第十一章非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节概述
第一节 概 述
药物体内过程的非线性现象一线性动力学分析基于以下三点假设：口吸收速度为零级或一级速率过程；口药物分布相很快完成（对消除而言）；口药物消除可作为一级速率过程处理药动学参数与剂量的关系：>血药浓度、AUC与剂量成正比>k、CL、t1/2与剂量无关。2025/8/15heeu-lxr
2025/8/15 heeu-lxn 3 一、药物体内过程的非线性现象 线性动力学分析基于以下三点假设: 吸收速度为零级或一级速率过程； 药物分布相很快完成（对消除而言）； 药物消除可作为一级速率过程处理。 药动学参数与剂量的关系： ➢血药浓度、 AUC与剂量成正比; ➢k、CL、t1/2与剂量无关
静注不同剂量双香豆素后C-t变化曲线100Xo=600mg,t1/2=32h10(T/8n)X=280mg,t1/2=18h1Xb=150mg,t1/2=10hTime(h)0. 1020406080100
2025/8/15 heeu-lxn 4 静注不同剂量双香豆素后C-t变化曲线 0.1 1 1 0 100 0 2 0 4 0 6 0 8 0 100 Time(h) C(ug/ml) X0=150mg,t1/2=10h X0=280mg,t1/2=18h X0=600mg,t1/2=32h
非线性动力学，有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为～。·也称剂量依赖药物动力学。2025/8/15heeu-lxn
2025/8/15 heeu-lxn 5 非线性动力学 • 有些药物的体内过程，不能用一级速度 过程或线性过程表示，存在较明显的非 线性过程，体内过程呈现与线性动力学 不同的药物动力学特征。称为～。 • 也称剂量依赖药物动力学
存在非线性药物动力学的体内过程.与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；·与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；，酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程2025/8/15heeu-lxn
2025/8/15 heeu-lxn 6 存在非线性药物动力学的体内过程 • 与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程； • 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转 运过程； • 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白 结合过程； • 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程
二、非线性药物动力学的特点1)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；2)AUC和血药浓度与剂量不成正比3)剂量增加时，消除半衰期延长；4)其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；5)药物代谢物的组成和（或）比例可因剂量变化而变化。2025/8/15heeu-lxn
2025/8/15 heeu-lxn 7 二、非线性药物动力学的特点 1)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除 动力学是非线性的； 2)AUC和血药浓度与剂量不成正比; 3)剂量增加时，消除半衰期延长； 4)其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响 其动力学过程； 5)药物代谢物的组成和（或）比例可因剂量变 化而变化
1000In C100非线性10线性101211
2025/8/15 heeu-lxn 8 1 10 100 1000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 非线 性 线 性 ln C
线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学曲线直线C-T图直线曲线InC-T图消除特点恒比消除恒量消除无关浓度变化高段非线性，低段趋线性药物少数药物多数药物2025/8/15heeu-lxn
2025/8/15 heeu-lxn 9 线性或非线性动力学的比较 线性 非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 非线性模型 动力学 一级动力学 零级动力学 C-T图 曲线 直线 lnC-T图 直线 曲线 消除特点 恒比消除 恒量消除 浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性 药物 多数药物 少数药物
三、非线性药物动力学的识别iv高、中、低剂量,观察C-t相互平行? iv高、中、低剂量,观察C/X-t相互重叠？iv高、中、低剂量,比较各AUC/X.相同？.iv高、中、低剂量，将每个C-t数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。到药物动力学参数明显地随剂量变化而改变？2025/8/1510heeu-lxn
2025/8/15 heeu-lxn 10 • iv高、中、低剂量,观察C-t相互平行? • iv高、中、低剂量,观察C/X0 -t相互重叠？ • iv高、中、低剂量,比较各AUC/X0相同? • iv高、中、低剂量, 将每个C-t数据按线性模型 处理，计算各个动力学参数。药物动力学参数 明显地随剂量变化而改变？ 三、非线性药物动力学的识别