第章激素 第一节概论 重点:分泌(来源)、化学本质、作用机理、常见激素的功能 激素的概念 激素 早期概念:由动物器官产生,通过血液到达靶器官,并产生特异激动效应的一类化合物。 现在概念:机体内部分细胞产生,通过扩散、血液运送至另部分细胞,并起代谢调节控制作用的一类微量化学信息分 广义概念:多细胞生物体内,协调不同细胞活动的化学信使。它使高等生物体的细胞、组织和器官,既分工又协作。 分泌特点《顾天爵》P314 (1)内分泌:内分泌细胞分泌激素,进入血液循环,转运至靶细胞,产生激动效应。 (2)旁分泌:部分细胞分泌激素,通过扩散,作用于邻近的细胞 (3)自分泌:细胞分泌的激素对自身或同类细胞发挥作用 (4)外激素:从体内分泌,排出体外,通过空气、水等传插,引起同种生物产生生理效应 激素分类〔按化学本质分类) P421~423表81、8-2 1、含氮激素 含氮激素是一大类激素,包括蛋白质、肽、儿茶酚等水溶性大分子,不易通过细胞膜。通过与膜受体结合,诱导生成第二 信使,将信号转导入细胞内。 胺类激素 儿茶酚 a.a衍生物类激素:甲状腺素 肽类激素:抗利尿素 蛋白质类激素:生长素、胰岛素、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素①LH) 垂体和下丘脑分泌的激素都是含氮激素(蛋白类、多肽类),甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质、胰岛、肠黏膜、胃黏膜 等分泌的激素也是含氮激素。 2、甾体激素(甾醇类溦素) 肾上腺皮质、性腺、胎盘等分泌的激素都属此类。类醇激素、甲状腺素等小分子脂溶性激素,可通过细胞进入细胞内 与细胞质内受体结合,然后进入细胞核发挥作用
１ 第七章 激 素 第一节 概 论 重点：分泌（来源）、化学本质、作用机理、常见激素的功能。 一、 激素的概念 1、激素 早期概念：由动物器官产生，通过血液到达靶器官，并产生特异激动效应的一类化合物。 现在概念：机体内一部分细胞产生，通过扩散、血液运送至另一部分细胞，并起代谢调节控制作用的一类微量化学信息分 子。 广义概念：多细胞生物体内，协调不同细胞活动的化学信使。它使高等生物体的细胞、组织和器官，既分工又协作。 2、分泌特点 《顾天爵》 P 314 （1）内分泌：内分泌细胞分泌激素，进入血液循环，转运至靶细胞，产生激动效应。 （2）旁分泌：部分细胞分泌激素，通过扩散，作用于邻近的细胞。 （3）自分泌：细胞分泌的激素对自身或同类细胞发挥作用。 （4）外激素：从体内分泌，排出体外，通过空气、水等传插，引起同种生物产生生理效应。 二、 激素分类（按化学本质分类） P421~423 表 8-1、8-2 1、含氮激素 含氮激素是一大类激素，包括蛋白质、肽、儿茶酚等水溶性大分子，不易通过细胞膜。通过与膜受体结合，诱导生成第二 信使，将信号转导入细胞内。 胺类激素： 儿茶酚 a.a 衍生物类激素： 甲状腺素 肽类激素： 抗利尿素 蛋白质类激素： 生长素、胰岛素、 促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH） 垂体和下丘脑分泌的激素都是含氮激素（蛋白类、多肽类），甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质、胰岛、肠黏膜、胃黏膜、 等分泌的激素也是含氮激素。 2、甾体激素（甾醇类激素） 肾上腺皮质、性腺、胎盘等分泌的激素都属此类。类固醇激素、甲状腺素等小分子脂溶性激素，可通过细胞膜进入细胞内， 与细胞质内受体结合，然后进入细胞核发挥作用
脂肪族溦紊(脂昉酸绗生物激款) 主要是前列腺素PG,目前已知有几十种此类激素。 三、激素作用的特点 1.信号传递作用 2.级联放大作用 极微量的激素,就可产生强烈的生理效应。在体内的水平般在10-7-10-12moL(10-910-15moML) 3.相对特异性 激素与受体结合是专一的,受体在靶细胞膜表面或细胞内部,甾醇类激素可穿过细胞膜。 4.作用的时效性 有些激素到达靶细胞后,几秒钟内起作用;另些需几小时至几天才达到最大生理效应,在血液中寿命较短。 5.激素间的相互作用 几种激素之间有时相互协同,有时相互抑制。 第一节激素的分泌与控 下丘脑分泌的激素(多肽共有十种) 丘脑下部的神经细胞能分泌多种肽类激素,它们陉垂体门靜脉系统,到达腺垂体,促进或抑制腺垂体某些激素的释放 下丘脑激素直接控袆埵体激素的分泌,通过垂体间接控制其它外周内分泌腺的分泌。 下丘脑激素由下丘脑的某些神经细胞分泌,而这些细胞的分泌功能则由神经作用通过神经介质来调节。 P421 l、促甲状腺溦款释放因子(IRF) 由焦谷一组一脯组成的三肽激素。 功能:促进促甲状腺激素(TSH)的分泌。 2、促黄体生成激释旋因子(IRF) 卵巢分泌的雌性激素(孕酮、雌二醇)对LRF的分泌有负反馈抑制作用 3、促肾上腺皮质激家释放因子(RF) 促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素(ACTH) 4、生长激素释放拘制因子(GRIF) 能抑制生长激素的分泌,且抑制胰高血糖素分泌,促进胰岛素分泌
