网上辅导8(第16-18章) 第十六章药物制剂分析 药物制剂分析根据制剂中所含有的有效成分的多少,可分为单方制剂和复方制剂。单方 制剂即含有一种有效成分的制剂,复方制剂是指含有两种或两种以上有效成分的制剂,如复 方阿司匹林片、复方新诺明片等 第一节概述 制剂分析的特点(重点) 1.制剂分析与原料分析方法不同 在拟定制剂分析方法时,除了设计主药的分析方法外,还要考虑到附加成分有无干扰; 干扰的程度如何:如何设法消除或防止这些干扰。 对于复方制剂,情况更为复杂,不仅要考虑附加剂等对主药分析方法的影响,还要考虑 有效成分之间可能存在的相互干扰。 2.分析项目的要求不同 3.含量测定结果的表示方法不同 原料药的含量测定结果一般以百分含量来表示。而制剂则一般用含量占标示量的百分率 来表示。标示量是每单位成药所含有效成分(主成分)的重量,用g或mg表示。含量占标 示量的百分率,即为测得的单个制剂的实际含量占标示量的百分率。 含量限度的要求不同 一般对原料药要求严格,对制剂分析相对要求较宽。 二、含量的计算(重点) 1.片剂按标示量计算百分含量 2.注射剂含量测定结果计算 第二节片剂的分析 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成片状或异形片状的制剂。 分析的基本步骤 一般片剂的分析步骤,首先对其进行外观、色泽、臭味等检查,然后进行鉴别试验,其 次进行常规检査和杂质检査以及细菌数、霉菌数及活螨检査,最后进行含量测定。 、片剂的常规检查 中国药典附录制剂通则的片剂项下规定片剂的常规检查项目有:重量差异试验;崩解时
1 网上辅导 8（第 16-18 章） 第十六章 药物制剂分析 药物制剂分析根据制剂中所含有的有效成分的多少，可分为单方制剂和复方制剂。单方 制剂即含有一种有效成分的制剂，复方制剂是指含有两种或两种以上有效成分的制剂，如复 方阿司匹林片、复方新诺明片等。 第一节 概 述 一、制剂分析的特点（重点） 1．制剂分析与原料分析方法不同 在拟定制剂分析方法时，除了设计主药的分析方法外，还要考虑到附加成分有无干扰； 干扰的程度如何；如何设法消除或防止这些干扰。 对于复方制剂，情况更为复杂，不仅要考虑附加剂等对主药分析方法的影响，还要考虑 有效成分之间可能存在的相互干扰。 2．分析项目的要求不同 3．含量测定结果的表示方法不同 原料药的含量测定结果一般以百分含量来表示。而制剂则一般用含量占标示量的百分率 来表示。标示量是每单位成药所含有效成分（主成分）的重量，用 g 或 mg 表示。含量占标 示量的百分率，即为测得的单个制剂的实际含量占标示量的百分率。 4．含量限度的要求不同 一般对原料药要求严格，对制剂分析相对要求较宽。 二、含量的计算（重点） 1．片剂按标示量计算百分含量 2．注射剂含量测定结果计算 第二节 片剂的分析 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成片状或异形片状的制剂。 一、分析的基本步骤 一般片剂的分析步骤，首先对其进行外观、色泽、臭味等检查，然后进行鉴别试验，其 次进行常规检查和杂质检查以及细菌数、霉菌数及活螨检查，最后进行含量测定。 二、片剂的常规检查 中国药典附录制剂通则的片剂项下规定片剂的常规检查项目有：重量差异试验；崩解时
限检查;片剂的厚度与直径均匀度试验;硬度试验。 近年来,由于对药物质量要求的不断提高,中国药典和其他国家药典(USP、BP等) 对一些片剂增加了“溶出度测定法”和“含量均匀度检查法 三、片剂的含量均匀度和溶出度检查 1.片剂含量均匀度的检查 含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂中单剂含量偏离标 示量的程度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查重(装)量差异。 中国药典收载的含量均匀度检查法是用两次抽检法,以标示量为参照值,以标示量(100) 和样本均值(X)之差的绝对值A及标准差(S)这两个统计参数为判定标准的计量抽检法。 按药典规定,第一次抽样检査为初试,取小样本(10片),判定是否合格,如果判定不了, 就再抽取初试量2倍的样本(20片),进行复试,第二次抽样检查为复试。一般含量均匀度 很好或很差的药品,在第一次检查时就能作出判定,如果含量均匀度介于好坏之间的中等产 品,则需要进行复试 2.片剂溶出度的检查 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检査溶 出度的制剂,不再进行崩解时限的检查 溶出度是控制固体制剂内在质量的重要指标之一,是观察生物利用度的一种体外试验方 法。 片剂溶出度的测定主要用于一些难溶于水的药物,溶解度小于0.1%~1%的药物在体内 吸收一般受溶解速度的影响。虽然溶出度试验不一定和体内的生物利用度试验结果都有相 关性,但对控制处方和生产过程中各因素的变化是一种有效的方法,同时与药物在体内药效 的真实情况有一定的相关性 四、片剂中常见附加剂的干扰及排除(重点) (一)糖类的干扰及排除 赋形剂中如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等,它们经水解最后产物均为葡萄糖。葡萄 糖为醛糖,可被强氧化剂氧化成葡萄糖酸,因此当用氧化还原滴定法测定药物含量时,会使 含量测定结果偏高。常用下列方法排除干扰。 1.改用弱氧化剂进行滴定2.氧化破坏法3.过滤去除法 (二)硬脂酸锳的干扰及排除 硬脂酸镁为片剂润滑剂,干扰配位滴定法或非水滴定法
