上海交通大学：《走进纳米科学》课程教学资源_纳米磁性载体－靶向缓释体系在肿瘤治疗中的应用创新.pdf_大学文库

走进纳米科学课程论文 F1205102 5120519039 何子豪目录摘要.................................................................................................................................1 ABSTRACT.......................................................................................................................2 1.研究背景....................................................................................................................... 2 1.1 肿瘤治疗现状........................................................................................................2 1.2 纳米壳聚糖、分子机器人的特性........................................................................2 1.3 纳米技术在当下治疗中的应用...........................................................................3 2.我的设想.......................................................................................................................4 2.1 利用自组装法制备具有顺磁性的壳聚糖载体...................................................4 2.2 如何实现分子机器人的靶向治疗.......................................................................5 3.可行性分析................................................................................................................... 5 3.1 纳米——靶向缓释体系相比于传统治疗方法有何优势....................................5 3.2 基于磁性材料进行肿瘤靶向治疗的原理............................................................5 3.3 基于磁性壳聚糖进行肿瘤靶向治疗的优势.......................................................6 参考文献...........................................................................................................................7 致谢...................................................................................................................................8 意见和建议.......................................................................................................................8

走进纳米科学课程论文 F12051025120519039何子豪 1.研究背景 1.1肿瘤治疗现状肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。良性肿瘤一般通过手术治疗能够恢复健康，而目前治疗恶性肿瘤的手段主要有手术切除、化学药物治疗和放射治疗。目前仅有25%左右的癌症病人得到治愈，且化疗、放疗时间长，病人要承受较多的痛苦。因此，利用纳米技术，不但可以更好地进行早期肿瘤的检测、诊断和治疗，也可以借助较小的尺寸实现治疗的导向性，不但能非常有效地杀死肿瘤细胞，而且也缓解了患者因传统治疗方法而产生的不适。 1.2纳米壳聚糖、分子机器人的特性壳聚糖（见图1）是甲壳质脱乙酰化衍生物，广泛分布于甲壳类动物、昆虫和部份微生物细胞壁中，目前是仅次于纤维素的第二大多糖类。由于纳米材料具有独特表面效应、体积效应和宏观量子隧道效应，纳米壳聚糖表现出了许多优异的特性和全新的功能：不但具有抑菌、止血、镇痛、促进细胞生长和加速创面愈合功能：还能促进体液免疫、加强自身生态调节：并用于细胞与组织的生长、调控和诱导细胞分化与组织分化、生长，如皮肤、软骨和血管再造等。同时，纳米壳聚糖的急性毒性、亚急性毒性、细胞毒、溶血、变态、抗原等试验均为阴性，具有很高的生物相容性和安全性。 OH OH OH HO- HO- OH NH> NH NH> 图1壳聚糖分子式由于壳聚糖具有优异的生物特性，目前己经在生物医学、化学化工、食品工业、农业、环保治污等领域有了广阔的应用前景，成为全球开发研究的热点之一。 “分子机器人”（图2）指的是是根据分子水平的生物学原理为设计原型，设计制造可对纳米空间进行操作的“功能分子器件”，其长度仅相当于1纳米左右。分子机器人可以通过引入一些特定的变化来修饰特定的蛋白质，形成一个综合多种功能的蛋白质分子，表现出特定的生物功能，实现细胞与基因的修复，清除肌体深处的病毒、癌细胞等效果

走进纳米科学课程论文 F1205102 5120519039 何子豪 1.研究背景 1.1 肿瘤治疗现状肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。良性肿瘤一般通过手术治疗能够恢复健康，而目前治疗恶性肿瘤的手段主要有手术切除、化学药物治疗和放射治疗。目前仅有 25%左右的癌症病人得到治愈，且化疗、放疗时间长，病人要承受较多的痛苦。因此，利用纳米技术，不但可以更好地进行早期肿瘤的检测、诊断和治疗，也可以借助较小的尺寸实现治疗的导向性，不但能非常有效地杀死肿瘤细胞，而且也缓解了患者因传统治疗方法而产生的不适。 1.2 纳米壳聚糖、分子机器人的特性壳聚糖（见图 1）是甲壳质脱乙酰化衍生物，广泛分布于甲壳类动物、昆虫和部份微生物细胞壁中，目前是仅次于纤维素的第二大多糖类。由于纳米材料具有独特表面效应、体积效应和宏观量子隧道效应，纳米壳聚糖表现出了许多优异的特性和全新的功能：不但具有抑菌、止血、镇痛、促进细胞生长和加速创面愈合功能；还能促进体液免疫、加强自身生态调节；并用于细胞与组织的生长、调控和诱导细胞分化与组织分化、生长，如皮肤、软骨和血管再造等。同时，纳米壳聚糖的急性毒性、亚急性毒性、细胞毒、溶血、变态、抗原等试验均为阴性，具有很高的生物相容性和安全性。图 1 壳聚糖分子式由于壳聚糖具有优异的生物特性，目前已经在生物医学、化学化工、食品工业、农业、环保治污等领域有了广阔的应用前景，成为全球开发研究的热点之一。 “分子机器人”（图 2）指的是是根据分子水平的生物学原理为设计原型,设计制造可对纳米空间进行操作的“功能分子器件”,其长度仅相当于 1 纳米左右。分子机器人可以通过引入一些特定的变化来修饰特定的蛋白质，形成一个综合多种功能的蛋白质分子，表现出特定的生物功能，实现细胞与基因的修复，清除肌体深处的病毒、癌细胞等效果

