第八章杂环类药物的分析 [教学目的 、掌握吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含 量测定的基本原理与方法 、熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法。 三、了解本类药物的体内分析方法。 [本章分配学时数]2学时 [教学环节与教学内容 [复习引入]2分钟 在上节课,我们进行了芳香胺类药物的分析,要求同学们通过上一章的学习 不仅要掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法,还要熟 悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。那么,这节课我们就要 对杂环类药物进行分析,经过本章的学习后,要求同学们不仅要掌握吡啶类、喹 啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基本原理与 方法,熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法,还要了解 本类药物的体内分析方法 [教授新课] 杂环化合物是指碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物,其中非碳元素原 子称为杂原子,一般为氧、硫、氮等 特点:种类繁多,数量庞大,自然界分布很广,不少具有生理活性 分类:按其所含有的杂原子种类与数目,环的元数与环数的不同,将杂环类 药物分成许多不同的大类,诸如呋喃类、吡唑酮类、吡啶及哌啶类、嘧啶类、喹 啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类等。 第一节吡啶类药物 吡啶类药物的分子结构中,均含有氮杂原子六元单环。现以常用且具有代表 性的药物异烟肼、尼可刹米和硝苯地平为例进行讨论。 、基本结构与主要化学性质 (一)典型药物的结构
- 1 - 第八章 杂环类药物的分析 [教学目的] 一、掌握吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含 量测定的基本原理与方法。 二、熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法。 三、了解本类药物的体内分析方法。 [本章分配学时数] 2 学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2 分钟 在上节课，我们进行了芳香胺类药物的分析，要求同学们通过上一章的学习 不仅要掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法，还要熟 悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。那么，这节课我们就要 对杂环类药物进行分析，经过本章的学习后，要求同学们不仅要掌握吡啶类、喹 啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基本原理与 方法，熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法，还要了解 本类药物的体内分析方法。 [教授新课] 杂环化合物是指碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳元素原 子称为杂原子，一般为氧、硫、氮等。 特点：种类繁多，数量庞大，自然界分布很广，不少具有生理活性。 分类：按其所含有的杂原子种类与数目，环的元数与环数的不同，将杂环类 药物分成许多不同的大类，诸如呋喃类、吡唑酮类、吡啶及哌啶类、嘧啶类、喹 啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类等。 第一节 吡啶类药物 吡啶类药物的分子结构中，均含有氮杂原子六元单环。现以常用且具有代表 性的药物异烟肼、尼可刹米和硝苯地平为例进行讨论。 一、 基本结构与主要化学性质 （一） 典型药物的结构
N 异烟肼 CH3 N、CH3 尼可刹米 CO,CH CH3 NH 硝苯地平 (二)主要化学性质 弱碱性 本类药物吡啶环上的氮原子为碱性氮原子,吡啶环的pK值为8.8(水中)。 2.还原性 异烟肼的分子结构中,吡啶环γ位上被酰肼取代,酰肼基具有较强的还原 性,可被不同的氧化剂氧化,也可与某些含羰基的化合物发生缩合反应 吡啶环的特性 本类药物分子结构中均含有吡啶环,异烟肼和尼可刹米结构中的吡啶环 α、α’位未取代,而β或γ位被羧基衍生物所取代:硝苯地平结构中的 吡啶环β、β’位被甲酸甲酯所取代,其吡啶环可发生开环反应。 注:取代基团不同,性质不同。 、鉴别试验 (一)吡啶环的开环反应 1.戊烯二醛反应 当溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环,使环上氮原子由3价转变成5价,吡啶 环发生水解反应生成戊二醛,再与芳伯胺缩合,生成有色的戊烯二醛衍生 物。中国药典只用于尼可刹米的鉴别,所用芳胺为苯胺。鉴别反应见教材