2 限检查；片剂的厚度与直径均匀度试验；硬度试验。 近年来，由于对药物质量要求的不断提高，中国药典和其他国家药典（USP、BP 等） 对一些片剂增加了“溶出度测定法”和 “含量均匀度检查法”。 三、片剂的含量均匀度和溶出度检查 1．片剂含量均匀度的检查 含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂中单剂含量偏离标 示量的程度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异。 中国药典收载的含量均匀度检查法是用两次抽检法，以标示量为参照值，以标示量（100） 和样本均值（X）之差的绝对值 A 及标准差（S）这两个统计参数为判定标准的计量抽检法。 按药典规定，第一次抽样检查为初试，取小样本（10 片），判定是否合格，如果判定不了， 就再抽取初试量 2 倍的样本（20 片），进行复试，第二次抽样检查为复试。一般含量均匀度 很好或很差的药品，在第一次检查时就能作出判定，如果含量均匀度介于好坏之间的中等产 品，则需要进行复试。 2．片剂溶出度的检查 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶 出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 溶出度是控制固体制剂内在质量的重要指标之一，是观察生物利用度的一种体外试验方 法。 片剂溶出度的测定主要用于一些难溶于水的药物，溶解度小于 0.1％～1％的药物在体内 吸收一般受溶解速度的影响。虽然溶出度试验不一定和体内的生物利用度试验结果都有相 关性，但对控制处方和生产过程中各因素的变化是一种有效的方法，同时与药物在体内药效 的真实情况有一定的相关性。 四、片剂中常见附加剂的干扰及排除（重点） （一）糖类的干扰及排除 赋形剂中如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，它们经水解最后产物均为葡萄糖。葡萄 糖为醛糖，可被强氧化剂氧化成葡萄糖酸，因此当用氧化还原滴定法测定药物含量时，会使 含量测定结果偏高。常用下列方法排除干扰。 1. 改用弱氧化剂进行滴定 2. 氧化破坏法 3. 过滤去除法 （二）硬脂酸镁的干扰及排除 硬脂酸镁为片剂润滑剂，干扰配位滴定法或非水滴定法
1.对配位滴定法的干扰及排除:在碱性溶液中(pH>97)用配位滴定法测定含量时, Mg2能对EDIA-2Na起配位作用,从而使结果偏高。通常采用掩蔽的方法消除干扰。 2.对非水滴定法的干扰及排除: (1)用有机溶剂(如氯仿、丙酮或乙醚等)进行提取蒸干或部分蒸去后再进行非水溶 液滴定 (2)加入掩蔽剂以排除干扰。如采用草酸或酒石酸等有机酸直接掩蔽。其机理为硬脂 酸镁与有机酸作用,生成在冰醋酸或醋酐中难溶的酒石酸镁沉淀,同时产生的硬脂酸对测定 无干扰。 3)若片剂主药含量很少时,为了消除硬脂酸镁的干扰,可采用分光光度法测定含量。 (三)滑石粉等的干扰及排除 赋形剂如有滑石粉、硫酸钙、淀粉等,因它们在水中不溶解,而使溶液发生混浊。所以 干扰比色法、比旋法和比浊法等。 排除干扰的方法可根据主药的溶解性确定。若为水溶性主药,可将片粉加水溶解后,过 滤,除去干扰物:主药不溶于水,可用有机溶剂提取主药后,再按规定方法测定 第三节注射剂的分析 、注射剂的常规检查 中国药典(2000年版)规定注射剂常规检查项目有:注射液的装量,注射用无菌粉末 的装量差异,注射剂的澄明度及无菌检查等。 注射剂中附加剂的干扰及排除 抗氧剂的干扰和排除注射剂中添加的抗氧剂一般常用:亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等。注射剂的含量采用氧化还原滴定法测定时,可按下述 方法进行排除 1.加掩蔽剂消除干扰常用丙酮和甲醛作掩蔽剂,可消除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦 亚硫酸钠的干扰。 Na2S2O5+H,O- aHSO3 HCHO+ Nahc H 维生素C注射液中加入了亚硫酸氢钠作抗氧剂,由于亚硫酸氢钠也要消耗碘液,而使 测定结果偏高。中国药典规定,维生素￠注射液含量采用碘量法测定,需加丙酮作掩蔽剂, 消除亚硫酸氢钠的干扰