２ 3、脂肪族激素（脂肪酸衍生物激素） 主要是前列腺素PG，目前已知有几十种此类激素。 三、 激素作用的特点 1. 信号传递作用 2. 级联放大作用 极微量的激素，就可产生强烈的生理效应。在体内的水平一般在10-7-10-12mol/L（10-9—10-15mol/L） 3. 相对特异性 激素与受体结合是专一的，受体在靶细胞膜表面或细胞内部，甾醇类激素可穿过细胞膜。 4. 作用的时效性 有些激素到达靶细胞后，几秒钟内起作用；另一些需几小时至几天才达到最大生理效应，在血液中寿命较短。 5. 激素间的相互作用 几种激素之间有时相互协同，有时相互抑制。 第二节 激素的分泌与控制 一、 下丘脑分泌的激素（多肽，共有十种） 丘脑下部的神经细胞能分泌多种肽类激素，它们经垂体门静脉系统，到达腺垂体，促进或抑制腺垂体某些激素的释放 下丘脑激素直接控制垂体激素的分泌，通过垂体间接控制其它外周内分泌腺的分泌。 下丘脑激素由下丘脑的某些神经细胞分泌，而这些细胞的分泌功能则由神经作用通过神经介质来调节。 P421 1、促甲状腺激素释放因子（TRF） 由焦谷—组—脯组成的三肽激素。 功能：促进促甲状腺激素（TSH）的分泌。 2、促黄体生成激素释放因子（LRF） 卵巢分泌的雌性激素（孕酮、雌二醇）对LRF的分泌有负反馈抑制作用。 3、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF） 促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH） 4、生长激素释放抑制因子（GRIF） 能抑制生长激素的分泌，且抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌
垂体分泌的激素(蛋白质) ()垂体前叶激条 1、生长激素GH 是蛋白质,动物的生长激素分子量20000等,人的GH分子量21500,191个aa 功能:刺激骨骼生长,促进粘多糖及胶原的合成,影响蛋白质、糖、脂代谢,最终影响体重的增长 2、促甲状腺溦素(ISH) 功能:促进甲状腺的发育及分泌。 促甲状腺激素的分泌受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放因子的促进。 3、促黄体生成溦素(LH) 功能:促进卵泡发育成黄体,促进胆甾醇转变成孕酮并分泌孕酮,阻止排卵,抑制动情。 4、促卵泡激紊(FSH) 功能:促使卵巢(精巢)发育,促进卵泡(或精子)的生成和释放 5、催乳激素①LTH) 功能,刺激乳腺分泌乳汁,刺激并维持黄体分泌孕酮。 LTH大大促进乳腺中RNA及蛋白质的合成,还使乳腺中许多参与糖代谢、脂代谢的醐活力增大。 6、促肾上腺皮质激素(ACTH 功能:促进体内储存的胆甾醇在肾上腺皮质中转化成肾上腺皮质酮,并刺微激肾上腺分泌激素。 (二)垂体后叶潇(下丘脑合成见在神經垂仲 催产素 结构:P5图3-32 功能:使多种平滑肌收缩(特別是子宫收缩)。孕酮可抑制催产素的作用。 2、加压素(抗利尿素) 功能:使小动脉收缩,增高血压,并可减少排尿,调节水代谢
３ 二、 垂体分泌的激素（蛋白质） （一） 垂体前叶激素 1、生长激素（GH） 是蛋白质，动物的生长激素分子量20000-50000不等，人的GH分子量 21500 ，191个a.a 功能：刺激骨骼生长，促进粘多糖及胶原的合成，影响蛋白质、糖、脂代谢，最终影响体重的增长。 2、促甲状腺激素（TSH） 功能：促进甲状腺的发育及分泌。 促甲状腺激素的分泌受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放因子的促进。 3、促黄体生成激素（LH） 功能：促进卵泡发育成黄体，促进胆甾醇转变成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制动情。 4、促卵泡激素（FSH） 功能：促使卵巢（精巢）发育，促进卵泡（或精子）的生成和释放。 5、催乳激素（LTH） 功能，刺激乳腺分泌乳汁，刺激并维持黄体分泌孕酮。 LTH 大大促进乳腺中RNA及蛋白质的合成，还使乳腺中许多参与糖代谢、脂代谢的酶活力增大。 6、促肾上腺皮质激素（ACTH） 功能：促进体内储存的胆甾醇在肾上腺皮质中转化成肾上腺皮质酮，并刺激肾上腺分泌激素。 （二） 垂体后叶激素（由下丘脑合成，贮存在神经垂体中） 1、催产素 结构：P115 图 3-32 功能：使多种平滑肌收缩（特别是子宫收缩）。孕酮可抑制催产素的作用。 2、加压素（抗利尿素） 功能：使小动脉收缩，增高血压，并可减少排尿，调节水代谢