- 2 - N O N H NH2 异烟肼 N O N CH3 CH3 尼可刹米 NO2 NH CO2CH3 CH3 O CH3 H3CO 硝苯地平 （二） 主要化学性质 1. 弱碱性 本类药物吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，吡啶环的 pKb值为 8.8（水中）。 2. 还原性 异烟肼的分子结构中，吡啶环γ位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原 性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含羰基的化合物发生缩合反应。 3. 吡啶环的特性 本类药物分子结构中均含有吡啶环，异烟肼和尼可刹米结构中的吡啶环 α、α’位未取代，而β或γ位被羧基衍生物所取代；硝苯地平结构中的 吡啶环β、β’位被甲酸甲酯所取代，其吡啶环可发生开环反应。 注：取代基团不同，性质不同。 二、 鉴别试验 （一） 吡啶环的开环反应 1. 戊烯二醛反应 当溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，使环上氮原子由 3 价转变成 5 价，吡啶 环发生水解反应生成戊二醛，再与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生 物。中国药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳胺为苯胺。鉴别反应见教材
P165~166 2.二硝基氯苯反应 在无水条件下,将吡啶及其某些衍生物与2,4二硝基氯苯混合共热或使 其热至熔融,冷却后,加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解,溶液呈紫红色。 采用本法鉴别异烟肼、尼可刹米时,需适当处理,即将酰肼氧化成羧基或 将酰胺水解为羧基后进行鉴别 (二)酰肼基团的反应 1.还原反应 异烟肼与硝酸银反应,即生成可溶于稀硝酸的白色异烟酸银沉淀,并生成 氮气和金属银,在管壁上产生银镜 缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙,其有固定的熔点,可用以鉴别。中国 药典和BP(2000)均采用本法鉴别异烟肼 (三)形成沉淀的反应 本类药物具有吡啶环的结构,可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。 如尼可刹米可与硫酸铜及硫氰酸铵作用生成草绿色配位化合物沉淀。有如, 异烟肼、尼可刹米可与氧化汞形成白色沉淀 (四)分解产物的反应 尼可刹米与氢氧化钠试液加热,即可有二乙胺臭味逸出,能使湿润的红 色石蕊试纸变蓝。中国药典采用该法鉴别尼可刹米。另外,异烟肼、尼可刹 米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热,可发生脱羧降解,并有吡啶臭味逸出 (五)紫外吸收光谱特征 本类药物的分子结构中均含有芳杂环,在紫外光区有特征吸收,其最大 最小吸收波长及百分吸收系数可供鉴别。 三、有关物质检查 (一)异烟肼中游离肼的检査 异烟肼是一种不甚稳定的药物,其中的游离肼是由制备时原料引入, 或在贮藏过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质,因此, 国内外药典规定了异烟肼及其制剂中的游离肼的限量检査。常用的方法
- 3 - P165～166。 2. 二硝基氯苯反应 在无水条件下，将吡啶及其某些衍生物与 2，4-二硝基氯苯混合共热或使 其热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。 采用本法鉴别异烟肼、尼可刹米时，需适当处理，即将酰肼氧化成羧基或 将酰胺水解为羧基后进行鉴别。 （二） 酰肼基团的反应 1. 还原反应 异烟肼与硝酸银反应，即生成可溶于稀硝酸的白色异烟酸银沉淀，并生成 氮气和金属银，在管壁上产生银镜。 2. 缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可用以鉴别。中国 药典和 BP（2000）均采用本法鉴别异烟肼。 （三） 形成沉淀的反应 本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。 如尼可刹米可与硫酸铜及硫氰酸铵作用生成草绿色配位化合物沉淀。有如， 异烟肼、尼可刹米可与氧化汞形成白色沉淀。 （四） 分解产物的反应 尼可刹米与氢氧化钠试液加热，即可有二乙胺臭味逸出，能使湿润的红 色石蕊试纸变蓝。中国药典采用该法鉴别尼可刹米。另外，异烟肼、尼可刹 米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。 （五） 紫外吸收光谱特征 本类药物的分子结构中均含有芳杂环，在紫外光区有特征吸收，其最大、 最小吸收波长及百分吸收系数可供鉴别。 三、 有关物质检查 （一） 异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不甚稳定的药物，其中的游离肼是由制备时原料引入， 或在贮藏过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此， 国内外药典规定了异烟肼及其制剂中的游离肼的限量检查。常用的方法