走进纳米科学课程论文 F12051025120519039何子豪超声作用下，分散在含有壳聚糖、表面活性剂和分散介质的溶液中，形成油包水微乳液体系，加入戊二醛生成希夫碱，交联成网格状，从而将F®304包裹在其中1-2（图 4)。 o恩o望 QuantaD7745 图4目前制备的磁性壳聚糖载体针对这方面的制备，我有如下设想：可以利用自组装法，通过壳聚糖与特定蛋白质大分子的基于非共价键的相互作用，自发聚集为具有一定规则几何外观的纳米磁性壳聚糖载体，再利用外加交变磁场的作用，将药物精确送至病灶。这也解决了目前磁性载药纳米粒只适用于浅层外加磁场容易触及的部位的缺点，可以先通过外加磁场将载药纳米粒送至病灶的大致范围，再利用修饰蛋白质大分子的生物识别作用，深入病灶。 2.2如何实现分子机器人的靶向治疗分子机器人相比于其他的药物载体技术具有强大的优势，可以很好地解决药物靶向递送过程中遇到的问题，得到最优、可控、准确靶向及高浓度的药物递送机制。但是如何在体内实现分子机器人的准确导航一直困扰着科学家们，课堂展示中也已经有小组展示了如何利用精子作为动力进行分子机器人的导航。我觉得结合之前的磁性壳聚糖载体，也许是解决这个问题的一个方法。我的设想如下：将磁性壳聚糖表面涂覆一层高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，通过外加磁场进行纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位大致范围，再利用修饰于纳米磁性壳聚糖载体表面的生物大分子进行深入制导，在靶部位聚集并释放药物。至于具体的磁场强度和纳米载体粒子在血管中的运动速度，则要综合考虑多方面的要素： (1)根据不同药物的特性进行调节： (2)分子机器人附着沉积在靶点血管壁上释放药物，由于血浆和白细胞在大多数生物组织中是抗磁性的，含氧和去氧红细胞则分别是抗磁和顺磁性【3，并且考虑血管壁的粘性作用，因此有必要优化决定外部均匀磁场强度和磁性药物的磁密度的条件，以避免可能对于血流的副作用

走进纳米科学课程论文 F1205102 5120519039 何子豪超声作用下,分散在含有壳聚糖、表面活性剂和分散介质的溶液中,形成油包水微乳液体系，加入戊二醛生成希夫碱,交联成网格状,从而将 Fe3O4 包裹在其中【1-2】 (图 4)。图 4 目前制备的磁性壳聚糖载体针对这方面的制备，我有如下设想：可以利用自组装法，通过壳聚糖与特定蛋白质大分子的基于非共价键的相互作用，自发聚集为具有一定规则几何外观的纳米磁性壳聚糖载体，再利用外加交变磁场的作用，将药物精确送至病灶。这也解决了目前磁性载药纳米粒只适用于浅层外加磁场容易触及的部位的缺点，可以先通过外加磁场将载药纳米粒送至病灶的大致范围，再利用修饰蛋白质大分子的生物识别作用，深入病灶。 2.2 如何实现分子机器人的靶向治疗分子机器人相比于其他的药物载体技术具有强大的优势,可以很好地解决药物靶向递送过程中遇到的问题，得到最优、可控、准确靶向及高浓度的药物递送机制。但是如何在体内实现分子机器人的准确导航一直困扰着科学家们，课堂展示中也已经有小组展示了如何利用精子作为动力进行分子机器人的导航。我觉得结合之前的磁性壳聚糖载体，也许是解决这个问题的一个方法。我的设想如下：将磁性壳聚糖表面涂覆一层高分子,与药物结合后静脉注射到动物体内,通过外加磁场进行纳米微粒的磁性导航,使其移向病变部位大致范围,再利用修饰于纳米磁性壳聚糖载体表面的生物大分子进行深入制导，在靶部位聚集并释放药物。至于具体的磁场强度和纳米载体粒子在血管中的运动速度，则要综合考虑多方面的要素：（1）根据不同药物的特性进行调节；（2）分子机器人附着沉积在靶点血管壁上释放药物，由于血浆和白细胞在大多数生物组织中是抗磁性的,含氧和去氧红细胞则分别是抗磁和顺磁性【3】，并且考虑血管壁的粘性作用，因此有必要优化决定外部均匀磁场强度和磁性药物的磁密度的条件,以避免可能对于血流的副作用

