第6章先导物的优化 Optimization of leads /
1 第 6章 先导物的优化 Optimization of leads
第一节概述 Medicinal Discovery Chemistr compounds 先导物可能活性不 Cytotoxic Assessment 强,作用特异性低 MDCK Metabolic Stability Protein 也可能药物代谢动力 P450 Induction 学性质不佳或存在不 Interspecies Comparison Metabolite Identification 良作用、毒性较大而 In Vivo Pharmacokinetics/Bioavailability 无效 Exploratory/Toxicity/ Studies Optimal Preclinical Candidates
2 先导物可能活性不 强，作用特异性低， 也可能药物代谢动力 学性质不佳或存在不 良作用、毒性较大而 无效 第一节 概述
药物临床试验淘汰原因 1990年 2000年 口 Efficacy a Preclinical Safety Others 口 Others 对ADME的早期评价,可降低药物研发中因PK/生物利用度不良 造成中止的比例。 Pharn.Res.24(5),842-858,2007 2011-2012间临床IⅢ期淘汰分析 Causes of failure 56%口 Effcacy 淘汰主因为药效不佳 ■ Safety Strate a Commercial 日 Operational Nat Rev. Drug discov. 569, 2013
3 药物临床试验淘汰原因 对ADME的早期评价，可降低药物研发中因PK/生物利用度不良 造成中止的比例。 1990 年 Pharm. Res. 24(5), 842-858, 2007 2000 年 2011-2012间临床II 、III期淘汰分析 Nat. Rev. Drug Discov. 569, 2013 淘汰主因为药效不佳
优化的概念和基本方法 先导物的优化( optimization) 对先导物作结 构改造和修饰,以改善药效学和药动学性质,获 得疗效好、毒副作用小的新药结构
4 先导物的优化（optimization）—— 对先导物作结 构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获 得疗效好、毒副作用小的新药结构 一、优化的概念和基本方法
命中化合物(h)—通过合理设应具结构新颖性;应有较大的化学空 计或随机筛选得到,对特定的靶点 间进行优化;分子量不宜过大;尽可 或作用环节具有初步活性。 能具类先导性和类药性 Hit-to-lead优化 分子结构、分子量等变化不大 向类先导性和类药性过渡。 先导化合物(Lead)-具有类先强度一般在1uM(酶)或0.1pM(受 导性,药理活性可重复,有量效关体 应有细胞活性;分子量不宜过大 系,类似物有合理的构效关系。 应有较大的化学空间进行优化 Lead-to-candidate优化增加活性、选择性,改善ADME 候选药物( drug candidate) 具 有类药性和成药性,有良好的理化有成为药物的前景。按药政法规对候 性质,药效学性质和药动学性质,选药物进行系统的临床前研究,经审 毒副作用小,药理活性可重复,有批后进入临床研究。 量效关系
先导化合物（Lead）——具有类先 导性，药理活性可重复，有量效关 系，类似物有合理的构效关系。 候选药物（drug candidate）——具 有类药性和成药性，有良好的理化 性质，药效学性质和药动学性质， 毒副作用小，药理活性可重复，有 量效关系。 优化 命中化合物（hit）——通过合理设 计或随机筛选得到，对特定的靶点 或作用环节具有初步活性。 Lead-to-candidate 优化 Hit-to-lead 分子结构、分子量等变化不大， 向类先导性和类药性过渡。 强度一般在1 μM（酶）或0.1 μM（受 体）；应有细胞活性；分子量不宜过大； 应有较大的化学空间进行优化。 有成为药物的前景。按药政法规对候 选药物进行系统的临床前研究，经审 批后进入临床研究。 应具结构新颖性；应有较大的化学空 间进行优化；分子量不宜过大；尽可 能具类先导性和类药性。 增加活性、选择性，改善ADME 5
优化的新模式: 先导化合物 先导化合物 类似物的合成 体内安全 分子水平 性评价 筛选 分子水平筛选 类仪物 成 细胞水平筛选 PKADME 细胞水平 测试 筛选 动物水平筛选 体外毒性 动物水平 测试 筛选 体外毒性测试 PK和ADME测试 计算机辅助预测 ADMET性质 体内安全性评价」 传统的药物研究的串行模式现代的药物研究的并行模式6
类似物的合成 分子水平筛选 细胞水平筛选 动物水平筛选 体外毒性测试 PK和ADME测试 体内安全性评价 先导化合物 传统的药物研究的串行模式 分子水平 筛选 细胞水平 筛选 动物水平 筛选 体外毒性 测试 PK/ADME 测试 体内安全 性评价 先导化合物 现代的药物研究的并行模式 类似物 的合成 计算机辅助预测ADME/T性质 优化的新模式： 6
基于结构的药物设计中优化的目标 提高活性和特异性(药效学性质) 追求治疗效果 M √活性高 √毒性小 Property A Target activity
7 基于结构的药物设计中优化的目标 ——提高活性和特异性（药效学性质） 追求治疗效果 活性高 毒性小
基于性质的药物设计中优化的目标 改善ADME性质(药动学性质) ●0@0@@ ●●●●@●0●●●0●●0●●●0@● 追求最大效率 √保证吸收 D √定向分布 Property √控制代谢 A √充分消除 Target activit T
8 基于性质的药物设计中优化的目标 追求最大效率 保证吸收 定向分布 控制代谢 充分消除 —— 改善ADME性质（药动学性质）
(1)保证吸收 口服吸收 可电离化合物pKa值测定 吸收的〈·生物膜模型(Caco细胞、MDCK细胞)测定 体外评价 AHTS实验模型测定( Absorption hts) 构吸关系研究SAbR
9 (1) 保证吸收 吸收的 体外评价 • 口服吸收 • 可电离化合物pKa值测定 • 生物膜模型（Caco细胞、MDCK细胞）测定 • AHTS实验模型测定（Absorption HTS） • 构吸关系研究SAbR
类药性( druglikeness) 某化合物与药物的相似性 具有类药性分子( druglike molecule并不一定是药物,但从 生物利用度的角度上可能性较大,是高质量的先导化合物 类药性区分较模糊,却可定量 类药性通常具有以下性质: √对水和脂肪都有理想的溶解度 √分子量越小越好,利于药物扩散 √有着已知的化学性质和药理学性质 扩展为成药性概念, √对靶点具有较强的作用强度和选择性。」有时混用 成药性( druggability)-候选药物必须具有的属性。包括 有较强的作用强度和选择性,有较好的水溶性和肠通透性
类药性（druglikeness）—— 某化合物与药物的相似性。 具有类药性分子（druglike molecule)并不一定是药物，但从 生物利用度的角度上可能性较大，是高质量的先导化合物。 类药性区分较模糊，却可定量。 类药性通常具有以下性质： 对水和脂肪都有理想的溶解度。 分子量越小越好，利于药物扩散。 有着已知的化学性质和药理学性质。 对靶点具有较强的作用强度和选择性。 扩展为成药性概念， 有时混用 10 成药性（druggability) ——候选药物必须具有的属性。包括 有较强的作用强度和选择性，有较好的水溶性和肠通透性