第15章发育的遗传分析要点：1)果蝇的发育模式：2）线虫的发育模式：3)种系决定与性别决定；4)癌症发生的遗传分析
第15 章 发育的遗传分析 要点： 1）果蝇的发育模式; 2）线虫的发育模式; 3）种系决定与性别决定; 4）癌症发生的遗传分析
Preimplantationdevelopmentandmplantatio一、概论ZonapelucidaPaternal pronucleus>发育遗传学Maternal pronucleus(developmentalgenetics）研究生物发3C育过程中的基因及基SecondOvulafionFirstFertization因的相互作用对发育cleavagecleavage的调控。Sperm2-cell>发育是生物的共同4-cllOnespermZygote,embryoembryofertizedegpenetrates属性，贯穿每个生物oneaellembryo-Innercl mass体的整个生活史。对Trophectoderm(ICM)有性生殖生物而言,Blastoele则是从受精卵开始到cavity个体正常死亡。FurtherThirdFourthBlastocyst>早期胚胎发育过程formationdivisions,ceavagecleavage包括受精、卵裂和胚hathing, and层分化,是发育的关键implantation8-cel16-cllembryo.:Blastocyst的阶段，如哺乳类的embryooutside cellsdiferentiateUterine wall早期发育过程。intotrophectoderm
发育遗传学 （developmental genetics）研究生物发 育过程中的基因及基 因的相互作用对发育 的调控。 发育是生物的共同 属性，贯穿每个生物 体的整个生活史。对 有性生殖生物而言， 则是从受精卵开始到 个体正常死亡。 早期胚胎发育过程 包括受精、卵裂和胚 层分化,是发育的关键 的阶段, 如哺乳类的 早期发育过程。 一、概论
Nucleusremovedfrom发育是基因按严格的时间和空间donor skincell顺序表达的结果，是基因型与环境因子相互作用转化为相应表型的过程。Donornucleus发育调控的基本原理：调控因子Skin cells fromadultinjected intoAfrican clawed frogenucleatedegg以开关形式调控基因的时空表(Xenopus)达，将卵的原始不对称性转化为调控基因表达的过程，从而决定身体各个部分的系统模式。5%developtoblastula stage无脊椎动物和脊椎动物，如线虫30%developintotadpoles果蝇和人类的发育途径基本相Nucleus fromdissociated同，控制发育的基因在进化上是blastulacellfor保守的，在结构和功能上有很高serialtransfer的同源性。>发育研究中模式生物的作用。发育研究中常用的突变包括功能Transferof nucleus to enucleated egg突变、条件致死突变和功能获得突变。Gurdon的爪蟾核移植实验
发育是基因按严格的时间和空间 顺序表达的结果，是基因型与环 境因子相互作用转化为相应表型 的过程。 发育调控的基本原理：调控因子 以开关形式调控基因的时空表 达，将卵的原始不对称性转化为 调控基因表达的过程，从而决定 身体各个部分的系统模式。 无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、 果蝇和人类的发育途径基本相 同，控制发育的基因在进化上是 保守的，在结构和功能上有很高 的同源性。 发育研究中模式生物的作用。 发育研究中常用的突变包括功能 突变、条件致死突变和功能获得 突变。 Gurdon的爪蟾核移植实验
Thieegg卵：极性沿头-尾轴和背-腹轴建立二、 果蝇的发育Polarities are established along anterior-posterior(head-tail)axis anddorsal-ventral(back-abdomen)Dorsal背部前部后部PosteriorAnterioFertilization果蝇从受精卵开aAdultEmbryoVentral腹部始经过5个不同阶The larva 幼虫：嘴在前部，尾在后部，齿带从腹部伸展Pupa1 day312-412days段的成体前发育，Mouthparts are at anteniortail parts atinpupalstageFirstposterior.Bands of denticlesextend from the21/2-3daysinstarlarva包括胚胎、三个ventral side.andidentifvsegmentation unitsDrospohilalifecyclealong the anterior-postenor axis1 day幼虫期和蛹期。ThirdSecond1dayinstarlarvainstarlarva喷Tail尾Mouth小齿1）果蝇发育的基本过程。