3 1. 对配位滴定法的干扰及排除：在碱性溶液中（pH>9.7）用配位滴定法测定含量时， Mg2+能对 EDTA-2Na 起配位作用，从而使结果偏高。通常采用掩蔽的方法消除干扰。 2. 对非水滴定法的干扰及排除： （1）用有机溶剂（如氯仿、丙酮或乙醚等）进行提取蒸干或部分蒸去后再进行非水溶 液滴定。 （2）加入掩蔽剂以排除干扰。如采用草酸或酒石酸等有机酸直接掩蔽。其机理为硬脂 酸镁与有机酸作用，生成在冰醋酸或醋酐中难溶的酒石酸镁沉淀，同时产生的硬脂酸对测定 无干扰。 （3）若片剂主药含量很少时，为了消除硬脂酸镁的干扰，可采用分光光度法测定含量。 （三）滑石粉等的干扰及排除 赋形剂如有滑石粉、硫酸钙、淀粉等，因它们在水中不溶解，而使溶液发生混浊。所以 干扰比色法、比旋法和比浊法等。 排除干扰的方法可根据主药的溶解性确定。若为水溶性主药，可将片粉加水溶解后，过 滤，除去干扰物；主药不溶于水，可用有机溶剂提取主药后，再按规定方法测定。 第三节 注射剂的分析 一、注射剂的常规检查 中国药典（2000 年版）规定注射剂常规检查项目有：注射液的装量，注射用无菌粉末 的装量差异，注射剂的澄明度及无菌检查等。 二、注射剂中附加剂的干扰及排除 抗氧剂的干扰和排除 注射剂中添加的抗氧剂一般常用：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素 C 等。注射剂的含量采用氧化还原滴定法测定时，可按下述 方法进行排除。 1．加掩蔽剂消除干扰 常用丙酮和甲醛作掩蔽剂，可消除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦 亚硫酸钠的干扰。 Na2S2O5 + H2O 2NaHSO3 HCHO + NaHSO3 H C SO3Na H H 维生素 C 注射液中加入了亚硫酸氢钠作抗氧剂，由于亚硫酸氢钠也要消耗碘液，而使 测定结果偏高。中国药典规定，维生素 C 注射液含量采用碘量法测定，需加丙酮作掩蔽剂， 消除亚硫酸氢钠的干扰
2.加酸、加热使抗氧剂分解 3.加弱氧化剂消除干扰 如使SO2H2O2 SO4或 2NaHSO3+4HNO Na?SO4+4NO2T +2H20+H2SO4 第四节复方制剂的分析 含有两种或两种以上有效成分的制剂,称为复方制剂。复方制剂分析较原料药,单方制 剂的分析更为复杂。因为,不仅要考虑附加成分的干扰,还必须考虑主要成分间的相互干扰 一般情况下,可考虑采取两大途径:一是不经分离,直接分别测定各成分,这需要被分析的 各成分间理化性质差别大,在分析时相互不发生干扰:二是如果被分析的各成分间性质比较 接近,分析时相互干扰较大,则必须分离后再进行测定。 1.提取分离后,采用滴定分析法测定复方阿司匹林(简称APC)片 2.提取分离后、分光光度法测定APC散剂 第十七章中药制剂分析概论 第一节概述 中药制剂的分类 (一)液体制剂(二)半固体制剂(三)固体制剂 、中药制剂分析的特点(重点) 1.中药制剂中的有效成分往往难以确定,所以中医药理论强调的是整体观念的原则, 产生的疗效是多种化学成分的协同作用,很难用1~2种成分作为疗效指标成分。因此中药制 剂的质量分析应综合考虑 2.中药制剂大多由多味中药组成,化学成分复杂。中药制剂分析时应随处方或制剂的 不同确定被测药物,选择有效成分或合适的检测指标。 3.中药制剂是严格按中医理论和用药原则组方而成,分析时应分清君、臣、佐、使, 抓住君药、贵重药及剧毒药,对其着重进行检测。当君药有效成分不明确或难以检测或无明 确特征时,可依次考虑臣、佐、使药作为检测指标,最好选择已知的有效成分或毒性成分。 4.中药制剂中各成分的含量差别很大,而且中药制剂品种繁多,制备方法不同,存在 状态也不同。对含量在百万分之一以下的成分,只能进行定性鉴别或限量检查,不能用于含 量测定 5.中药制剂的质量受诸多因素的影响。如原料药材的质量、制剂的工艺条件、贮藏条
4 2．加酸、加热使抗氧剂分解 3．加弱氧化剂消除干扰 如使SO3 2- SO4 H2O2 2-或 2NaHSO3+4HNO3 Na2SO4+4NO2 +2H2O+H2SO4 第四节 复方制剂的分析 含有两种或两种以上有效成分的制剂，称为复方制剂。复方制剂分析较原料药，单方制 剂的分析更为复杂。因为，不仅要考虑附加成分的干扰，还必须考虑主要成分间的相互干扰。 一般情况下，可考虑采取两大途径：一是不经分离，直接分别测定各成分，这需要被分析的 各成分间理化性质差别大，在分析时相互不发生干扰；二是如果被分析的各成分间性质比较 接近，分析时相互干扰较大，则必须分离后再进行测定。 １．提取分离后，采用滴定分析法测定复方阿司匹林（简称 APC）片 2．提取分离后、分光光度法测定 APC 散剂 第十七章 中药制剂分析概论 第一节 概 述 一、中药制剂的分类 （—）液体制剂（二）半固体制剂 （三） 固体制剂 二、中药制剂分析的特点（重点） １．中药制剂中的有效成分往往难以确定，所以中医药理论强调的是整体观念的原则， 产生的疗效是多种化学成分的协同作用，很难用 1~2 种成分作为疗效指标成分。因此中药制 剂的质量分析应综合考虑。 ２．中药制剂大多由多味中药组成，化学成分复杂。中药制剂分析时应随处方或制剂的 不同确定被测药物，选择有效成分或合适的检测指标。 ３．中药制剂是严格按中医理论和用药原则组方而成，分析时应分清君、臣、佐、使， 抓住君药、贵重药及剧毒药，对其着重进行检测。当君药有效成分不明确或难以检测或无明 确特征时，可依次考虑臣、佐、使药作为检测指标，最好选择已知的有效成分或毒性成分。 ４．中药制剂中各成分的含量差别很大，而且中药制剂品种繁多，制备方法不同，存在 状态也不同。对含量在百万分之一以下的成分，只能进行定性鉴别或限量检查，不能用于含 量测定。 ５．中药制剂的质量受诸多因素的影响。如原料药材的质量、制剂的工艺条件、贮藏条