三、腺体分泌的激素(外周内分泌腺) P422-423 甲状腺、甲状旁腺 2.肾上腺(髓质) 3.胰岛 4.肾上腺(皮质)糖皮质、盐皮质 四、激素分泌的调节控制 P463 l、上级对下级的调节 大脑皮层 丘脑下部 促激素释放(抑制)因子 垂体 促激素 外周腺体 激素 外围激素 最终靶细胞 2、负反馈作用 是机体对激素的产生和分泌进行调节的基本方式之一。能维持激素浓度的相对稳定,保持对激素效应的控制。 外围激素对下丘脑或垂体的调节称长负反馈,促激素对下丘脑的调节称短负调节。 下丘脑本身产生的激素对下丘脑的调节称超短负反馈。 3、醵的分步剪切调节 有的激素经几个酶作用,在不同水平上被分步剪切,逐步被激活,激素的效应也就因酶的分步剪切而得到调节。 多元调节 激素通远它们之间的相互制约、相互依赖而受到调控
４ 三、 腺体分泌的激素（外周内分泌腺） P422—423 1. 甲状腺、甲状旁腺 2. 肾上腺（髓质） 3. 胰岛 4. 肾上腺（皮质） 糖皮质、盐皮质 四、 激素分泌的调节控制 P463 1、上级对下一级的调节 大脑皮层 丘脑下部 促激素释放（抑制）因子 垂 体 促激素 外周腺体 激素 外围激素 最终靶细胞 2、负反馈作用 是机体对激素的产生和分泌进行调节的基本方式之一。能维持激素浓度的相对稳定，保持对激素效应的控制。 外围激素对下丘脑或垂体的调节称长负反馈，促激素对下丘脑的调节称短负调节。 下丘脑本身产生的激素对下丘脑的调节称超短负反馈。 3、酶的分步剪切调节 有的激素经几个酶作用，在不同水平上被分步剪切，逐步被激活，激素的效应也就因酶的分步剪切而得到调节。 4、多元调节 激素通远它们之间的相互制约、相互依赖而受到调控
第三节激豪作用机理 受体及特点胞外受体胞内受体 1、受体 细胞中能识别配体(神经递质、激素、细胞因子)并与其特异结合,引起各种生物效应的分子,均称为受体。 受体的化学本质是蛋白质,在细胞表面的受体大多为糖蛋白。 激素、细胞因子和神经递质的浓度都很低,激素在109-105moL(107-102moL)之间,而血液循不中具有相似结构 的化合物(蛋白、氨基酸、固醇等)的浓度为103-10mM/L之间。 正是依赖高亲和力和特异性的受体,激素才能与特异靶踟细胞结合并发挥作用,而受体则成为细胞接受及传递信息的装置, 在细胞间信息传递过程中起重要侑用。 2、激素与受体结合的特点(细胞因子) ①高亲和力HR=HR 激素(H)与受体(R)的亲和力可用其解离常数Kd表示 THIRI [HR] Kd在109-101moL Kd越小,表明亲和力越高,激素的浓度很低也能与受体结合,引起生物效应。 ②高特异性 此特性由受体的结合域与配体的结构部位,以及受体与配体的构象决定。只有有相应受体的靶细胞,才对激素起反应。没 有相应受体的细胞,同样也接触激素,但不会引起反应。细胞因子、神经递质与其受体产关系与此相似。 内分泌腺细胞 血液 靶细胞 ③激素与受体结合是非共价的、可逆的 当激素与受体分离后,激泰的信使作用即中止。 [HIRI KdBR常数当田时则R] ④细胞的受体数目很大 一般有数百至数千个,甚至数万个。激素生物效应的强弱通常与同受体结合激素的量成正比,但是当激素浓度升高至一定 度时,由于受体的数目有限,激素与受体的结合曲线呈饱和状态。受体饱和以后,激素的生物效应就不再随激素浓度升高而 增强 图
５ 第三节 激素作用机理 一、 受体及特点 胞外受体、胞内受体 1、受体： 细胞中能识别配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其特异结合，引起各种生物效应的分子，均称为受体。 受体的化学本质是蛋白质，在细胞表面的受体大多为糖蛋白。 激素、细胞因子和神经递质的浓度都很低，激素在10-9—10-15mol/L（10-7—10-12 mol/L）之间，而血液循环中具有相似结构 的化合物（蛋白、氨基酸、固醇等）的浓度为10-3—10-5mol/L 之间。 正是依赖高亲和力和特异性的受体，激素才能与特异靶细胞结合并发挥作用，而受体则成为细胞接受及传递信息的装置， 在细胞间信息传递过程中起重要作用。 2、激素与受体结合的特点（细胞因子） ①高亲和力 HR=H+R 激素（H）与受体（R）的亲和力可用其解离常数Kd 表示 Kd 在 10-9—10-11 mol/L Kd 越小，表明亲和力越高，激素的浓度很低也能与受体结合，引起生物效应。 ②高特异性 此特性由受体的结合域与配体的结构部位，以及受体与配体的构象决定。只有有相应受体的靶细胞，才对激素起反应。没 有相应受体的细胞，同样也接触激素，但不会引起反应。细胞因子、神经递质与其受体产关系与此相似。 内分泌腺细胞 血液 靶细胞 图 ③激素与受体结合是非共价的、可逆的 当激素与受体分离后，激素的信使作用即中止。 =常数 当[H]↓时则[HR]↓ ④细胞的受体数目很大 一般有数百至数千个，甚至数万个。激素生物效应的强弱通常与同受体结合激素的量成正比，但是当激素浓度升高至一定 浓度时，由于受体的数目有限，激素与受体的结合曲线呈饱和状态。受体饱和以后，激素的生物效应就不再随激素浓度升高而 增强。 图 [ ] [ ][ ] HR H R Kd = [ ] [ ][ ] HR H R Kd =