有薄层色谱法、比浊法等 1.薄层色谱法 中国药典对异烟肼及其注射用异烟肼中的游离肼的检査,均采用薄层色谱 法 2.比浊法 P(14)采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方法来控制游离肼的 限量。 3.差示分光光度法 利用肼与对一二甲氨基苯甲醛可形成黄色缩合物(对一二甲氨基苯甲醛连 氮),于456nm波长处有最大吸收;而异烟肼与上述试剂形成的缩合产物 (对一二甲氨基苄叉)在此波长处无吸收,即使其浓度比肼的反应产物大 3个数量级,其吸收度也远较前者为小。根据这一性质,采用差示分光光 度法 (二)尼可刹米中有关杂质检查 尼可刹米在生产和贮藏过程中易引入有关杂质,因其化学结构不明, 故中国药典采用薄层色谱法中的高低浓度对比法进行检査。 (三)硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光极不稳定,分子内部发生光化学歧化作用,降解为硝 苯吡啶衍生物及亚硝苯吡啶衍生物,分别为4-(2-硝基苯基)-2,6-二甲 基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(A)和4-(2-亚硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶 3,5-二羧酸二甲酯(B)。 第二节喹啉类药物 喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环,环上杂原子的反 应性能基本与吡啶相同。现以本类最常用的典型药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁和盐 酸环丙沙星为例进行讨论。 、基本结构与化学性质 (一)典型药物的结构
- 4 - 有薄层色谱法、比浊法等。 1. 薄层色谱法 中国药典对异烟肼及其注射用异烟肼中的游离肼的检查，均采用薄层色谱 法。 2. 比浊法 JP（14）采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方法来控制游离肼的 限量。 3. 差示分光光度法 利用肼与对－二甲氨基苯甲醛可形成黄色缩合物（对－二甲氨基苯甲醛连 氮），于 456nm 波长处有最大吸收；而异烟肼与上述试剂形成的缩合产物 （对－二甲氨基苄叉）在此波长处无吸收，即使其浓度比肼的反应产物大 3 个数量级，其吸收度也远较前者为小。根据这一性质，采用差示分光光 度法。 （二） 尼可刹米中有关杂质检查 尼可刹米在生产和贮藏过程中易引入有关杂质，因其化学结构不明， 故中国药典采用薄层色谱法中的高低浓度对比法进行检查。 （三） 硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作用，降解为硝 苯吡啶衍生物及亚硝苯吡啶衍生物，分别为 4-（2-硝基苯基）-2, 6-二甲 基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（A）和 4-（2-亚硝基苯基）-2, 6-二甲基吡啶 -3, 5-二羧酸二甲酯（B）。 第二节 喹啉类药物 喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反 应性能基本与吡啶相同。现以本类最常用的典型药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁和盐 酸环丙沙星为例进行讨论。 一、 基本结构与化学性质 （一） 典型药物的结构
Hco CH=CH2. H2S04, 2H20 H:cO HO CH-CH,H2SO4, 2H20 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 HCI H20 盐酸环丙沙星 (二)主要化学性质 1.碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性,与强酸形成稳定的盐。 2.旋光性 硫酸奎宁为左旋体,其比旋度为-237°至-244°;硫酸奎尼丁为右旋体,其 比旋度为+275°至+290°;而盐酸环丙沙星无旋光性 3.荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光,而盐酸环丙沙星则 无荧光。 鉴别试验 (一)绿奎宁反应 奎宁和奎尼丁为6位含氧喹啉衍生物,可以发生绿奎宁反应 ( Thalleioquin)。以6-羟基喹啉为例,经氯水的氯化反应,再以氨水处 理,生成绿色的二醌基吲胺的铵盐,即为绿奎宁反应的基本机制。 (二)光谱特征 1.紫外吸收光谱特征 中国药典采用本法鉴别盐酸环丙沙星 2.荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁,在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光,而盐酸环丙