件等。 6.中药制剂的稳定性研究比西药制剂的稳定性研究较滞后,尚未建立一套完整、科学 的评价体系。因为中药成分复杂,在制备工艺和贮存过程中成分间的化学变化,尤其是受外 界条件的影响可使中药制剂的质量发生较大的变化 第二节中药制剂分析的一般程序与方法 、供试品溶液的制备 (一)提取方法 2.冷浸法3.回流提取法4.连续回流提取法 5.水蒸气蒸馏法6.超声提取法7.超临界流体萃取 (二)净化方法 液-液萃取2.沉淀法 3.蒸馏法4.色谱法 二、鉴别试验 1.化学鉴别化学鉴别是通过药材中的特定成分与一定试剂发生化学反应来进行鉴别 的方法,一般有荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。 2.色谱鉴别色谱法分离效能高、灵敏,特别适合中药制剂的鉴别。其中薄层色谱法 不需特殊的仪器,操作简便,是目前中药制剂中应用最多的鉴别方法。 气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成分药材的鉴别,如冰片、麝香等。 高效液相色谱较少用于鉴别,若含量测定采用了高效液相色谱法,可同时用于鉴别。 、杂质检查 中药制剂中杂质的检查原则和方法与纯化学制剂的基本相同。一般检查项目主要有水 分、灰分、酸不溶性灰分、砷盐和重金属等 残留农药检査:接触农药不明的样品,一般可测定总有机氯量和总有机磷量;使用过已 知农药的样品多采用气相色谱检查有关的农药 药材中引入的一些有毒的组分,如附子理中丸中的乌头碱等,也需要检查。 四、含量测定 (一)含量测定项目的选定 1.复方制剂应首先选择君药及贵重药建立含量测定方法。如含有毒剧性药物,如马钱 子、川乌、草乌等必须建立含量测定项目,作为重点进行研究:若含量太低无法测定,则应 在检査项下规定限度检查项目。单方制剂要弄清活性成分或指示性成分,有针对性的进行含 量测定
5 件等。 ６．中药制剂的稳定性研究比西药制剂的稳定性研究较滞后，尚未建立一套完整、科学 的评价体系。因为中药成分复杂，在制备工艺和贮存过程中成分间的化学变化，尤其是受外 界条件的影响可使中药制剂的质量发生较大的变化。 第二节 中药制剂分析的一般程序与方法 一、供试品溶液的制备 （一）提取方法 1．萃取法 2．冷浸法 3．回流提取法 4．连续回流提取法 5．水蒸气蒸馏法 6．超声提取法 7．超临界流体萃取 （二）净化方法 1．液-液萃取 2．沉淀法 3．蒸馏法 4．色谱法 二、鉴别试验 １．化学鉴别 化学鉴别是通过药材中的特定成分与一定试剂发生化学反应来进行鉴别 的方法，一般有荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。 ２．色谱鉴别 色谱法分离效能高、灵敏，特别适合中药制剂的鉴别。其中薄层色谱法 不需特殊的仪器，操作简便，是目前中药制剂中应用最多的鉴别方法。 气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成分药材的鉴别，如冰片、麝香等。 高效液相色谱较少用于鉴别，若含量测定采用了高效液相色谱法，可同时用于鉴别。 三、杂质检查 中药制剂中杂质的检查原则和方法与纯化学制剂的基本相同。一般检查项目主要有水 分、灰分、酸不溶性灰分、砷盐和重金属等。 残留农药检查：接触农药不明的样品，一般可测定总有机氯量和总有机磷量；使用过已 知农药的样品多采用气相色谱检查有关的农药。 药材中引入的一些有毒的组分，如附子理中丸中的乌头碱等，也需要检查。 四、含量测定 （一）含量测定项目的选定 1．复方制剂应首先选择君药及贵重药建立含量测定方法。如含有毒剧性药物，如马钱 子、川乌、草乌等必须建立含量测定项目，作为重点进行研究；若含量太低无法测定，则应 在检查项下规定限度检查项目。单方制剂要弄清活性成分或指示性成分，有针对性的进行含 量测定
2.若上述药物基础研究薄弱或无法进行含量测定的,也可依次选臣药及其他药味测定 含量 3.有效成分或指标成分清楚的,应首选测定其有效成分或指标成分的含量。有效成分 是指其药理作用、功能与主治一致的成分。中药材提取的有效成分、复方提取的有效成分系 指提取的单一化学成分,纯度要求在90%以上。 4.成分类别清楚的,可测定某一类总成分的含量,如总黄酮、总生物碱、总皂苷、总 有机酸、总挥发油等。中药材、天然药物、复方中提取的有效部位系指提取的非单一化学成 分,有效部位含量一般不低于50% 5.所测成分应归属于某单一药味。如处方中有黄连和黄柏,最好不选小檗碱作为定量 的成分。 6.检测成分应尽量与中医用药的功能主治相近。如山楂在制剂中若以消食健胃功能为 主,应测定其有机酸含量,若以治疗心血管病为主,则应测定其黄酮类成分 7.若确实无法进行含量测定的,可选适当溶剂,测定浸出物含量。