15表观遗传概论15.1表观遗传学的概念及其演变15.2以染色质为基础的表观遗传变异与调控15.3基因组印记与表观遗传分析12019年2月25日南京农业大学生命科学学院生物化学与分子生物学系
15 表观遗传概论 2019年2月25日 南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系 1 15.1 表观遗传学的概念及其演变 15.2 以染色质为基础的表观遗传 变异与调控 15.3 基因组印记与表观遗传分析
概述表观遗传学是与遗传学（genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等：而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；定义：研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传X递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内DNA的序列信息。X基因表达模式有表观遗传修饰决定。22019年2月25日
2019年2月25日 2 概 述 表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列 改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定 等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如 DNA甲基化和染色质构象变化等； 定义：研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传 的变化的一门遗传学分支学科。 决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传 递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的 结构和功能协调是至关重要的。 基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内DNA的序列信 息。 基因表达模式有表观遗传修饰决定
概 述&表观遗传学的特点可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传：可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。&表观遗传实质是非DNA序列差异的核遗传32019年2月25日
2019年2月25日 3 概 述 表观遗传学的特点： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数 分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描 述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 解释。 表观遗传实质是非DNA序列差异的核遗传 。 3
表观遗传学内容表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化，基因组印记，母体效应，基因沉默，核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑等。2019年2月25日
2019年2月25日 4 表观遗传学内容 表观遗传的现象很多，已知的有 DNA甲基化，基因组印记，母体 效应，基因沉默，核仁显性，休眠 转座子激活和RNA编辑等
表观遗传学机制甲基化DNA2组蛋白修饰3染色质重塑RNA调控52019年2月25日
2019年2月25日 5 表观遗传学机制 1 DNA 甲基化 5 2 组蛋白修饰 3 染色质重塑 4 RNA 调 控 1 DNA 甲基化
一、DNA甲基化DNA甲基化（DNAmethylation）是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组DNA上的胞嘧第5位碳原子和甲基间的共价结合胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5mC)。NH2NH,DNMT1-CHE26CHCHSAMNNHHS-腺苷甲硫氨酸胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应62019年2月25日
2019年2月25日 6 一、DNA甲基化 2019年2月25日 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合， 胞嘧啶由此被修饰为 5 甲基胞嘧啶 (5- methylcytosine，5mC)。 DNMT1 SAM 胞嘧啶 5-甲基胞嘧啶 胞嘧啶甲基化反应 6 S-腺苷甲硫氨酸
&所谓表观遗传学的DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5?碳位共价键结合一个甲基基团.DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达DNA甲基化一般与基因沉默相关联。高度甲基化的基因处于失活状态，例如女性两条X染色体中的一条X染色体上的基因非甲基化一般与基因的活化相关联而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。2019年2月25日
2019年2月25日 7 所谓表观遗传学的 DNA甲基化是指在DNA甲基 化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞 嘧啶5‘碳位共价键结合一个甲基基团.DNA甲基化 能关闭某些基因的活性,去甲基化则诱导了基因的 重新活化和表达. DNA甲基化一般与基因沉默相关联。高度甲基 化的基因处于失活状态，例如女性两条X染色 体中的一条X染色体上的基因。 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相 关联
一、DNA甲基化CpG频率CpGIslands(Rbgene)54Rb基因端调控区域，?CpG岛主要处于基因5，启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。*目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联82019年2月25日
2019年2月25日 8 一、DNA甲基化 2019年2月25日 8 5’ 3’ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基 化状态对相关基因的转录是必须的。 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC 修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。因 而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。 Rb基因 CpG 频 率
DNA甲基化抑制转录活性的机制DNA甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化.使DNA失去文核酶和限制性内切酶的切割位点，以及DNA酶的敏感位点，以及DNA酶的敏感位点，使染色质高度螺旋化，凝缩成团，失去转录活性。&5位C甲基化的胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶，由此可能导致基因置换突变，发生碱基错配：T2G，如果在细胞分裂过程中不被纠正，就会诱发遗传病或癌症，而且，生物体甲基化的方式是稳定的，可遗传的。直接抑制转录因子的结合，不能形成转录复合物，从而抑制基因转录活性*甲基化的DNA对一些专一阻遇物具有特异亲和力，比如MeCP1（甲基化CpG结合蛋白）和MeCP2与CpG甲基化DNA序列结合，阻遏基因转录*MeCP2通过其结构域MBD（甲基化胞嘧啶结合结构域）结合甲基化DNA，使TRD（转录抑制区）有机会与转录复合物或转录因子发生蛋白质-蛋白质相互作用，最终控制基因表达。92019年2月25日
2019年2月25日 9 DNA甲基化抑制转录活性的机制 DNA 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化, 使DNA 失去 核酶和限制性内切酶的切割位点, 以及DNA 酶的敏感位点,以及DNA 酶的敏感位点, 使染色质高度螺旋化, 凝缩成团, 失去转录活性。 5 位C 甲基化的胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶, 由此可能导致基因置换 突变, 发生碱基错配: T2G, 如果在细胞分裂过程中不被纠正,就会诱发 遗传病或癌症, 而且, 生物体甲基化的方式是稳定的, 可遗传的。 直接抑制转录因子的结合，不能形成转录复合物，从而抑制基因转录 活性 甲基化的DNA对一些专一阻遏物具有特异亲和力，比如MeCP1（甲 基化CpG结合蛋白）和 MeCP2与CpG甲基化DNA序列结合，阻遏基 因转录 MeCP2通过其结构域MBD（甲基化胞嘧啶结合结构域）结合甲基化 DNA，使TRD（转录抑制区）有机会与转录复合物或转录因子发生 蛋白质-蛋白质相互作用，最终控制基因表达
DNA甲基化状态的遗传和保持：DNA复制后，新合成链在DNMT1（持续性DNA甲基转移酶）的作用下，以旧链为模板进行甲基化。甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。DNA全新甲基化。引发因素可能包括：DNA本身的序列、成分和次级结构RNA根据序列同源性可能靶定的区域特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构102019年2月25日
2019年2月25日 10 DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1（持续性DNA 甲基 转移酶）的作用下，以旧链为模板进行甲基化。 甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结 果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基 化。 DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的 染色质结构