- 5 - N N H3CO H H H CH=CH2 ,H2SO4,2H2O HO HO ,H2SO4,2H2O CH=CH2 H H H H3CO N 2 N 2 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 N N N O O OH F H ,HCl,H2O 盐酸环丙沙星 （二） 主要化学性质 1. 碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。 2. 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237至-244；硫酸奎尼丁为右旋体，其 比旋度为+275至+290；而盐酸环丙沙星无旋光性。 3. 荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则 无荧光。 二、 鉴别试验 （一） 绿奎宁反应 奎宁和奎尼丁为 6 位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应 （Thalleioquin）。以 6-羟基喹啉为例，经氯水的氯化反应，再以氨水处 理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐，即为绿奎宁反应的基本机制。 （二） 光谱特征 1. 紫外吸收光谱特征 中国药典采用本法鉴别盐酸环丙沙星。 2. 荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙
沙星则无荧光的特性,可用于本类药物的鉴别或区别。 3.红外吸收光谱特征 硫酸奎宁和盐酸环丙沙星在中国药典均采用红外光谱的方法进行鉴别,而 硫酸奎尼丁未采用此法。 (三)无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中的硫酸根,在酸性条件下与氯化钡反应生 成白色的沉淀,即显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别;盐酸环丙沙星中具有盐酸 根,在酸性条件下与硝酸银反应生成白色的沉淀(即显氯化物的鉴别反应)进 行鉴别 、特殊杂质检查 (一)硫酸奎宁中特殊杂质检査 根据硫酸奎宁的合成工艺,产品中特殊杂质主要是合成中产生的中间体 以及副反应产物,通过检査酸度、氯仿-乙醇中不溶物和其它金鸡纳碱等加以 控制。 1.酸度 本项检查主要控制药物中的酸性杂质 2.氯仿一乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类。 3.其它金鸡纳碱 本项检査主要控制硫酸奎宁中其它生物碱,因其化学结构不十分明确、没 有合适的对照品,因此采用薄层色谱中的高低浓度对比法进行检查 (二)盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中引入的特殊杂质,通过酸度、溶液的 澄清度与颜色、有关物质等项目的检査进行控制 1.酸度 本项检査主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入的酸性杂 质 溶液的澄清度与颜色 本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入的水中不
- 6 - 沙星则无荧光的特性，可用于本类药物的鉴别或区别。 3. 红外吸收光谱特征 硫酸奎宁和盐酸环丙沙星在中国药典均采用红外光谱的方法进行鉴别，而 硫酸奎尼丁未采用此法。 （三） 无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中的硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生 成白色的沉淀，即显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别；盐酸环丙沙星中具有盐酸 根，在酸性条件下与硝酸银反应生成白色的沉淀(即显氯化物的鉴别反应)进 行鉴别。 三、 特殊杂质检查 （一） 硫酸奎宁中特殊杂质检查 根据硫酸奎宁的合成工艺，产品中特殊杂质主要是合成中产生的中间体 以及副反应产物，通过检查酸度、氯仿-乙醇中不溶物和其它金鸡纳碱等加以 控制。 1. 酸度 本项检查主要控制药物中的酸性杂质。 2. 氯仿－乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类。 3. 其它金鸡纳碱 本项检查主要控制硫酸奎宁中其它生物碱，因其化学结构不十分明确、没 有合适的对照品，因此采用薄层色谱中的高低浓度对比法进行检查。 （二） 盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中引入的特殊杂质，通过酸度、溶液的 澄清度与颜色、有关物质等项目的检查进行控制。 1. 酸度 本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入的酸性杂 质。 2. 溶液的澄清度与颜色 本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入的水中不