如挥发油和脂溶性 成分可测定醚浸出物含量,如含皂苷类成分可用正丁醇为溶剂测定浸出物含量 8.中西药结合的制剂含量测定时则要求不仅测定中药君药,所含西药也必须建立含量 测定项目 9.对制剂进行各种探讨均无法确定含量测定项目时,也可选择其君药之一的原料药材 进行含量测定,间接控制制剂质量 (二)含量测定方法 中药的定量分析方法很多,最常用的有化学分析法、分光光度法、薄层扫描法、气相色 谱法及高效液相色谱法等。 第十八章药品质量标准的制订 第一节概述 、制订药品质量标准的意义 药品是一种特殊的商品,药品质量的优劣直接关系到药品的安全性和有效性,关系到人 民的身体健康和生命安全。为了加强对药品质量的控制及行政管理,各个国家对药品均有强 制执行的质量标准,即药品质量标准 药品质量标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定,是保证药品质量 进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据
6 2．若上述药物基础研究薄弱或无法进行含量测定的，也可依次选臣药及其他药味测定 含量。 3．有效成分或指标成分清楚的，应首选测定其有效成分或指标成分的含量。有效成分 是指其药理作用、功能与主治一致的成分。中药材提取的有效成分、复方提取的有效成分系 指提取的单一化学成分，纯度要求在 90%以上。 4．成分类别清楚的，可测定某一类总成分的含量，如总黄酮、总生物碱、总皂苷、总 有机酸、总挥发油等。中药材、天然药物、复方中提取的有效部位系指提取的非单一化学成 分，有效部位含量一般不低于 50%。 5．所测成分应归属于某单一药味。如处方中有黄连和黄柏，最好不选小檗碱作为定量 的成分。 6．检测成分应尽量与中医用药的功能主治相近。如山楂在制剂中若以消食健胃功能为 主，应测定其有机酸含量，若以治疗心血管病为主，则应测定其黄酮类成分。 7．若确实无法进行含量测定的，可选适当溶剂，测定浸出物含量。如挥发油和脂溶性 成分可测定醚浸出物含量，如含皂苷类成分可用正丁醇为溶剂测定浸出物含量。 8．中西药结合的制剂含量测定时则要求不仅测定中药君药，所含西药也必须建立含量 测定项目。 9．对制剂进行各种探讨均无法确定含量测定项目时，也可选择其君药之一的原料药材 进行含量测定，间接控制制剂质量。 （二）含量测定方法 中药的定量分析方法很多，最常用的有化学分析法、分光光度法、薄层扫描法、气相色 谱法及高效液相色谱法等。 第十八章 药品质量标准的制订 第一节 概 述 一、制订药品质量标准的意义 药品是一种特殊的商品，药品质量的优劣直接关系到药品的安全性和有效性，关系到人 民的身体健康和生命安全。为了加强对药品质量的控制及行政管理，各个国家对药品均有强 制执行的质量标准，即药品质量标准。 药品质量标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定，是保证药品质量， 进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据
、药品质量标准的分类 国家药品质量标准包括中华人民共和国药典(简称中国药典)和国家药品监督管理局颁 发的药品标准(简称局颁标准),二者均属于国家药品标准,均由国家药品监督管理局负责 颁布实施。 第二节制订药品质量标准的原则(重点) 1.坚持质量第一的原则 2.制订药品质量标准要有针对性 3.制订药品质量标准要考虑临床使用的实际 4.药品质量标准需不断完善 总之,制订药品质量标准必须坚持质量第一,充分体现“安全有效,技术先进,经济合 理”的原则。 第三节制订药品质量标准的主要内容(重点) 我国药品质量标准主要内容有:名称、性状、物理常数、鉴别、检查和含量测定。 名称 我国药典委员会和《新药审批办法》对药品命名的原则规定是 (1)药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种 (2)药品的名称应明确、简短、科学,不准使用代号、政治性名词、容易混同或夸大 疗效的名称 (3)凡国内其他亦采用的名称,能统一的尽可能统一,与世界卫生组织拟定的“国际 非专利药品名称”能统一的,尽量采用统一的拉丁名,以便交流。 (4)国外的专利名,无论是外文拉丁化或中文音译,都不能采用。 二、性状 溶解度溶解度在一定程度上可反映药品的纯度。 三、物理常数 物理常数是检定药品的重要指标,可根据不同药品的特性或检定目的的需求,选择有关 物理常数的测定。药品质量标准中收载的物理常数有相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、 折光率、黏度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数等。 物理常数是药品的物质常数,同样可反映药品的纯度。 1·熔点熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度,熔融同时分解的温度,或在熔 化时自初熔至全熔的一段温度。中国药典收载有三种熔点测定的方法。 7