在发育开始时，梯DenticlesACutfly成年果蝇：分段结构有3胸8腹片段度(gradient)在卵中沿着前-后轴和背-腹轴形Segmented structure has 3thoracic segments&8abdominal segments成。前-后轴系统在幼虫中调控和位置有关的信息，而背-腹轴系统调控组织的分化(即不同胚胎组织的详细情况，包括中胚层、神经外胚层、脊外胚层)。2）梯度成分形成不连续的区室。在胚胎中梯Thorax3胸部Abdomen8腹部度分布形成的不连续区域与成虫的各部分相图29.1总揽：卵细胞的梯度被翻译为沿前-后轴对应。表皮(cuticular)的特性由前-后轴和背-排列的各种成分，这些成分后来发育为成虫的腹轴决定。各个体节
二、果蝇的发育 果蝇从受精卵开 始经过 5个不同阶 段的成体前发育 , 包括胚胎、三个 幼虫期和蛹期。 卵：极性沿头-尾轴和背-腹轴建立 幼虫：嘴在前部，尾在后部，齿带从腹部伸展 成年果蝇：分段结构有3胸8腹片段 前部 后部 腹部 背部 嘴 小齿 尾 3 胸部 8 腹部 1）果蝇发育的基本过程。在发育开始时，梯 度(gradient)在卵中沿着前-后轴和背-腹轴形 成。前-后轴系统在幼虫中调控和位置有关的 信息，而背-腹轴系统调控组织的分化(即不 同胚胎组织的详细情况，包括中胚层、神经 外胚层、脊外胚层 )。 2）梯度成分形成不连续的区室。在胚胎中梯 度分布形成的不连续区域与成虫的各部分相 对应。表皮 (cuticular)的特性由前-后轴和背- 腹轴决定。 图29.1 总揽：卵细胞的梯度被翻译为沿前-后轴 排列的各种成分，这些成分后来发育为成虫的 各个体节
Fertilizedegg受精卵：含两个核3）受精卵在共同的胞质环境中发育。has twonuclei受精时，卵拥有了双亲的细胞核，在后端存在极性胞浆(polar plasm)区。在最初的9次分裂后，细胞核在共同的细胞质中分裂。物质在细胞质中弥散开来。核分裂到1-8次（90分）：核在共同的胞质中分裂，极Divisions1--B（90min端的核变为生殖细胞前体Nuclei divide in common cytoplasm>在第7次分裂时，一些细胞核向极性(syncytium).Nucleiinpolarplasm(pink)become gem cell precursors胞浆区移动，并在此成为生殖细胞的前体。在9次分裂以后，细胞核移动并分裂形成卵表面的一层，然后它们再分裂4次后，膜将其包被就形成体细胞。合成性胚盘：核移向周边，极核分裂为4个（150分钟）svnctialblastoderm150min)>细胞化后，细胞核存在于共同的细胞Nuclei migrateto penipheny and divide,4further divisions occurinclose butnot质中。在细胞的囊胚层（blastoderm）阶perfectsynchrony)段，最初不连续的小室变得明显，在此期间，就已经决定了卵的特定区域变成成虫结构的特定类型。细胞性胚盘：膜围绕核形成-6000个体细胞（195分钟>细胞核在此阶段的定位就决定了这些eaaSodermC195.min)membranessurroundnucleitoform细胞后代的类型。细胞核通过前-后轴monolaverof~6000 somaticcells和背-腹轴的梯度决定了它在胚胎中的位置以及相应的行为表现
受精卵: 含两个核 核分裂到1-8次(90分)：核在共同的胞质中分裂，极 端的核变为生殖细胞前体 合成性胚盘：核移向周边，极核分裂为4个(150分钟) 细胞性胚盘：膜围绕核形成-6000个体细胞(195分钟) 3）受精卵在共同的胞质环境中发育。 受精时，卵拥有了双亲的细胞核，在后 端存在极性胞浆 (polar plasm)区。在最 初的9次分裂后，细胞核在共同的细胞 质中分裂。物质在细胞质中弥散开来。 在第7次分裂时，一些细胞核向极性 胞浆区移动，并在此成为生殖细胞的前 体。在 9次分裂以后，细胞核移动并分 裂形成卵表面的一层，然后它们再分裂 4次后，膜将其包被就形成体细胞。 细胞化后，细胞核存在于共同的细胞 质中。在细胞的囊胚层 (blastoderm)阶 段，最初不连续的小室变得明显，在此 期间，就已经决定了卵的特定区域变成 成虫结构的特定类型。 细胞核在此阶段的定位就决定了这些 细胞后代的类型。细胞核通过前 -后轴 和背 -腹轴的梯度决定了它在胚胎中的 位置以及相应的行为表现