溶性物质和有色杂质。 3.有关物质 本项检査主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入结构不清 的有关杂质,采用HPLC法中归一化法进行检查 第三节托烷类药物 托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生 物碱,常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱,根据其结构特征均属于杂环类药物。 现以最常用的典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论。 、基本结构与化学性质 (一)典型药物的结构 CH3 CH H OH HBr. 3H20 H2SO4.H20 O HO 硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 (二)主要化学性质 1.水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中,具有酯的结构,易水解。以阿托品为例 水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅲ),其反应式见教材P177。 碱性 阿托品和东莨菪碱的分子结构中,五元脂环上含有叔胺氮原子,因此,具 有较强的碱性,易与酸成盐。如阿托品的pKb为4.35。 3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子,呈左旋体,比旋度为-2 至-27°,而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子,但因外消旋化而为消 旋体,无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱 鉴别试验 (一)托烷生物碱一般鉴别试验
- 7 - 溶性物质和有色杂质。 3. 有关物质 本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入结构不清 的有关杂质，采用 HPLC 法中归一化法进行检查。 第三节 托烷类药物 托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生 物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，根据其结构特征均属于杂环类药物。 现以最常用的典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论。 一、 基本结构与化学性质 （一） 典型药物的结构 N O CH3 OH O H H O CH3 O N ,H2SO4,H2O 2 O HO ,HBr,3H2O 硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 （二） 主要化学性质 1. 水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例， 水解生成莨菪醇（Ⅰ）和莨菪酸（Ⅱ），其反应式见教材 P177。 2. 碱性 阿托品和东莨菪碱的分子结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子，因此，具 有较强的碱性，易与酸成盐。如阿托品的 pKb1 为 4.35。 3. 旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，比旋度为-24 至-27，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消 旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。 二、 鉴别试验 （一） 托烷生物碱一般鉴别试验
本类药物为酯类生物碱,水解后生成的莨菪酸,经发烟硝酸加热处理, 转变为三硝基衍生物,再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用,则转 成有色的醌型产物,开始呈深紫色。以阿托品为例,其反应式见教材 P178 (二)氧化反应 本类药物水解后,生成的莨菪酸,可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下, 发生氧化反应,生成苯甲醛,而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式见教 材P178。 (三)沉淀反应 本类药物具有碱性,可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇 试液反应,则生成黄色沉淀,而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应,则生成 白色复盐沉淀。 (四)硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液,加氯化钡试液,即生成白色沉淀,沉淀在盐酸或 硝酸中均不溶解:加醋酸铅试液,也生成白色沉淀,但沉淀在醋酸铵或 氢氧化钠试液中溶解。