7 二、药品质量标准的分类 国家药品质量标准包括中华人民共和国药典（简称中国药典）和国家药品监督管理局颁 发的药品标准（简称局颁标准），二者均属于国家药品标准，均由国家药品监督管理局负责 颁布实施。 第二节 制订药品质量标准的原则（重点） 1．坚持质量第一的原则 2．制订药品质量标准要有针对性 3．制订药品质量标准要考虑临床使用的实际 4．药品质量标准需不断完善 总之，制订药品质量标准必须坚持质量第一，充分体现“安全有效，技术先进，经济合 理”的原则。 第三节 制订药品质量标准的主要内容（重点） 我国药品质量标准主要内容有：名称、性状、物理常数、鉴别、检查和含量测定。 一、名称 我国药典委员会和《新药审批办法》对药品命名的原则规定是： （1）药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。 （2）药品的名称应明确、简短、科学，不准使用代号、政治性名词、容易混同或夸大 疗效的名称。 （3）凡国内其他亦采用的名称，能统一的尽可能统一，与世界卫生组织拟定的“国际 非专利药品名称”能统一的，尽量采用统一的拉丁名，以便交流。 （4）国外的专利名，无论是外文拉丁化或中文音译，都不能采用。 二、性状 溶解度 溶解度在一定程度上可反映药品的纯度。 三、物理常数 物理常数是检定药品的重要指标，可根据不同药品的特性或检定目的的需求，选择有关 物理常数的测定。药品质量标准中收载的物理常数有相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、 折光率、黏度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数等。 物理常数是药品的物质常数，同样可反映药品的纯度。 １．熔点 熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔 化时自初熔至全熔的一段温度。中国药典收载有三种熔点测定的方法
第一法用于测定易粉碎的固体药物; 第二法用于测定不易粉碎的固体药品 第三法用于测定凡士林或其他类似的物质。 熔点测定用的对照品无有效期,一般只要外观无变异均可使用。当用毛细管法测定熔点 难以判断时,须用差示热分析法(DSC)予以辅佐。对于一类新药,其熔点须用毛细管法和 DSC法两种方法进行测定 2.比旋度平面偏振光通过含有某些光学活性的化合物液体或溶液时,能引起旋光现 象,使偏振光的平面向左或向右旋转。旋转的度数,称为旋光度。 旋光性物质的旋光度不仅与化学结构有关,而且还与被测溶液的浓度、液层厚度以及测 定时的温度有关。浓度越大,液层越厚,则偏振面旋转的角度也就越大。 比旋度是指偏振光透过长1dm,且每1m中含有旋光性物质lg的溶液,在一定波长和 温度下测得的旋光度。不同的光学异构体,其旋光度的方向和强度不同,即比旋度不同。即 旋光度(a)与浓度(C)液层厚度(L)以及该物质的比旋度[a]三者成正比关系。 3.折光率光线自一种透明介质进入另一种透明介质时,由于两种介质的密度不同, 光的进行速度发生变化,即发生光的折射现象,并且遵从折射定律。折光率是药物的物理常 数,测定折光率可以用于药物真伪的鉴别和纯度检查 4.吸收系数(E)物质对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系 数,是该物质的物理常数之一。百分吸收系数(E{),其定义为:一定波长的单色光透过 浓度为 1g/100ml,光路长度为lcm的吸光物质溶液时的吸收度。测定吸收系数可以鉴别药物 的真伪,也可以反映出药物纯杂的程度 在新药研究时,若药物有紫外吸收,则应测定其最大吸收波长处的吸收系数。测定时应 按有关规定,配制高、低两种不同浓度的溶液,在五台不同型号的仪器上测定吸收度(A), 计算吸收系数,取其平均值作为最后结果 四、鉴别 化学方法 显色反应、沉淀反应、制备衍生物测定熔点和利用药物在一定条件下生成气体,或利用 药物的特殊气味来进行鉴别等 2.分光光度法 (1)紫外一可见分光光度法:具有共轭体系的有机药物在紫外、可见区具有吸收。① 测定最大吸收波长、最小吸收波长,有肩峰的,也可以测定。②测定一定浓度的供试品溶
8 第一法用于测定易粉碎的固体药物； 第二法用于测定不易粉碎的固体药品； 第三法用于测定凡士林或其他类似的物质。 熔点测定用的对照品无有效期，一般只要外观无变异均可使用。当用毛细管法测定熔点 难以判断时，须用差示热分析法（DSC）予以辅佐。对于一类新药，其熔点须用毛细管法和 DSC 法两种方法进行测定。 ２．比旋度 平面偏振光通过含有某些光学活性的化合物液体或溶液时，能引起旋光现 象，使偏振光的平面向左或向右旋转。旋转的度数，称为旋光度。 旋光性物质的旋光度不仅与化学结构有关，而且还与被测溶液的浓度、液层厚度以及测 定时的温度有关。浓度越大，液层越厚，则偏振面旋转的角度也就越大。 比旋度是指偏振光透过长 1dm，且每 1ml 中含有旋光性物质 1g 的溶液，在一定波长和 温度下测得的旋光度。不同的光学异构体，其旋光度的方向和强度不同，即比旋度不同。