第十一章新农药的研究与开发 新农药的研制过程大体上可分为“研究” 与“开发”两个阶段。 在研究阶段,主要目的是从大量的化合物 中筛选出新的农药活性化合物,发现先导 化合,经结构优化,筛选开发的侯选化合 物。 在开发阶段,则主要是对侯选化合物进行 开发试验和安全性评价,最后选定农药新 品种,进行工业化开发并商品化
第十一章 新农药的研究与开发 新农药的研制过程大体上可分为“研究” 与“开发”两个阶段。 在研究阶段，主要目的是从大量的化合物 中筛选出新的农药活性化合物，发现先导 化合，经结构优化，筛选开发的侯选化合 物。 在开发阶段，则主要是对侯选化合物进行 开发试验和安全性评价，最后选 定农药新 品种，进行工业化开发并商品化
第一节化学合成与工艺研究 、先导化合物的发现和优化 先导化合物(1 ead compound):指通过生物测 定,从众多的侯选化合物中发现和选定的具 有某种农药活性的新化合物,一般具有新颖 的化学结构,并有衍生化和改变结构的发展 潜力,可以用作起始硏究模型,经过结构优 化,开发出受专利保护的新农药品种
第一节 化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现和优化 先导化合物(lead compound)：指通过生物测 定，从众多的侯选化合物中发现和选定的具 有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖 的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展 潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优 化，开发出受专利保护的新农药品种
先导化合物的发现和优化 (一)经验筛选 近年来,经验筛选的重点放在具有新颖化学结 构的化合物方面,特别是 (1)在分子中引入过去农药分子中少见的元素, 如氟、硅、锡等原子或基因,特别是含氟基团 的引入,往往可明显提高活性,近年来获得很 大成功 (2)新型杂环化合物。由于杂环化合物结构多 种多样,潜力很大,有些杂环可能有独特的作 用机制和意想不到的生物活性,近年来同样获 得很大成功
一、先导化合物的发现和优化 (一)经验筛选 近年来，经验筛选的重点放在具有新颖化学结 构的化合物方面，特别是 (1)在分子中引入过去农药分子中少见的元素， 如氟、硅、锡等原子或基因，特别是含氟基团 的引入，往往可明显提高活性，近年来获得很 大成功。 (2)新型杂环化合物。由于杂环化合物结构多 种多样，潜力很大，有些杂环可能有独特的作 用机制和意想不到的生物活性，近年来同样获 得很大成功
、先导化合物的发现和优化 (二)类推合成 类推合成即对已经开发的活性先导化合物 进行衍生合成,开发新的农药品种或发现 新的二次先导化合物,这样合成出来的化 合物就是“模仿分子”(me- too molecules) 这种途径在磺酰脲类除草剂、三唑类杀菌 剂、有机磷类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫 剂的开发中获得普遍成功。这种办法最省 时省力、投资小、收益大,但很难发现有 新的作用机制的新型先导化合物
一、先导化合物的发现和优化 (二)类推合成 类推合成即对已经开发的活性先导化合物 进行衍生合成，开发新的农药品种或发现 新的二次先导化合物，这样合成出来的化 合物就是“模仿分子”(me-too molecules) 这种途径在磺酰脲类除草剂、三唑类杀菌 剂、有机磷类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫 剂的开发中获得普遍成功。这种办法最省 时省力、投资小、收益大，但很难发现有 新的作用机制的新型先导化合物
先导化合物的发现和优化 (三)天然产物模型 从沙蚕中获得杀虫先导化合物沙蚕毒素,然后进 行类推合成开发出杀螟丹、杀虫双、杀虫单、杀 虫磺、杀虫环等。最有名的当然是从天然除虫菊 中发现除虫菊素这样的杀虫先导化合物,然后类 推合成,开发出当今几十个高效拟除虫菊酯类杀 虫剂。天然产物毒扁豆碱通常认为是合成稳定的 氨基甲酸酯类杀虫剂的先导化合物,从而经设计 改造合成了西维因、速灭威、异丙威、害扑威、 克百威和涕灭威等