4）果蝇调控发育的三类关键基因。通过如：bcd和nos基用细胞质极性在卵单内表达bicoid母体效应基因和nanosRNA连到卵突变鉴定的三类基因：内，分别控制头是部发生容(1)母体效应基因(maternal genes)：在母体效应基因bicoid垂白在头部激活母体卵发生过程表达，在成熟的卵母细胞hunchback基因表达(bicoid等）抑制放部发生：而nano的蛋白梯度$蛋白则在压胎后增押作用或者对成熟的卵母细胞作用。hunchbackmR泽促进股都形成。(2）分节基因(segmentation genes)：在Gapgenes指受母体效应基因调控在旺胎一定区域表达的聚隙基因受精以后表达，其突变能改变体节结构的基国，加hunchback其实变令使体节聚障数量或者极性。Pair-rule gene将聚障基固的表达危围快(3）同源异形基因（homeoticgenes)：成对规则基因分成7个区常（在间席）体节原基中转示。定体节真实结构，但是不影响其数量、极性或大小。其突变导致形成机体的一部分发育成另一部分。>母体效应基因确定卵中较大的区域，其Segment polarity genesHomeotic genes体节极性基因基因产物分配的差别调控分节基因的表同源异形基固其基因产物维持体节的前半部主要负责每一体节的特征证结构。和后术部结构。加engrail基国。加Antp-C度位含5个，Bx-C虚位达，而同源异形基因在最后的体节基因类合3个同源异形基（3号检色体群确定体节时定义体节。控制果蝇发育的三类基因的作用模式
4）果蝇调控发育的三类关键基因。通过 突变鉴定的三类基因： (1) 母体效应基因(maternal genes)：在 母体卵发生过程表达，在成熟的卵母细胞 作用或者对成熟的卵母细胞作用。 (2) 分节基因(segmentation genes)：在 受精以后表达，其突变能改变体节结构的 数量或者极性。 (3) 同源异形基因(homeotic genes)：诀 定体节真实结构，但是不影响其数量、极 性或大小。其突变导致形成机体的一部分 发育成另一部分。 母体效应基因确定卵中较大的区域，其 基因产物分配的差别调控分节基因的表 达，而同源异形基因在最后的体节基因类 群确定体节时定义体节。 控制果蝇发育的三类基因的作用模式。 规则
前轴系统后系统青腺系统>母性效应基因编码转Hanchback RHA散布Ioll散布,SpatzleBicoid RHA在前部录因子、受体和调节翻nanos RHA在后部在腺侧激活Toll产物转运译的蛋白，在卵子发生或被护卫中转录，产物储存在卵细胞激活母细胞中，沿前-后轴Toll蛋白呈梯度分布。Spatze配件>母性效应基因产物的Lanos蛋白在后半部购质dorsal蛋白在青部Bicoid蛋白形成梯度核胞体胚盘梯度起始胚胎发育，调0066母体RNA节果蝇发育的母性效应被翻译基因约40个。SOUDOo985）bicoid，nanos建立核dorsal 在腺部沿前-后轴梯度：Bicoid细胞性胚盘nirp和giant RA在后部Dpp和zen RA在青部Hunchback R充满前部蛋白的浓度决定头部。合子RHA其靶基因hunchback在被转录knapsgiarBicoid蛋白达到某一个阀值时发生作用。允许Ivist和snail RHA在侧梯度行使空间开-关来功能影响基因表达。图28.17在三种轴决定系统中，卵细胞中的定位产物(localizedproducts）nanos决定后部。能使母体RNA或蛋白在合胞体衰胚中弥散开来，合子RNA在细胞胚层的各个带中进行转录
图28.17 在三种轴决定系统中，卵细胞中的定位产物(localized products) 能使母体RNA或蛋白在合胞体囊胚中弥散开来，合子RNA在细胞胚层 的各个带中进行转录。 母性效应基因编码转 录因子、受体和调节翻 译的蛋白，在卵子发生 中转录，产物储存在卵 母细胞中，沿前 -后轴 呈梯度分布。 母性效应基因产物的 梯度起始胚胎发育，调 节果蝇发育的母性效应 基因约 40个。 5）bicoid, nanos建立 沿前 -后轴梯度：Bicoid 蛋白的浓度决定头部。 其靶基因 hunchback在 Bicoid蛋白达到某一个 阀值时发生作用。允许 梯度行使空间开 -关来 功能影响基因表达。 nanos决定后部
Gurken卵母细胞配体6）背-腹发育方式需要三引发途径：抑制背侧spatzle种定位系统的连续作用。TorpedeRaspathwayRepress Spatzle oR卵泡膜如图29.16所示。受体≥上一个系统对下一个系统的抑制能力，对限制胚COQODo胎特定部分的定位很重要。腹部决定途径Spatzle>D-V轴建成中，腹部结构Ventral-determining pathway小核内dosal梯度抑制dpp按背部基因蛋白在核内的Nuclear gradient of dorsaCactustTollRepressdpp梯度形成，而背部结构的Dorsal卵膜受体形成则取决于腹部基因蛋白dpp的梯度。背部决定途径>背-腹发育方式需要三种Dorsal-determiningpathwan定位系统的连续作用（腹部DppThickveinsPathway结构在dorsal梯度中形SaxophoneDpp途径notdefined成，背部结构在Dpp梯度Punt途径尚未确定中形成，Dpp：果蝇骨形态发生蛋白)。Figure 29.16 Dorsal-ventral patterning requiresthe successive actions of three localized systems
