时，如溶血过多，随胆汁排入肠腔的 胆红素增加，在肠道形成的胆素原族增加，故重吸收并进入体循环，自尿排出的尿胆素原量 也增多；反之，当胆红素形成减少，如再生障碍性贫血时，尿胆素原的含量减少。 3.当肝细胞功能损伤时，从肠道重吸收的胆素原不能有效地随胆汁再排出，于是血及尿 中胆素原浓度也会增加。 4.当胆道发生阻塞时，由于直接胆红素不能顺利排入肠道，胆素原的形成发生障碍，从 而尿胆素原的量可明显降低，甚至完全消失。因胆道阻塞影响结合胆红素随胆汁排入肠腔而 导致其返流入血，从而使尿胆红素排出量增加。 五、血清胆红素与黄疸 正常人由于胆色素代谢正常，血清中胆红素含量很少，其总量不超过 1.71～17.1μ mol/L，其中间接胆红素约占 4/5，余为直接胆红素。凡能引起胆红素生成过多，或肝细胞对 胆红素摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素，都可使血中胆红素浓度升高，称高胆红素血 症。胆红素是金黄色色素，血清中含量过高，则可扩散入组织，组织被黄染，称为黄疸 （jaundic）。由于巩膜或皮肤含有较多的弹性蛋白，后者与胆红素有较强的亲和力，故易 被染黄。黄疸明显与否与血清胆红素的浓度密切有关。如血清中胆红素浓度虽超过正常，但 仍在 34.2μmol/l 以内时，肉眼尚不能察觉巩膜或皮肤黄染，这称为隐性黄疸。若超过 34.2 μmol/l，皮肤、巩膜、粘膜等组织明显黄染称显性黄疸。当人体内胆红素水平过高时，会 增加患神经功能性失调的机率，这是由于胆红素在脑中含量过高，对脑细胞的毒害作用增 加。产生黄疸的原因很多，一般可分三类： （一）溶血性黄疸 溶血性黄疸(emolytic jaundice)也称肝前黄疸，是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统