氢溴酸东莨菪碱的水溶液,加硝酸银试液,即生 成淡黄色凝乳沉淀,沉淀能在氨试液中微溶,但在硝酸中几乎不溶:滴 加氯试液,溴即游离,加氯仿振摇,氯仿层显黄色或红棕色 、氢溴酸东莨菪中特殊杂质检査 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等中提取得到的莨 菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄科植物白曼陀罗的干燥品(洋金花)中提取东 莨菪碱,然后制成氢溴酸盐 根据其制备工艺,本品在生产和贮藏过程中可能引入的特殊杂质,通过 酸度、其它生物碱和易氧化物检査进行控制 1.酸度 东莨菪碱碱性很弱,对石蕊试纸几乎不显碱性反应。 2.其它生物碱 本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊 3.易氧化物
- 8 - 本类药物为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理， 转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转 成有色的醌型产物，开始呈深紫色。以阿托品为例，其反应式见教材 P178。 （二） 氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下， 发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式见教 材 P178。 （三） 沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇 试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成 白色复盐沉淀。 （四） 硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液，即生成白色沉淀，沉淀在盐酸或 硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀，但沉淀在醋酸铵或 氢氧化钠试液中溶解。氢溴酸东莨菪碱的水溶液，加硝酸银试液，即生 成淡黄色凝乳沉淀，沉淀能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴 加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。 三、 氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等中提取得到的莨 菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄科植物白曼陀罗的干燥品（洋金花）中提取东 莨菪碱，然后制成氢溴酸盐。 根据其制备工艺，本品在生产和贮藏过程中可能引入的特殊杂质，通过 酸度、其它生物碱和易氧化物检查进行控制。 1. 酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。 2. 其它生物碱 本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊。 3. 易氧化物
主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑阿托品及其它含有不 饱和双键的有机物质,可使高锰酸钾溶液褪色。 第四节吩噻嗪类药物 、基本结构与化学性质 (一)结构特点与典型药物 吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物,其分子结构中均含有硫氮杂蒽母核, 基本结构如下 本类药物在结构上的差异,主要表现在母核2位上的R取代基和10位 上的R取代基的不同。R‘基团通常为H、Cl、CF3、COCH3、SCH2CH3 等;R基团则为具有2~3个碳链的二甲或二乙氨基,或为含氮杂环如哌嗪和 哌啶的衍生物等。 临床上常用的本类药物多为其盐酸盐,中国药典收载本类的典型药物有: 盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟 拉嗪和盐酸硫利达嗪等,其结构列入表8-2。 (二)主要化学性质 紫外和红外吸收光谱特征 本类药物中的硫氮杂蒽母核为共轭三环的n系统,一般在紫外区有三个 吸收峰值,就药典收载的品种而言,其最大吸收峰分别在205nm、254nm 和30onm,最强峰多在254nm附近。由于2位、10位上的取代基不同, 可引起最大吸收峰的位移。如2位上被卤素取代时,可使吸收峰向红移 2nm~4nm,同时会使250nm-265m区段的峰强度增大;2位上被COCH3 基取代时,则使吸收峰向紫移,并在240nm~245nm及275nm~285nm波 长处有强吸收。因此,利用其紫外特征吸收可进行本类药物的鉴别 易氧化呈色 本类药物硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化,遇不同氧化剂如硫酸、硝酸