受体的结构与功能 激素与受体结合,是信息传递至细胞的第步。随后,由受体构象的变化引起一系列信息传递过程,因此,所有受体包含 二个功能部分。一个是与配体结合的结合域,结合域的构象或活性基团,决定其结合配体的特异性,另一个是功能部分,参与 转导信息。 ①受体一离子通道型 受体本身构成离子通道,当其结合域与配体(激素)结合后,受体变构,使通道开放或关闭,引起或切断离子流动,从而 传递信号 例如:乙酰胆碱受体 神经元的乙酰胆碱受体,由5个亚基在细胞膜内呈五逝形排列,围成离子通道壁。当它与乙酰胆碱结合时,膜通道开放, 膜外阳离子(Na为主)内流,引起突触后膜电位变化。 ②受体G蛋白效应蛋白型 许多信息物质与细胞膜受体结合后,受体变构,激活相应的效应蛋白(如酶或其它功能蛋白)酶被激活后,可催化生成 些小分子化学物质,后者进入胞夜内,引起细胞产生相应的生物效应,称为第二信使。 在真核细胞中,鸟苷三磷酸(GT)结合蛋白(简称G蛋白)在联系细胞膜受体与效应蛋白质中起重要作用 ③受体一酪氨酸蛋白激酶型 胰岛素及一些细胞生长因子的受体,本身具有酪氨酸蛋白激酶活性。这些受体是跨膜糖蛋白,胞外部分构成结合域以结合 配体,中间有20多个疏水a,构成跨膜区,胞内有较多可以被磷酸化的酪氨酸残基。 ④受体转录因子型 类固醇激素及甲状腺激素的受体位于细胞内,它们进入细胞内与细内受体结合后,生成活化的激素一受体复合物,该复 合物转移入核内,与所调控基因的特定部位结合,然后启动转录。 激素的作用 cAMP蛋白激A途径 反应快,几分钟。通过环核苷酸而起作用,大部分含氮激素都以这种方式起作用。 要点: P424图8-1激素通过cAMP起作用的示意图 含氮激素作为第一信使与靶细胞膜上的特异受体结合,引发已结合在受体上的G蛋白生成Gs蛋白GIP,Gs蛋白活化 膜上的腺苷酸不化酶,活化的腺苷酸不化酶催化AP转化成cAM。cAMP自由扩散到整个细胞,对代竧酶起活化或抑制作 用,间接控制细胞的代谢过程。cAM激活依赖cAM的蛋白激酶(蛋白激酶A、PKA),蛋白激酶A催化一些蛋白质的Sr、 Thr的羟基磷酸化,从而改变这些酶的活性,调节代谢 激素被称为第一信使。 cAMP被称为第二信使。 对一些关键酶的磷酸化是调节代谢途径的快速方式弌,蛋白激酶A能磷酸化的酶很多 被磷酸化的酶活性改变 代谢调节 磷酸化酶b激酶激活糖原分解,抑制糖原合成。 糖原合成酶 抑制 抑制糖原合成
６ 3、受体的结构与功能 激素与受体结合，是信息传递至细胞的第一步。随后，由受体构象的变化引起一系列信息传递过程，因此，所有受体包含 二个功能部分。一个是与配体结合的结合域，结合域的构象或活性基团，决定其结合配体的特异性，另一个是功能部分，参与 转导信息。 ①受体—离子通道型 受体本身构成离子通道，当其结合域与配体（激素）结合后，受体变构，使通道开放或关闭，引起或切断离子流动，从而 传递信号。 例如：乙酰胆碱受体 神经元的乙酰胆碱受体，由5个亚基在细胞膜内呈五边形排列，围成离子通道壁。当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放， 膜外阳离子（Na+为主）内流，引起突触后膜电位变化。 ②受体—G蛋白—效应蛋白型 许多信息物质与细胞膜受体结合后，受体变构，激活相应的效应蛋白（如酶或其它功能蛋白）。酶被激活后，可催化生成 一些小分子化学物质，后者进入胞液内，引起细胞产生相应的生物效应，称为第二信使。 在真核细胞中，鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白（简称G蛋白）在联系细胞膜受体与效应蛋白质中起重要作用。 ③受体—酪氨酸蛋白激酶型 胰岛素及一些细胞生长因子的受体，本身具有酪氨酸蛋白激酶活性。这些受体是跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合 配体，中间有20多个疏水aa，构成跨膜区，胞内有较多可以被磷酸化的酪氨酸残基。 ④受体—转录因子型 类固醇激素及甲状腺激素的受体位于细胞内，它们进入细胞内与细胞内受体结合后，生成活化的激素—受体复合物，该复 合物转移入核内，与所调控基因的特定部位结合，然后启动转录。 