即 旋光度（α）与浓度（C）液层厚度（L）以及该物质的比旋度[α]三者成正比关系。 ３．折光率 光线自一种透明介质进入另一种透明介质时，由于两种介质的密度不同， 光的进行速度发生变化，即发生光的折射现象，并且遵从折射定律。折光率是药物的物理常 数，测定折光率可以用于药物真伪的鉴别和纯度检查。 ４．吸收系数（ 1% E1cm ） 物质对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系 数，是该物质的物理常数之一。百分吸收系数（ 1% E1cm ），其定义为：一定波长的单色光透过 浓度为 1g/l00ml，光路长度为 1cm 的吸光物质溶液时的吸收度。测定吸收系数可以鉴别药物 的真伪，也可以反映出药物纯杂的程度。 在新药研究时，若药物有紫外吸收，则应测定其最大吸收波长处的吸收系数。测定时应 按有关规定，配制高、低两种不同浓度的溶液，在五台不同型号的仪器上测定吸收度（A）， 计算吸收系数，取其平均值作为最后结果。 四、鉴别 1．化学方法 显色反应、沉淀反应、制备衍生物测定熔点和利用药物在一定条件下生成气体，或利用 药物的特殊气味来进行鉴别等。 2．分光光度法 （1） 紫外一可见分光光度法：具有共轭体系的有机药物在紫外、可见区具有吸收。 ① 测定最大吸收波长、最小吸收波长，有肩峰的，也可以测定。② 测定一定浓度的供试品溶
液在最大吸收波长处的吸收度(或吸收系数),或两个不同波长下(最大、最小吸收波长处) 的吸收度比值。③经化学处理后,测定其反应产物的吸收光谱特征。 (2)红外分光光度法:红外光谱是分子的振动一转动光谱,特征性强,主要用于组分 单一、结构明确的原料药的鉴别,特别适合于其它方法不易区别的同类药物的鉴别,通常采 用的方法是溴化钾压片法 3.色谱法 在一定的色谱条件下,根据被测组分的比移值(Rt值)或保留时间(tR)的不同,可用 于药物的鉴别。色谱法特征性强,使用广泛。对原料药不宜使用,但若在检査或含量测定项 下已使用了色谱法,也可同时用于鉴别 五、杂质检查 制订杂质检查的项目可以从以下几方面来考虑。 1.检查生产和贮藏过程中引入的杂质制订杂质检查的项目应是有针对性的,即根据 生产工艺过程和贮藏过程可能引入的杂质进行检查。有关物质检查和有机溶剂残留量的检查 要求都是相当严格 2.检査有窨健康的杂质砷盐、重金属等为一般性杂质,在多种药物中容易引入,这 些杂质对人体有毒害,所以应加以严格控制 六、含量测定 (一)常用含量测定的方法 1.滴定分析法滴定分析法是用已知准确浓度的滴定液对供试品进行滴定,根据滴定 终点时消耗滴定液的体积和浓度以及标准物质和测定组分之间滴定反应的摩尔数的比值,来 计算被测组分的含量。滴定分析法具有精密度好,准确度高,操作方便快速、不需要对照品 等优点,是原料药含量测定首选的方法,也是药物含量测定中应用最多的分析方法。 2.重量分析法重量分析法是采用适当的方法,使测定组分与试样中其它组分分离, 然后转化为一定的称量形式,称重,从而求得该组分含量的方法。重量法精密度好、准确度 高,但操作繁琐、费时,仅在无合适的滴定分析法测定含量时使用 3.比色法比色法是指药物本身没有颜色,在一定条件下与试剂反应或经处理产生颜 色,与相同条件下显色的对照品溶液比较颜色的深浅(吸收度的大小)计算含量。 分光光度法 本法具有准确度较高、精密度较好、操作简便、快速等优点。主要用于原料药、单方制 剂的含量测定,以及含量均匀度与溶出度的检查
9 液在最大吸收波长处的吸收度（或吸收系数），或两个不同波长下（最大、最小吸收波长处） 的吸收度比值。③ 经化学处理后，测定其反应产物的吸收光谱特征。 （2） 红外分光光度法：红外光谱是分子的振动—转动光谱，特征性强，主要用于组分 单一、结构明确的原料药的鉴别，特别适合于其它方法不易区别的同类药物的鉴别，通常采 用的方法是溴化钾压片法。 3．色谱法 在一定的色谱条件下，根据被测组分的比移值（Rf值）或保留时间（tR）的不同，可用 于药物的鉴别。色谱法特征性强，使用广泛。对原料药不宜使用，但若在检查或含量测定项 下已使用了色谱法，也可同时用于鉴别。 五、杂质检查 制订杂质检查的项目可以从以下几方面来考虑。 1．检查生产和贮藏过程中引入的杂质 制订杂质检查的项目应是有针对性的，即根据 生产工艺过程和贮藏过程可能引入的杂质进行检查。有关物质检查和有机溶剂残留量的检查 要求都是相当严格。 2．检查有害健康的杂质 砷盐、重金属等为一般性杂质，在多种药物中容易引入，这 些杂质对人体有毒害，所以应加以严格控制。 六、含量测定 （一） 常用含量测定的方法 1．滴定分析法 滴定分析法是用已知准确浓度的滴定液对供试品进行滴定，根据滴定 终点时消耗滴定液的体积和浓度以及标准物质和测定组分之间滴定反应的摩尔数的比值，来 计算被测组分的含量。滴定分析法具有精密度好，准确度高，操作方便快速、不需要对照品 等优点，是原料药含量测定首选的方法，也是药物含量测定中应用最多的分析方法。 2．重量分析法 重量分析法是采用适当的方法，使测定组分与试样中其它组分分离， 然后转化为一定的称量形式，称重，从而求得该组分含量的方法。重量法精密度好、准确度 高，但操作繁琐、费时，仅在无合适的滴定分析法测定含量时使用。 3．比色法 比色法是指药物本身没有颜色，在一定条件下与试剂反应或经处理产生颜 色，与相同条件下显色的对照品溶液比较颜色的深浅（吸收度的大小）计算含量。 4．分光光度法 本法具有准确度较高、精密度较好、操作简便、快速等优点。主要用于原料药、单方制 剂的含量测定，以及含量均匀度与溶出度的检查