- 9 - 主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑阿托品及其它含有不 饱和双键的有机物质，可使高锰酸钾溶液褪色。 第四节 吩噻嗪类药物 一、 基本结构与化学性质 （一） 结构特点与典型药物 吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，其分子结构中均含有硫氮杂蒽母核， 基本结构如下： 本类药物在结构上的差异，主要表现在母核 2 位上的 R´取代基和 10 位 上的 R 取代基的不同。R´基团通常为-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3 等；R 基团则为具有 2~3 个碳链的二甲或二乙氨基，或为含氮杂环如哌嗪和 哌啶的衍生物等。 临床上常用的本类药物多为其盐酸盐，中国药典收载本类的典型药物有： 盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟 拉嗪和盐酸硫利达嗪等，其结构列入表 8-2。 （二） 主要化学性质 1. 紫外和红外吸收光谱特征 本类药物中的硫氮杂蒽母核为共轭三环的л系统，一般在紫外区有三个 吸收峰值，就药典收载的品种而言，其最大吸收峰分别在 205nm、254nm 和 300nm，最强峰多在 254nm 附近。由于 2 位、10 位上的取代基不同， 可引起最大吸收峰的位移。如 2 位上被卤素取代时，可使吸收峰向红移 2nm~4nm，同时会使 250nm~265nm 区段的峰强度增大；2 位上被-COCH3 基取代时，则使吸收峰向紫移，并在 240nm~245nm 及 275nm~285nm 波 长处有强吸收。因此，利用其紫外特征吸收可进行本类药物的鉴别。 2. 易氧化呈色 本类药物硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂如硫酸、硝酸、 N S R R' 1 2 3 6 5 4 7 8 9 1 0
三氯化铁试液及过氧化氢等,其母核易被氧化成亚砜、砜等不同产物,随 着取代基的不同,而呈不同的颜色。因此,可用于本类药物的鉴别 3.与金属离子络合呈色 本类药物分子结构中未被氧化的硫,可与金属钯离子形成配位化合物, 其氧化产物砜和亚砜则无此反应。此性质可进行药物的鉴别和含量测定, 并具有专属性,可消除氧化产物的干扰。 、鉴别试验 (一)紫外特征吸收和红外吸收光谱 国内外药典中常用本类药物紫外吸收光谱中最大吸收波长、最小吸 收波长进行鉴别,以及同时利用最大吸收波长处的吸收度或吸收系数进 行鉴别。表8-3给出中国药典吩噻嗪类药物的紫外特征吸收鉴别实例。 (二)显色反应 1.氧化剂显色反应 吩噻嗪类药物可被不冋氧化剂如硫酸、硝酸、过氧化氢氧化而呈色。由 于取代基不同,各种药物所显颜色有差异。因其反应过程和反应产物极其 复杂,很难用化学反应式表达,现将常用药物呈色反应情况列于表8-4。 2.与钯离子络合显色 本类药物分子结构中未被氧化的硫能与金属钯离子络合形成有色络合 物,如与癸氟奋乃静形成红色的络合物。 (三)分解产物的反应 癸氟奋乃静为含氟有机药物,经与碳酸钠及碳酸钾在600℃炽灼,分解 成氟化物,加酸性茜素锆试液,生成[rF6配位离子,茜素游离使溶液由红 色变为黄色 特殊杂质检查 上述所列的吩噻嗪类药物,除了盐酸奋乃静未列此项检査外,其余六种原料 药物与其部分制剂中均规定了该项检査。其中癸氟奋乃静及其注射液在此项检査 中,采用薄层色谱法以盐酸氟奋乃静为对照品,其它均采用薄层色谱法,以髙低 浓度对比法控制其限量。以盐酸异丙嗪和盐酸硫利达嗪为例,简介其杂质检査的 方法
- 10 - 三氯化铁试液及过氧化氢等，其母核易被氧化成亚砜、砜等不同产物，随 着取代基的不同，而呈不同的颜色。因此，可用于本类药物的鉴别。 3. 与金属离子络合呈色 本类药物分子结构中未被氧化的硫，可与金属钯离子形成配位化合物， 其氧化产物砜和亚砜则无此反应。此性质可进行药物的鉴别和含量测定， 并具有专属性，可消除氧化产物的干扰。 二、 鉴别试验 （一） 紫外特征吸收和红外吸收光谱 国内外药典中常用本类药物紫外吸收光谱中最大吸收波长、最小吸 收波长进行鉴别，以及同时利用最大吸收波长处的吸收度或吸收系数进 行鉴别。表 8-3 给出中国药典吩噻嗪类药物的紫外特征吸收鉴别实例。 （二） 显色反应 1. 氧化剂显色反应 吩噻嗪类药物可被不同氧化剂如硫酸、硝酸、过氧化氢氧化而呈色。由 于取代基不同，各种药物所显颜色有差异。因其反应过程和反应产物极其 复杂，很难用化学反应式表达，现将常用药物呈色反应情况列于表 8-4。 2. 与钯离子络合显色 本类药物分子结构中未被氧化的硫能与金属钯离子络合形成有色络合 物，如与癸氟奋乃静形成红色的络合物。 （三） 分解产物的反应 癸氟奋乃静为含氟有机药物，经与碳酸钠及碳酸钾在 600℃炽灼，分解 成氟化物，加酸性茜素锆试液，生成[ZrF6] 2-配位离子，茜素游离使溶液由红 色变为黄色。 三、 特殊杂质检查 上述所列的吩噻嗪类药物，除了盐酸奋乃静未列此项检查外，其余六种原料 药物与其部分制剂中均规定了该项检查。其中癸氟奋乃静及其注射液在此项检查 中，采用薄层色谱法以盐酸氟奋乃静为对照品，其它均采用薄层色谱法，以高低 浓度对比法控制其限量。以盐酸异丙嗪和盐酸硫利达嗪为例，简介其杂质检查的 方法