二、 激素的作用机理 （一） cAMP—蛋白激酶A途径 反应快，几分钟。通过环核苷酸而起作用，大部分含氮激素都以这种方式起作用。 要点： P424 图 8-1 激素通过cAMP起作用的示意图 含氮激素作为第一信使与靶细胞膜上的特异受体结合，引发已结合在受体上的 G 蛋白生成 Gs 蛋白—GTP，Gs 蛋白活化 膜上的腺苷酸环化酶，活化的腺苷酸环化酶催化 ATP 转化成 cAMP。cAMP 自由扩散到整个细胞，对代谢酶起活化或抑制作 用，间接控制细胞的代谢过程。cAMP激活依赖cAMP的蛋白激酶（蛋白激酶A、PKA），蛋白激酶A催化一些蛋白质的Ser、 Thr 的羟基磷酸化，从而改变这些酶的活性，调节代谢。 激素被称为第一信使。 cAMP 被称为第二信使。 对一些关键酶的磷酸化是调节代谢途径的快速方式，蛋白激酶A能磷酸化的酶很多。 被磷酸化的酶 活性改变 代谢调节 磷酸化酶b激酶 激活 糖原分解，抑制糖原合成。 糖原合成酶 抑制 抑制糖原合成
丙酮酸激酶 抑制 抑制糖酵解 P3、ca?钙白 此途径的第二信使是:三磷酸肌醇P3及Ca2-。 要点:激素(儿荼酚胺、血管舒张伥素Ⅱ、抗利尿素、5羟色胺等)与细胞膜上相应受体结合,激活G蛋白,通过G蛋白 介导,激活磷脂酶C(門C,磷酸肌醇酶)。后者可将磷脂酰肌醇45-二磷酸(PP)水戍-脂酰甘油DAG及P3,这二 者都是第二信使。 DAG可激活蛋白激酶C,活化的蛋白激酶C可将多种靶蛋白中的Ser、Th残基磷酸化,调节酶活性。 P3是小分子化合物,进入细胞液内,从而将信息传导至细胞内。在内质网膜表面有IP3受体,IP受体是四聚体,其亚基 的羧基部分构成钙通道。Ⅳ3与B受结合后,变构,钙通道打开,贮于内质网的Caˉ释放λ细胞质内,使胞质Ca2浓度升高 Ca升高可激活〔a钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM激酶)。CaM有4个结合Ca位点,当结合Ca后变构,些依赖Ca2"CaM 的蛋白激酶就被激活,从而可使许多蛋白质的Ser、Th残基磷酸化,使酶激活或失活。Ca*CaM复合物也可以直接地与靶酶 起作用 可被CaM激酶磷酸化的酶有: 糖原合成酶、磷酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脱氢酶等几十种。 ★钙调蛋白EF手 P451图8-20EF手构象 螺旋区一泡区一螺旋区结构的钙传感器家族成员之一。 钙离子与许多生理活动有关,是许多信号传导途径中的细胞内信使,与细胞收缩、胞吐、胞饮、糖元代谢、神经递质释放、 染色体运动、细胞死亡等都有密切关系。 ★为什么选择钙离子 ①细胞内a3浓度可以大幅度地发生变化,胞内有大量的磷酸酯,因此胞内Ca+浓度很低。未被激动的细胞内,胞质中 Ca3水平为0lumo,比环境中的浓度低几个数量级。种十分悬殊的浓度差为细胞提供了接受信号的机会: 为达到传递信号的目的,可瞬间打开质膜或细胞内膜中的钙通道,速迅升高胞质中Ca浓度。 ②Cax与带负电荷的氧(G讪u、A侧链)和不带电荷的氧(主链C=∽)都能结合,可与68个氧原子配位结合,使Ca 能和一个蛋白质的不同片段发生交联,诱导蛋白质构象变化 ★钙调蛋白的结构特点 ①帕佛清蛋白(12kd) 有8个氧原子(三个A提供4个羧基氧,一个(讪提供2个羧基氧,一个主链羰基提供一个羰基氧,一分子水提供 个氧),等同地与每个ca2结合。此蛋白具有两个相似的ca2+结合位点,在二级结构中,这种位点由此蛋白的E区(a-螺 旋)和F区(α-螺旋)及结合Ca的泡区构成,它们的位置象右手的大姆指与食指夹着一个结合钙的泡区。这种螺旋区一泡 区一螺旋区结构称为EF手 P451图820 7
７ 丙酮酸激酶 抑制 抑制糖酵解 （二） IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径 此途径的第二信使是：三磷酸肌醇IP3及Ca2+。 要点：激素（儿茶酚胺、血管舒张素Ⅱ、抗利尿素、5-羟色胺等）与细胞膜上相应受体结合，激活 G 蛋白，通过 G蛋白 介导，激活磷脂酶C（PLC，磷酸肌醇酶）。后者可将磷脂酰肌醇—4.5—二磷酸（PIP2）水解成二脂酰甘油DAG及IP3，这二 者都是第二信使。 DAG 可激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C可将多种靶蛋白中的Ser、Thr 残基磷酸化，调节酶活性。 IP3是小分子化合物，进入细胞液内，从而将信息传导至细胞内。在内质网膜表面有 IP3受体，IP3受体是四聚体，其亚基 的羧基部分构成钙通道。IP3与IP3受结合后，变构，钙通道打开，贮于内质网的Ca2+释放入细胞质内，使胞质Ca2+浓度升高。 