腹部决定途径 背部决定途径 核内dosal梯度抑制dpp 卵母细胞配体 卵泡膜 受体 卵膜受体 途径尚未确定 Dpp途径 6）背 引发途径：抑制背侧spatzle -腹发育方式需要三 种定位系统的连续作用。 如图29.16所示。 上一个系统对下一个系 统的抑制能力，对限制胚 胎特定部分的定位很重要。 D-V轴建成中，腹部结构 按背部基因蛋白在核内的 梯度形成，而背部结构的 形成则取决于腹部基因蛋 白dpp的梯度。 背 -腹发育方式需要三种 定位系统的连续作用 (腹部 结构在dorsal梯度中形 成，背部结构在Dpp梯度 中形成，Dpp: 果蝇骨形态 发生蛋白 )
Genes突变的影响 Effects of mutation7）体节基因影响节数并可分为三组。核分裂<1111Gap基因nucleardivisions体节基因的功能是确立体节形成的规相邻节错误Gap genesAdiacenthuncnback则。在体节形成中大约涉及30个基因segmentsKruppekniosmissing座。可根据其影响单元的大小进行分giarttaijiess类（图29.22）：11-12核分裂11-12(1)裂隙基因(gap genes)突变体在最成对规则基因nucleardivisionsPair rule genesrunt终发育模式中缺失了几个相邻的节。hairysame partoftz身体主要体节的形成涉及5个gap基patterndeletedevenskippedpairedineveryother因，其它的与头和尾结构有关。oddpairedsegmentsoppypaired(2）成对规则基因(pair-rule genes)突相同花式删除odaskipped变体表现为每隔一个体节缺失一个。13核分裂13节极性基因nuclear divisions缺失的体节可能是偶数也可能是奇数。Segment polantengrajed有8个成对规则基因。wingiessParts ofgoosebemysegmentscuhitusinternotus(3）体节极性基因（segmentpolarityreplacedpafchedbymimorhedgehoggenes)突变体大多数缺失每个节的P间imagesdishevejed部分节镜象置换costa/2隔，并被A间隔的镜像复制所代替。有fused些突变体导致A间隔或中间节缺失。大约有16个体节极性基因。Figure 29.22 Segmentation genesaffect the number of segments andfall into three groups
突变的影响 Gap基因 成对规则基因 节极性基因 核分裂<11 相邻节错误 相同花式删除 部分节镜象置换 核分裂11-12 核分裂13 7）体节基因影响节数并可分为三组。 体节基因的功能是确立体节形成的规 则。在体节形成中大约涉及 30个基因 座。可根据其影响单元的大小进行分 类 (图29.22)： (1) 裂隙基因(gap genes)突变体在最 终发育模式中缺失了几个相邻的节。 身体主要体节的形成涉及 5个gap基 因，其它的与头和尾结构有关。 (2) 成对规则基因(pair-rule genes)突 变体表现为每隔一个体节缺失一个。 缺失的体节可能是偶数也可能是奇数。 有 8个成对规则基因。 (3)体节极性基因(segment polarity genes)突变体大多数缺失每个节的P间 隔，并被A间隔的镜像复制所代替。有 些突变体导致A间隔或中间节缺失。大 约有16个体节极性基因
母体效应基因副节Matemal genesParaseemnent34567891011121314establishgradientsCfrom antenior andpostenorpoles蛋白水平建立前后部梯度ProteinleveGap基因座各蛋白裂隙基因Gap geneshunchbackgiantkruppelknirpsgianthb taillessderine 4 broadC在不同节中相互依存和制约regions in the egg定义4个主要区域Eve确定奇数侧体节eveidentifiesodc-numberedparasegments成对规则基因Pairrule genesdefine 7stripes(eachstripe is apairofsegments)定义14个条纹Ftz决定偶数侧体节fzidentifieseven-numberedparasegments节极性基因segmentpolaritygenes在14个条纹表达define 14 stripes(eachstripeisa segment)Figure 29.23 Maternalandsegmentation genes act progressivelyon smaller regions of the embryo.成对-规则基因定义奇偶体节。gap基因定义4个条纹
裂隙基因 节极性基因 成对规则基因 母体效应基因 建立前后部梯度 定义4个主要区域 定义14个条纹 在14个条纹表达 定义偶数侧节 决定奇数侧节 副节 蛋白水平 Eve确定奇数侧体节 Ftz决定偶数侧体节 Gap基因座 各蛋白 在不同节中相互依存和制约 gap基因定义4个条纹。 成对-规则基因定义奇偶体节