药物设计学导论 药物设计学 李炜 wei-li(fudan. edu. cn 复旦大学药学院 药物化学教研室 Sep.10th,2018
汇报人：肖立 导师：邵黎明 教授 Sep. 10th, 2018 药物设计学 复旦大学药学院 药物化学教研室 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn 药物设计学导论
药学班教学进度(2018年9月) 理论课27学时+实验课18学时 课程内容 学时数授课教师 药物设计学导论 李炜 基于筛选途径的药物发现、基于靶点 李炜 和性质的药物设计 基于结构的药物发现与药物发现的虛 叶德泳 拟筛选方法 先导化合物优化与综合实例 叶德泳 药物剂型与制剂的设计 蒋晨 放假:9/24(中秋节),10/1(国庆节);理论课:11月19日结束 每周一下午一、二、三节:1:30-4:10pm 张江校区Z2310A(A班):2307B(B班)
药学班教学进度（2018年9月） 理论课27学时+实验课18学时 课程内容 学时数 授课教师 药物设计学导论 3 李 炜 基于筛选途径的药物发现、基于靶点 和性质的药物设计 9 李 炜 基于结构的药物发现与药物发现的虚 拟筛选方法 9 叶德泳 先导化合物优化与综合实例 3 叶德泳 药物剂型与制剂的设计 3 蒋 晨 放假：9/24（中秋节），10/1（国庆节）；理论课：11月19日结束 每周一下午一、二、三节：1:30-4:10 p.m. 张江校区Z2310A（A班）；Z2307B（B班）
药学班实验课进度(2018年9月) 实验18学时 课程内容 学时数 授课教师 Linux基础,vi使用 付伟 序列比对,蛋白质三维结构演示 小分子结构构建及能量优化 333333 周璐 药效团模型 李炜 分子对接 谢琼 实验操作考试 实验课从11月26日开始(分四个班级) 每周一下午:1:00-3:15pm;3:15-5:30p 张江校区实验教学中心103,204
药学班实验课进度（2018年9月） 实验18学时 课程内容 学时数 授课教师 Linux 基础，Vi使用 3 付 伟 周 璐 李 炜 谢 琼 序列比对，蛋白质三维结构演示 3 小分子结构构建及能量优化 3 药效团模型 3 分子对接 3 实验操作考试 3 实验课从11月26日开始（分四个班级） 每周一下午：1:00-3:15 pm; 3:15-5:30 pm 张江校区实验教学中心103，204
《药物设计学》教材 面向21世纪课程教材 仇缀百 普通高等教育“十一五·国家级规划教材 主编 全国高等学校药学类划然材 药物设计学 (1999) 药物设计学 (第3版) 叶德泳 主编叶德法 十一五”国家级规划教材 主编 十五国家级划教 仇缀百 (2015) 药物设计学主编 (第2版 (2008) 主编仇百 等教盘
《药物设计学》教材 面向21世纪课程教材 “十一五”国家级规划教材 (1999) (2008) (2015) 叶德泳 主编 仇缀百 主编 仇缀百 主编
教辅材料 入门 生“十二五”规划教材 PRELIMINARY C全等药都材建设鱼“十三玉”划数材 计算机辅助 全国高等学校药学专业七划教材 药物设计导论 供药学类专业用 付伟,叶德泳编著 药物设计学 山大徐文方 《计算机辅助药物设计导论》 第2版 《药物设计学》 虹 化学工业出版社,2017年9月 (2011,第2版 人民卫生出版社 进阶 当代化学译丛 ADVANCED 药物分子设计@ 从入门到精通 药物设计策略 Gisbert scheider著 郭宗儒 唐译 《药物设计策 (2012) 略》科学出版 华东理工大学出版社 社2012
教辅材料 入门 PRELIMINARY 进阶 ADVANCED Gisbert Scheider 著 唐赟 译 （2012 ） 华东理工大学出版社 郭宗儒 《药物设计策 略》科学出版 社 2012 山大徐文方 《药物设计学 》 （2011，第 2版） 人民卫生出版社 付伟，叶德泳 编著 《计算机辅助药物设计导论 》 化学工业出版社，2017 年 9 月
阅读材料-药物发现的经典 检索方式:复旦图书馆学术资源门户数据库中国知网 期刊作者(郭宗儒)—年份(2014-2018)—刊名(药学学报) 药学学报 Acta pharmaceutica sinica2017.52(2):333-338 333 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动.涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节.因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角.对有代表性的药物的成功枃建.加以剖析和解读。 利奈唑胺如同磺胺和喹诺酮类抗菌药物、是源于有机合成的化合物。从20世纪70年代发现苗头化合物. 到2000年上市历时20余年,杜邦和 Upjohn(后为辉瑞)公司在苗头演化成先导物和先导物的优化中,进行了高 密度的结构变换.充分展现了药物化学、有杋合成和构效关系研究的潜力.在¨众里寻他千百度”的多维探索中 折射出首创药物的艰巨性。 (编者按) DOI:10.16438/10513-4870.2015-0127 经典药物化学方法创制的利奈唑胺 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所.北京100050)