Ca2+升高可激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaM激酶）。CaM有4个结合Ca2+位点，当结合Ca2+后变构，一些依赖Ca2+/CaM 的蛋白激酶就被激活，从而可使许多蛋白质的Ser、Thr 残基磷酸化，使酶激活或失活。Ca2+/CaM复合物也可以直接地与靶酶 起作用。 可被 CaM 激酶磷酸化的酶有： 糖原合成酶、磷酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脱氢酶等几十种。 ★ 钙调蛋白 EF 手 P451 图 8-20 EF 手构象 螺旋区—泡区一螺旋区结构的钙传感器家族成员之一。 钙离子与许多生理活动有关，是许多信号传导途径中的细胞内信使，与细胞收缩、胞吐、胞饮、糖元代谢、神经递质释放、 染色体运动、细胞死亡等都有密切关系。 ★ 为什么选择钙离子： ①细胞内Ca2+浓度可以大幅度地发生变化，胞内有大量的磷酸酯，因此胞内Ca2+ 浓度很低。未被激动的细胞内，胞质中 Ca2+ 水平为0.1 umol/L，比环境中的浓度低几个数量级。 种十分悬殊的浓度差为细胞提供了接受信号的机会： 为达到传递信号的目的，可瞬间打开质膜或细胞内膜中的钙通道，速迅升高胞质中Ca2+浓度。 ②Ca2+ 与带负电荷的氧（Glu、Asp侧链）和不带电荷的氧（主链C=0）都能结合，可与6~8个氧原子配位结合，使Ca2+ 能和一个蛋白质的不同片段发生交联，诱导蛋白质构象变化。 ★ 钙调蛋白的结构特点 ①帕佛清蛋白（12kd） 有 8个氧原子（三个 Asp 提供 4 个羧基氧，一个 Glu 提供 2 个羧基氧，一个主链羰基提供一个羰基氧，一分子水提供一 个 氧），等同地与每个 Ca2+结合。此蛋白具有两个相似的 Ca2+ 结合位点，在二级结构中，这种位点由此蛋白的 E 区（α-螺 旋）和F区（α-螺旋）及结合Ca2+的泡区构成，它们的位置象右手的大姆指与食指夹着一个结合钙的泡区。这种螺旋区—泡 区一螺旋区结构称为EF手 P451 图 8—20
②牛脑的钙调蛋白 148个aa残基,有4个可结合Ca2的结构域。 当αa结合到E区和F区之间的泡区时,引赶每个α-螺旋在它的轴线附近旋转并移位,这使钙调蛋白转变成种对靶蛋 白具有很高亲合力的构象。 ★钙调蛋白只在结合Ca2,形成a2caM复合物后才能有生物活性 ①直接与靶酶起作用(蛋白激酶C)。 ②活化依赖于CaαcaM复合物的蛋白激酶,使靶酶磷酸化。 (三)受体酪氨畯蛋白激遊径 激素与受体酪氨酸蛋白淠酶(TPK)结合后,使原来无活性的TPK变为有活性的TPK,TK催化受体分子自身Tr残 基磷酸化,并进一步提高TK的活性,使其它底物蛋白磷酸化。 (四细胞内受体径(基表达学说) 反应慢,几小时到几天,这类激素的受体是DNA结合蛋白。 甾醇类激素及少数含氮激素,先进入细胞,在胞质中与各自的受体结合,生成激素受体复合物,此复合物穿过核膜,与 各自特定的基因调控序列结合,使DNA转录出大量的mRNA,并合成出大量的特异蛋白质(酶 作用过程:P425图8-2P458图825 此种作用方式的激素有:糖皮质激素、盐皮质激素(醛甾酮)、雌激素(雌二醇、孕酮)、雄激素(睾酮)、甲状腺素等。 受类固醇激素调控空的基因中,与激素—受体复合物结合的部位称激素应答元件( hormone response element HRE) HRE往往是类仙回文结构的序列 糖皮质激素受体复合物所结合的HRE,位于转录起始点上游几百个bp处。 P425表8-3一些激素的作用方式 第四节激素作用举例 肾上腺素cAMP方式 属儿茶酚胺类化合物,生成后在囊包内储存,在惊恐、低氧、血压降低等应激状态时,囊沲通过泡吐作用释放。 靶细胞:肌肉、脂肪、肝脏 灭活:肝细胞 l、结构与功能 肾上腺素及去甲肾上腺素均由Iπ转化而来(由肾上腺髓质分泌,对心脏、血管起作用时,可使心加快、血管收缩、 血压上升 它对糖代鐛响最大,在肝细胞中可加强肝糖元分解,迅速升高血糖
８ ②牛脑的钙调蛋白 148 个a.a残基，有4个可结合Ca2+的结构域。 当 Ca2+结合到E 区和F区之间的泡区时，引起每个α-螺旋在它的轴线附近旋转并移位，这使钙调蛋白转变成一种对靶蛋 白具有很高亲合力的构象。 ★ 钙调蛋白只在结合Ca2+ ，形成Ca2+ .CaM复合物后才能有生物活性。 ①直接与靶酶起作用（蛋白激酶C）。 ②活化依赖于Ca2+.CaM复合物的蛋白激酶，使靶酶磷酸化。 （三） 受体—酪氨酸蛋白激酶途径 激素与受体—酪氨酸蛋白激酶（TPK）结合后，使原来无活性的TPK变为有活性的TPK，TPK催化受体分子自身Tyr 残 基磷酸化，并进一步提高TPK的活性，使其它底物蛋白磷酸化。 （四） 细胞内受体途径（基因表达学说） 反应慢，几小时到几天，这类激素的受体是DNA结合蛋白。 