一、先导化合物的发现和优化 (三) 天然产物模型 从沙蚕中获得杀虫先导化合物沙蚕毒素，然后进 行类推合成开发出杀螟丹、杀虫双、杀虫单、杀 虫磺、杀虫环等。最有名的当然是从天然除虫菊 中发现除虫菊素这样的杀虫先导化合物，然后类 推合成，开发出当今几十个高效拟除虫菊酯类杀 虫剂。天然产物毒扁豆碱通常认为是合成稳定的 氨基甲酸酯类杀虫剂的先导化合物，从而经设计 改造合成了西维因、速灭威、异丙威、害扑威、 克百威和涕灭威等
、先导化合物的发现和优化 (四)生物合理设计 其理论基础是生物化学,就杀虫剂而言, 即昆虫生物化学。生物合理设计就是以靶 标生物体生命过程中某个关键的生理生化 作用机制作为研究模型,人为地设计合成 干扰此作用机制的化合物,从中筛选出先 导化合物,然后进行结构优化开发
一、先导化合物的发现和优化 （四)生物合理设计 其理论基础是生物化学，就杀虫剂而言， 即昆虫生物化学。生物合理设计就是以靶 标生物体生命过程中某个关键的生理生化 作用机制作为研究模型，人为地设计合成 干扰此作用机制的化合物，从中筛选出先 导化合物，然后进行结构优化开发
二、小试研究和中试研究 ()、小试研究 1、选择合成路线 2、合成条件优化 3测定和合成反应有关的理化数据,如热量, 粘度等,为设备选型及进一步的工业性试验 提供依据 4、制定原料、中间体、产品的分析方法。 5、进行物料能量衡算,初步评价其经济效 益 6、提供适量合格产品进行田间药效试验评价 和安全性评价
二、小试研究和中试研究 (一)、小试研究 1、选择合成路线 2、合成条件优化 ３测定和合成反应有关的理化数据，如热量， 粘度等，为设备选型及进一步的工业性试验 提供依据。 ４、制定原料、中间体、产品的分析方法。 ５、进行物料能量衡算，初步评价其经济效 益。 6、提供适量合格产品进行田间药效试验评价 和安全性评价
二、小试研究和中试研究 ()、中试研究 验证小试结果 2、根据工程放大的需要,建立一定规模的中 间试验装置(全流程或单元操作),考验工艺流 程的合理性和操作条件的可靠性,测定物料平 衡、热量平衡及制定过程控制方案 3、主要设备材质选择和设备选型。 4、较长周期稳定和连续运转。 5、三废治理方案
二、小试研究和中试研究 (一)、中试研究 1、 验证小试结果。 2、 根据工程放大的需要，建立一定规模的中 间试验装置(全流程或单元操作)，考验工艺流 程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平 衡、热量平衡及制定过程控制方案。 3、主要设备材质选择和设备选型。 4、 较长周期稳定和连续运转。 5、 三废治理方案
二、小试研究和中试研究 ()、中试研究 6、原材料、中间体及产品的分析方法和 建立产品质量标准 7、产品应用研究 8、中试技术及中间评价。 9、基础设计与最终评价
二、小试研究和中试研究 (一)、中试研究 6、 原材料、中间体及产品的分析方法和 建立产品质量标准。 7、 产品应用研究。 8、 中试技术及中间评价。 9、 基础设计与最终评价
第二节生物筛选与作用机理 生物筛选在新农药研究与开发中的意义 1、生物筛选(bⅰ ological screening)的含义是: 采取一定的可重复的方法和步骤,用一定剂量 的候选化合物处理供试生物材料,根据供试生 物材料的反应并经过特定的统计分析后,选出 有效化合物。 2、要从众多的供试化合物中发现先导化合物, 必须依赖生物筛选提供的各化合物的生物活性 信息;在先导优化及分子设计,特别是构效关 系研究中必须要依赖生物筛选提供定量活性资 料(毒力);对候选化合物也必须依赖生物筛 选结果对其是否有商品化开发价值作出评价
第二节 生物筛选与作用机理 一、生物筛选在新农药研究与开发中的意义 1、生物筛选（biological screening)的含义是： 采取一定的可重复的方法和步骤，用一定剂量 的候选化合物处理供试生物材料，根据供试生 物材料的反应并经过特定的统计分析后，选出 有效化合物。 2、要从众多的供试化合物中发现先导化合物， 必须依赖生物筛选提供的各化合物的生物活性 信息；在先导优化及分子设计，特别是构效关 系研究中必须要依赖生物筛选提供定量活性资 料（毒力）；对候选化合物也必须依赖生物筛 选结果对其是否有商品化开发价值作出评价