阅读材料 - 药物发现的经典 检索方式：复旦图书馆——学术资源门户/数据库——中国知网—— 期刊——作者（郭宗儒）——年份（2014-2018） ——刊名（药学学报）
药物设计基本原理 靶点理论( Theory of Drug target) 种有效的药物应符合以下三项要求 1.作用于靶点(与机体内的某一种 核受体,其他,7% 或多种靶点发生相互作用)(药 核酸,2912% 效学要求) 离子通道 5% 2.暴露于靶点(药物到达靶点、达 到适宜的浓度Cma并维持足够的 时间AUC)(药代动力学要求) 细胞因子 细胞膜受 3.不与其他无关靶点作用(无of 激素, 体,45% 酶,28% target放应)(安全性要求) 11%
药物设计基本原理 靶点理论 (Theory of Drug Target) 10 一种有效的药物应符合以下三项要求 1. 作用于靶点（与机体内的某一种 或多种靶点发生相互作用）（药 效学要求） 2. 暴露于靶点（药物到达靶点、达 到适宜的浓度Cmax并维持足够的 时间AUC）（药代动力学要求） 3. 不与其他无关靶点作用（无offtarget效应）（安全性要求） 细胞膜受 体, 45% 酶, 28% 细胞因子 /激素, 11% 离子通道, 5% 核酸, 2% 核受体, 2% 其他, 7%
药物设计基本原理 分子识别( Molecular recognition) ·定义:药物通过分子间作用力 普鲁卡因 (可逆)与靶点相结合,某些药 H2N 物可形成共价键(不可逆)。 CxO-CH2 CH2-N O C2H 键合类型:离子键、氢键、范德 华力、偶极-偶极作用、共价键 受体 卤键、阳离子-π 范德华力 静电引力疏水 结合动力学:k/kom 偶极-偶极作用
药物设计基本原理 分子识别（Molecular Recognition） 11 • 定义：药物通过分子间作用力 （可逆）与靶点相结合，某些药 物可形成共价键（不可逆）。 • 键合类型：离子键、氢键、范德 华力、偶极-偶极作用、共价键、 卤键、阳离子-π • 结合动力学：kon/koff 普鲁卡因 受体 范德华力 偶极-偶极作用 静电引力 疏水
药物设计基本原理 相似性( Similarity) 定义:相似的化学结构具有相近或相关的活性 经典药物化学的基石:生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似 物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构. HO OH pKa 3.5 H3C N HO NH oCH HO dopamine aspirin n diazepam pKa 6.3 OH O NH N-CH H3C normorphine S:CH3 H3C O piroxicam topiramate Common Substructure Similar function Similar Spatial arrangement of Physicochemical Characteristics 12
药物设计基本原理 相似性（Similarity） • 定义：相似的化学结构具有相近或相关的活性 • 经典药物化学的基石：生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似 物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构…… Common Substructure Similar Function Similar Spatial Arrangement of Physicochemical Characteristics dopamine apomorphine aspirin piroxicam pKa 6.3 pKa 3.5 topiramate diazepam 12
“相似性 Activity cliff? 相似结构具有不同的活性 不同结构具有相似的活性 N Haco HO N-CH3 Apomorphine HcO 多巴胺受体激动剂 Donepezil HO NH KFN-CHa Morphine Tacrine 阿片受体激动剂 CH NIcO H?c NH Galantamine Huperzine a N-CH3 乙酰胆碱酯酶抑制剂 HO 均为用于老年痴呆治疗 烟碱受体变构调节剂 的胆碱酯酶抑制剂
“相似性”——Activity Cliff？ 相似结构具有不同的活性 不同结构具有相似的活性 Apomorphine Morphine Galantamine 多巴胺受体激动剂 阿片受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 烟碱受体变构调节剂 Donepezil Tacrine Huperzine A 均为用于老年痴呆治疗 的胆碱酯酶抑制剂