甾醇类激素及少数含氮激素，先进入细胞，在胞质中与各自的受体结合，生成激素—受体复合物，此复合物穿过核膜，与 各自特定的基因调控序列结合，使DNA转录出大量的mRNA，并合成出大量的特异蛋白质（酶）。 作用过程： P425 图 8-2 P458 图 8-25 此种作用方式的激素有：糖皮质激素、盐皮质激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕酮）、雄激素（睾酮）、甲状腺素等。 受类固醇激素调控的基因中，与激素—受体复合物结合的部位称激素应答元件（hormone response element HRE）。 HRE 往往是类似回文结构的序列 糖皮质激素—受体复合物所结合的HRE，位于转录起始点上游几百个bp处。 P425 表 8-3 一些激素的作用方式 第四节 激素作用举例 一、 肾上腺素 cAMP 方式 属儿茶酚胺类化合物，生成后在囊泡内储存，在惊恐、低氧、血压降低等应激状态时，囊泡通过泡吐作用释放。 靶细胞：肌肉、脂肪、肝脏 灭 活：肝细胞 1、结构与功能 肾上腺素及去甲肾上腺素均由 Tyr 转化而来（由肾上腺髓质分泌），对心脏、血管起作用时，可使心跳加快、血管收缩、 血压上升。 它对糖代谢影响最大，在肝细胞中可加强肝糖元分解，迅速升高血糖
此外,还能促进蛋白质、氨基酸、脂肪分解。 P426结构式 2、G蛋白(鸟苷酸结合蛋白) G蛋白与激素受体偶连,将信息传递给腺苷酸环化酶(cAMP途径)或磷脂酶(Ca途径),从而产生胞内信使(第二信 使:cAMP,Ca),因此,G蛋白是偶连胞外信使和胞内信使的桥梁。 G蛋白的活化与去活化过程:P428图8-3、84 G蛋白是一个界面蛋白,处于细胞膜的内缘,与跨膜的激素受体偶连,信号转导过程就发生在细胞膜上,当细胞外的激素 与跨膜的受体结合后引起受体构象变化,然后激素一受体复合物激活膜内的G蛋白。 无活性的G蛋白(Gβγα-GDP)发生 GIP-GDP交换,形成有活性的G蛋白(G),其催化亚基 GorGIP解离出来, 扩散到细胞内,激洁湛其效应子(腺苷酸环化酶、PLC、K通道等) 每一个激素一受体复合物可以形成许多个分子 Gor-GTP,由此给出“放大”的效应。 当激素停止分泌时,结合在受体上的激素就逐渐解离下来。 GorGE缓慢水解,释放掉GIP,a失去催化活性,与βγ 亚基重新成无活性的G蛋白(Gβγa-GDP)。信号转导停止。 结合态GIP水解,表明G蛋白是一个 GTPase,即这个调节蛋白具有一种内藏式的脱活作用,缺乏激素时,GIP、GD 交换反应速度降低,最终几乎所有的G蛋白均以结合着GDP的无活性形式存在。β-肾上腺素受体的构象—膜≮螺旋区 P430β-肾上腺素受体结构 许多与G蛋白偶连的受体都是跨膜蛋白,跨膜螺旋区结枃是激活G蛋白的跨膜受体所具有的普遍特征 蛋白激A 凡有cAMP的细胞,都有类蛋白激酸FKA,cAMP通过蛋白激酶A发挥它的作用 蛋白激酶A的活化P430图86cAMP激活蛋白激酶A 5、肾上腺素的作用方式(在促进糖元分解中的级联放大作用) P431图87肾上腺素对提高血糖的级联放大侑用。 当肾上腺素以103-10-%moⅥL的浓度到达肝细胞表面时,迅速与肝细胞表面的肾上腺素受体结合,使此局部构象变化, 激活与受体偶连的G蛋白,从而激活膜上的腺苷酸环化酶,产生cAMP 少量的肾上腺素(103-l0moⅥL,能引起强烈反应,产生5mmoL葡萄糖。反应过程中信号逐级放大,共约300万倍, 它在几秒钟内就可使磷酸化酶的活性达到最大 一旦肾上腺素停止分泌,结合在肝细胞膜上的肾上腺素就解离下来,产生一系列变化: cAMP不再生成,遗留的cAMP被磷酸二酯酶分解。蛋白激酶A的两种亚基又联结成无活性的复合体(催化亚基和调节 亚基),有活性的磷酸化酶鸂酶的磷酸化形式遭到脱磷酸作用,变成无活性形式,磷酸化酶a受到磷醺酶作用,脱去磷酸变成 无活性的磷酸化酶b,糖元分解停止。冋时无活性的磷酸化形式的糖元合成酧经过脱磷酸作用,又变得活跃起来,继续合成糖
９ 此外，还能促进蛋白质、氨基酸、脂肪分解。 P426 结构式 2、G 蛋白（鸟苷酸结合蛋白） G 蛋白与激素受体偶连，将信息传递给腺苷酸环化酶（cAMP 途径）或磷脂酶（Ca2+途径），从而产生胞内信使（第二信 使：cAMP，Ca2+），因此，G蛋白是偶连胞外信使和胞内信使的桥梁。 G蛋白的活化与去活化过程： P428 图 8-3、8-4 G蛋白是一个界面蛋白，处于细胞膜的内缘，与跨膜的激素受体偶连，信号转导过程就发生在细胞膜上，当细胞外的激素 与跨膜的受体结合后引起受体构象变化，然后激素—受体复合物激活膜内的G蛋白。 无活性的G蛋白（Gβ γ α —GDP）发生GTP—GDP交换，形成有活性的G蛋白（Gs），其催化亚基Gα—GTP解离出来， 扩散到细胞内，激活其效应子（腺苷酸环化酶、PLC、K+通道等） 每一个激素—受体复合物可以形成许多个分子Gα—GTP，由此给出“放大”的效应。 