人美疾病的生化和分子遣传学 先天性代谢病
1 人类疾病的生化和分子遗传学 先天性代谢病
本章内容提示 先天代谢病的类型 ◆几种疾病发病分子机制、疾病相关 基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病PKU 糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
2 本章内容提示 先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关 基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
”先天代谢缺陷”概念提 出 ◆I908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了 题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布 了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域
3 1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了 题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布 了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域 一、 “先天代谢缺陷”概念提 出
尿黑酸尿症 临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎一 褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀 内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致)
4 尿黑酸尿症 临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀 （内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）
临床症状 ◆新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点； ◆成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多 并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病 ochronosis),如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎(ochronotic arthritis)
5 临床症状 新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点； 成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多， 并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病 （ochronosis），如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）
推测病因 代谢 转化 正常人：苯丙Aa、1 色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→ 不蓄积 尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa 尿黑酸↑一→另一代谢产物 大量贮积，尿中排出
6 推测病因 代谢 转化 正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→ 不蓄积 尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa ↓ 尿黑酸↑—//→另一代谢产物 ↓ 大量贮积，尿中排出
实验分析 尿黑酸患者〔 服食尿黑酸→尿中定量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa)→内源性尿黑酸↑ 受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa)→无尿黑酸检出
7 实验分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑ 受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
证实病因 尿黑酸氧化酶缺乏 假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa 苯丙Aa羟化酶 酪Aa J酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 ↓p羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 ↓尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸
8 证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏 假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa ↓苯丙Aa羟化酶 酪Aa ↓酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 ↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 ↓尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸
尿黑酸症遗传学分析 尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件 ◆是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 ◆正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所 必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言 了”一个基因一种酶”的假说
9 尿黑酸症遗传学分析 尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件 是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所 必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言 了“一个基因一种酶”的假说
二、先天代谢缺陷产生机制 、 酶活性异常的遗传基础 ◆1)结构基因突变—酶结构改变，稳定 性降低，酶动力学改变。 ◆2)调节基因突变 酶合成速率下降 催化活性降低， 3)翻译后修饰加工障碍一酶催化中心 不完善，活性下降
10 二、先天代谢缺陷产生机制 1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变——酶结构改变，稳定 性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变——酶合成速率下降， 催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心 不完善，活性下降