走进纳米科学课程论文 F12051025120519039何子豪 3.可行性分析 3.1纳米一靶向缓释体系相比于传统治疗方法有何优势纳米粒子的较小尺寸往往使得其可以很容易透过毛细血管然后被细胞吸收，进而在细胞内将包裹的生物分子输送到特定的部位，且外包装采用生物可降解材料可以实现药物的缓释效果，因此将所要输送的药物或生物大分子包装在具有缓释作用的纳米级包装壳内输入体内可以在生理条件下达到很好的治疗效果【。由于磁性壳聚糖载体主要采用嵌段共聚物的方式形成小微粒，因此相比于传统的表面活性剂颗粒，这种新型药物输送载体有以下优势【： (1)可以防止载体体内的迅速降解。因为磁性壳聚糖载体在生理溶液中很好的热力学稳定性： (2)可以作为一种输送水不溶性的药物体系的很好载体。由于其疏水性的部分在外部溶液中主动聚集而形成明显的壳核结构，因此药物可以被包裹在内部疏水性的核中间，外部亲水性的壳可以在溶剂中稳定扩散。与其他输送体系相比，颗粒的纳米级尺寸因为可以避免肾脏的重吸收，使其可以作为一种很好的药物输送体系。 3.2基于磁性材料进行肿瘤靶向治疗的原理利用抗体、细胞膜表面受体或特定基因片段的专一性作用，将生物大分子结合在纳米壳聚糖载体上，利用特异性结合使药物能够准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的靶向治疗（图5）。如果外界加以足够强的外加磁场，磁性纳米壳聚糖一缓释体系不但可以在体内实现精确的定向移动，而且由于磁性纳米粒具有良好的电磁吸收性，顺磁性的纳米壳聚糖体系还可以产热使肿瘤温度上升，达到高热杀死肿瘤细胞的目的。 8 Surface modification Magnetic- w nanopaticles (￥) CELL MEMBRANE WPEG Folic acid 图5肿瘤靶向治疗示意图目前已经有科学家对此进行了相关实验：他们将磁性纳米粒热疗与基因治疗相结合制成肿瘤坏死因子a(TNF一α)基因磁性脂质体注人裸鼠肿瘤组织后，利用交变磁场在磁性纳米粒上产生的热量借助压力诱导增强子153来启动基因表达。结果发现肿瘤细胞大片坏死，而且实验区的TF一α基因表达比对照区增加3倍。在热量不足以导致瘤细胞坏死肿瘤边缘也有TP一α基因表达。结论表明，该联合疗法能有效控制裸鼠肿瘤生长30天以上，显示出强大抗癌潜力。（图6）

走进纳米科学课程论文 F1205102 5120519039 何子豪 3.可行性分析 3.1 纳米——靶向缓释体系相比于传统治疗方法有何优势纳米粒子的较小尺寸往往使得其可以很容易透过毛细血管然后被细胞吸收, 进而在细胞内将包裹的生物分子输送到特定的部位，且外包装采用生物可降解材料可以实现药物的缓释效果，因此将所要输送的药物或生物大分子包装在具有缓释作用的纳米级包装壳内输入体内可以在生理条件下达到很好的治疗效果【4】。由于磁性壳聚糖载体主要采用嵌段共聚物的方式形成小微粒，因此相比于传统的表面活性剂颗粒，这种新型药物输送载体有以下优势【5】：（1）可以防止载体体内的迅速降解。因为磁性壳聚糖载体在生理溶液中很好的热力学稳定性；（2）可以作为一种输送水不溶性的药物体系的很好载体。由于其疏水性的部分在外部溶液中主动聚集而形成明显的壳核结构,因此药物可以被包裹在内部疏水性的核中间,外部亲水性的壳可以在溶剂中稳定扩散。与其他输送体系相比,颗粒的纳米级尺寸因为可以避免肾脏的重吸收,使其可以作为一种很好的药物输送体系。 3.2 基于磁性材料进行肿瘤靶向治疗的原理利用抗体、细胞膜表面受体或特定基因片段的专一性作用,将生物大分子结合在纳米壳聚糖载体上,利用特异性结合使药物能够准确送到肿瘤细胞中,实现恶性肿瘤的靶向治疗（图 5）。如果外界加以足够强的外加磁场,磁性纳米壳聚糖－缓释体系不但可以在体内实现精确的定向移动,而且由于磁性纳米粒具有良好的电磁吸收性，顺磁性的纳米壳聚糖体系还可以产热使肿瘤温度上升, 达到高热杀死肿瘤细胞的目的。图 5 肿瘤靶向治疗示意图目前已经有科学家对此进行了相关实验：他们将磁性纳米粒热疗与基因治疗相结合制成肿瘤坏死因子α（TNF－α）基因磁性脂质体注人裸鼠肿瘤组织后,利用交变磁场在磁性纳米粒上产生的热量借助压力诱导增强子 153 来启动基因表达。结果发现肿瘤细胞大片坏死, 而且实验区的 TNF－α基因表达比对照区增加 3 倍。在热量不足以导致瘤细胞坏死肿瘤边缘也有 TNF－α基因表达。结论表明，该联合疗法能有效控制裸鼠肿瘤生长 30 天以上,显示出强大抗癌潜力。（图 6）

上海交通大学：《走进纳米科学》课程教学资源_纳米磁性载体－靶向缓释体系在 肿瘤治疗中的应用创新

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