当激素停止分泌时，结合在受体上的激素就逐渐解离下来。Gα—GTP缓慢水解，释放掉GTP，Gα失去催化活性，与β γ 亚基重新形成无活性的G蛋白（Gβ γ α —GDP）。信号转导停止。 结合态GTP水解，表明G蛋白是一个GTPase，即这个调节蛋白具有一种内藏式的脱活作用，缺乏激素时，GTP 、 GDP 交换反应速度降低，最终几乎所有的G 蛋白均以结合着GDP的无活性形式存在。β-肾上腺素受体的构象——跨膜七螺旋区 P 430 β-肾上腺素受体结构 许多与G蛋白偶连的受体都是跨膜蛋白，跨膜螺旋区结构是激活G蛋白的跨膜受体所具有的普遍特征。 4、蛋白激酶A 凡有 cAMP的细胞，都有一类蛋白激酶(PKA)，cAMP通过蛋白激酶A发挥它的作用。 蛋白激酶A的活化 P430 图 8-6 cAMP 激活蛋白激酶A 5、肾上腺素的作用方式（在促进糖元分解中的级联放大作用） P 431 图 8-7 肾上腺素对提高血糖的级联放大作用。 当肾上腺素以 10-8—10-10mol/L 的浓度到达肝细胞表面时，迅速与肝细胞表面的肾上腺素受体结合，使此局部构象变化， 激活与受体偶连的G蛋白，从而激活膜上的腺苷酸环化酶，产生cAMP。 少量的肾上腺素（10-8 -10-10mol/L），能引起强烈反应，产生5mmol/L葡萄糖。反应过程中信号逐级放大，共约300万倍， 它在几秒钟内就可使磷酸化酶的活性达到最大。 一旦肾上腺素停止分泌，结合在肝细胞膜上的肾上腺素就解离下来，产生一系列变化： cAMP 不再生成，遗留的 cAMP 被磷酸二酯酶分解。蛋白激酶 A 的两种亚基又联结成无活性的复合体（催化亚基和调节 亚基），有活性的磷酸化酶激酶的磷酸化形式遭到脱磷酸作用，变成无活性形式，磷酸化酶 a受到磷酸酶作用，脱去磷酸变成 无活性的磷酸化酶b，糖元分解停止。同时无活性的磷酸化形式的糖元合成酶经过脱磷酸作用，又变得活跃起来，继续合成糖
甲状腺素 l、结构 含碘落氨酸衍生物。 在甲状腺中合成甲状腺球蛋白,每分子此球蛋白含2-4个T分子。 当受促甲状腺激素刺激时,溶酶体中的蛋白酶水解甲状腺球蛋白,放出T和T。血浆中T和T绝大部分与血浆中的蛋 白质结合运输,可防止T3、T4经肾丢失。 T3、T在肝中失活,肝中有种与甲状腺素亲合力极强的蛋白质,血流经过肝脏时,1/3的甲状腺素被肝细胞摄取,与葡 萄糖醛酸或硫酸反应后失活,由朏汁排出 还可脱氨、脱羧、脱碘而失活。 2、功能 增强新陈代谢,引起耗氧量及产热量增加,促进智力与体质发育。 缺乏症:幼发育迟缓,行动呆笨等 成年厚皮病、基础代谢降低 过量:甲亢、基础代谢增高、眼球突出、心跳加快、消瘦、 神经系统兴奋提高,表现为神经过敏 3、作用方式 在线粒体中促进ATP氧化磷酸化过程,增加基础代谢。 增加RNA(RNA、mRNA)的合成,促进个体生长发育 胰岛素及胰高血糖素 l、结构 P128图3-38 ①β-细胞胰岛素A链21aa残基B链30aa残基 ②α-细胞胰高血糖素29aa残基 功能 ①胰岛素:提高组织摄取葡萄糖的能力,抑制肝糖元分解,促进肝糖元及肌糖元合成,因此可降低血糖。 缺乏:血糖升高,尿中有糖,糖尿病。 过量:血糖过低,能量供应不足,影响大脑机能。 ②胰高血糖素:增高血糖含量,促进肝糖元分解
１０ 元。 二、 甲状腺素 1、结构 含碘落氨酸衍生物。 在甲状腺中合成甲状腺球蛋白，每分子此球蛋白含2-4个T4分子。 当受促甲状腺激素刺激时，溶酶体中的蛋白酶水解甲状腺球蛋白，放出 T4和 T3。血浆中 T3和 T4绝大部分与血浆中的蛋 白质结合运输，可防止T3、T4经肾丢失。 T3、T4在肝中失活，肝中有一种与甲状腺素亲合力极强的蛋白质，血流经过肝脏时，1/3 的甲状腺素被肝细胞摄取，与葡 萄糖醛酸或硫酸反应后失活，由胆汁排出。 还可脱氨、脱羧、脱碘而失活。 2、功能 增强新陈代谢，引起耗氧量及产热量增加，促进智力与体质发育。 缺乏症：幼年 发育迟缓，行动呆笨等 成年 厚皮病、基础代谢降低 过量：甲亢、基础代谢增高、眼球突出、心跳加快、消瘦、 神经系统兴奋提高，表现为神经过敏。 3、作用方式 在线粒体中促进ATP氧化磷酸化过程，增加基础代谢。 增加 RNA（tRNA、mRNA）的合成，促进个体生长发育。 三、 胰岛素及胰高血糖素 1、结构 P128图3-38 ①β-细胞 胰岛素 A 链 21 a.a残基 B 链 30 a.a残基 ②α-细胞 胰高血糖素 29 a.a残基 2、功能 ①胰岛素：提高组织摄取葡萄糖的能力，抑制肝糖元分解，促进肝糖元及肌糖元合成，因此可降低血糖。 缺乏：血糖升高，尿中有糖，糖尿病。 过量：血糖过低，能量供应不足，影响大脑机能。 ②胰高血糖素：增高血糖含量，促进肝糖元分解