5.色谱法在含量测定中使用的色谱法主要有高效液相色谱法、气相色谱法和薄层色 谱法等 薄层色谱法在合成药物的含量测定中应用很少,主要用于一些组成复杂,又不能采用其 它方法进行含量测定的中药制剂,经薄层分离后,采用薄层扫描法进行含量测定。 气相色谱法主要用于一些挥发性较大的药物的含量测定。在药物的含量测定中,高效液 相色谱法是最广泛应用的方法。具有分离效能高、分析速度快,仪器化程度高等优点 高效液相色谱法测定药物的含量时,首先需建立药物与其它组分的色谱分离条件。对不 具有酸、碱性的有机药物,可采用一般的反相高效液相色谱法测定:对具有弱酸、弱碱性的 有机药物,可选择离子抑制或离子对高效液相色谱法;对强酸、强碱等离子型药物,一般只 能采用离子对高效液相色谱法或离子交换髙效液相色谱法。吸附色谱使用有机溶剂作流动 相,主要适用于难溶于水的药物以及一些含有脂溶性基质制剂的含量测定。 (二)常用含量测定方法的选择(重点) 般来说,对于原料药的含量测定,在方法的选择上应着眼于测定方法的准确度和精 密度,这是因为原料药的纯度较高,含量限度要求严格。对于药物制剂的含量测定,应着眼 于方法的专属性和灵敏度,这是因为制剂中有效成分的质量较少,测定又受诸多因素的影响, 包括辅料的干扰以及在贮存过程中分解产物的影响等,制剂含量限度的范围一般较宽 (三)含量限度的制订(重点) 用作注射剂原料药的含量限度一般高于用作口服制剂原料药的含量限度。注射剂的含量 限度一般也比口服制剂的要严。如中国药典规定维生素B1片的含量应为标示量的90.0% 110.0%,而维生素B1注射剂的含量则应为标示量的930%-107.0% 一般来说,采用滴定分析法测定化学合成药物的原料药时,其含量的下限约为985%; 如采用紫外分光光度法或高效液相色谱法测定时,其原料药的含量限度一般在 950-105.0%;对于药物制剂来说,根据其含量的多少,含量限度还要适当放宽。原料药物 的含量测定,如药典未制订上限的,均指其上限不得超过101.0% 第四节药品质量标准分析方法验证 分析方法必须满足一定的要求,才能保证分析结果的可靠性,才能确保药品的质量 验证的内容有:准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测 限、定量限、线性、范围和耐用性等
10 5．色谱法 在含量测定中使用的色谱法主要有高效液相色谱法、气相色谱法和薄层色 谱法等。 薄层色谱法在合成药物的含量测定中应用很少，主要用于一些组成复杂，又不能采用其 它方法进行含量测定的中药制剂，经薄层分离后，采用薄层扫描法进行含量测定。 气相色谱法主要用于一些挥发性较大的药物的含量测定。在药物的含量测定中，高效液 相色谱法是最广泛应用的方法。具有分离效能高、分析速度快，仪器化程度高等优点。 高效液相色谱法测定药物的含量时，首先需建立药物与其它组分的色谱分离条件。对不 具有酸、碱性的有机药物，可采用一般的反相高效液相色谱法测定；对具有弱酸、弱碱性的 有机药物，可选择离子抑制或离子对高效液相色谱法；对强酸、强碱等离子型药物，一般只 能采用离子对高效液相色谱法或离子交换高效液相色谱法。吸附色谱使用有机溶剂作流动 相，主要适用于难溶于水的药物以及一些含有脂溶性基质制剂的含量测定。 （二） 常用含量测定方法的选择（重点） 一般来说，对于原料药的含量测定，在方法的选择上应着眼于测定方法的准确度和精 密度，这是因为原料药的纯度较高，含量限度要求严格。对于药物制剂的含量测定，应着眼 于方法的专属性和灵敏度，这是因为制剂中有效成分的质量较少，测定又受诸多因素的影响， 包括辅料的干扰以及在贮存过程中分解产物的影响等，制剂含量限度的范围一般较宽。 （三） 含量限度的制订（重点） 用作注射剂原料药的含量限度一般高于用作口服制剂原料药的含量限度。注射剂的含量 限度一般也比口服制剂的要严。如中国药典规定维生素 B1 片的含量应为标示量的 90.0％ ~110.0％，而维生素 B1 注射剂的含量则应为标示量的 93.0％~107.0％。 一般来说，采用滴定分析法测定化学合成药物的原料药时，其含量的下限约为 98.5%； 如采用紫 外分 光光度 法或高 效液相 色谱法 测定 时，其原 料 药 的含 量限 度一般在 95.0~105.0%；对于药物制剂来说，根据其含量的多少，含量限度还要适当放宽。原料药物 的含量测定，如药典未制订上限的，均指其上限不得超过 101.0%。 第四节 药品质量标准分析方法验证 分析方法必须满足一定的要求，才能保证分析结果的可靠性，才能确保药品的质量。 验证的内容有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测 限、定量限、线性、范围和耐用性等
