武汉大学第4讲wunan Universit表观遗传学一、表观遗传学定义：1、表观遗传概念的演变相同的基因型为什么会产生不同的细胞类型？如何才能（类型）不同使同样的基因组表达不同的基因、分化出表型福的细胞呢？为了解答这些困惑，英国胚胎学家和遗传学家C.HWaddington于1939年在《现代遗传学导论》一书中首先提出表观遗传学（epigenetics）这一术语，并在1942年将其定义为是“研究基因与决定表型的基因产物之间的相互作用及因果关系”。这个定义涵盖了基因表达调控的基本范畴图15-1】
一、表观遗传学定义 ： 1、表观遗传概念的演变 相同的基因型为什么会产生不同的细胞类型？如何才能 使同样的基因组表达不同的基因、分化出表型（类型）不同 的细胞呢？ 为了解答这些困惑，英国胚胎学家和遗传学家 C.H. Waddington 于1939年在《现代遗传学导论》一书中首先提 出表观遗传学（epigenetics）这一术语，并在1942年将其 定义为是 “研究基因与决定表型的基因产物之间的相互作用 及因果关系”。这个定义涵盖了基因表达调控的基本范畴（ 图15-1）。 第4讲 表观遗传学
武汉大学wunanUnivelDNA（基因）RNA蛋白质7图15-1表观遗传学与基因表达调控的关系示意图表示中心法则：表示蛋白质对基因表达的调控作用：表示RNA对基因表达的调控作用
① 表示中心法则； ② 表示蛋白质对基因表达的调控作用； ③ 表示RNA对基因表达的调控作用
武汉大学wunan University从DNA(基因)一RNA一蛋白质，这是“中心法则的遗传学内涵。任何性状的产生都是多个基因共同作用的结果。基因产物对基因表达过程的调控，包括RNA和/或蛋白质对DNA/染色质结构与转录活性的调控蛋白质对RNA稳定性与蛋白质翻译及翻译后修饰过程的调控等。广义的表观遗传学本质上就是研究基因表达调控的机制，，也就是基因之间相互作用的机制，或者说性状决定的机制
从DNA（基因）RNA蛋白质，这是“中心法则 ”的遗传学内涵。任何性状的产生都是多个基因共同 作用的结果。基因产物对基因表达过程的调控，包括 RNA和/或蛋白质对DNA/染色质结构与转录活性的调控 ，蛋白质对RNA稳定性与蛋白质翻译及翻译后修饰过 程的调控等。广义的表观遗传学本质上就是研究基因 表达调控的机制，也就是基因之间相互作用的机制， 或者说性状决定的机制
武汉大学wunan UniversityHolliday1994年将表观遗传学定义为“不依赖DNA序列差异的核遗传”目前表观遗传的概念除了上述含义之外，还可以表述为如下3种：①不依赖于DNA序列改变的、“可遗传”的个体表型的改变；或在基因本身的DNA序列未发生改变的情况下，基因在表达与功能上发生的“可遗传”的变化。这一概念强调了表观遗传现象是“可遗传”的。不改变DNA序列，通过改变染色质的结构与活性改变基因的表达与2）功能，并最终造成个体表型的改变。这是将表观遗传调控局限于染色质层面，但并未强调是“可遗传”的。③不改变DNA序列，而是通过改变染色质的结构与活性改变基因的表达与功能，并最终产生“可遗传”的个体表型的改变。这显然是目前对表观遗传最为严格的一种定义，它既将表观遗传调控局限于染色质层面，又强调了它的“可遗传”性
Holliday 1994年 将表观遗传学定义为“不依赖DNA序列差异的核遗 传”。 目前表观遗传的概念除了上述含义之外，还可以表述为如下3种： ① 不依赖于DNA序列改变的、“可遗传”的个体表型的改变；或在基 因本身的DNA序列未发生改变的情况下，基因在表达与功能上发生的“可 遗传”的变化。这一概念强调了表观遗传现象是“可遗传”的。 ② 不改变DNA序列，通过改变染色质的结构与活性改变基因的表达与 功能，并最终造成个体表型的改变。这是将表观遗传调控局限于染色质层 面，但并未强调是“可遗传”的。 ③ 不改变DNA序列，而是通过改变染色质的结构与活性改变基因的表 达与功能，并最终产生“可遗传”的个体表型的改变。这显然是目前对表 观遗传最为严格的一种定义，它既将表观遗传调控局限于染色质层面，又 强调了它的“可遗传”性
武汉大学wunanUniversity表观遗传学研究中的几个名词术语表观遗传修饰（epigeneticmodification）：对DNA（基因）或其载体染色质结构的修饰作用。表观遗传变异（epigeneticvariation）：由表观遗传修饰导致的基因表达状态与表型的改变。表观遗传调控（epigeneticregulation/control）：能够影响到基因的表达与活性的作用与机制，而不涉及DNA序列改变的基因表达调控方式。表观遗传效应（epigeneticeffect）：由表观遗传调控所产生的表型效应则；或泛指所有不改变DNA序列，而是通过影响基因表达与活性的各个环节导致细胞与个体表型改变的现象。“以染色质为基础的表观遗传变异”（chromatin-basedepigeneticvariation）：通过影响染色质的结构与活性调控基因表达的现象
表观遗传学研究中的几个名词术语 表观遗传修饰（epigenetic modification）：对DNA（基因）或其载体 染色质结构的修饰作用。 表观遗传变异（epigenetic variation）：由表观遗传修饰导致的基因表 达状态与表型的改变。 表观遗传调控（epigenetic regulation/control）：能够影响到基因的表 达与活性的作用与机制，而不涉及DNA序列改变的基因表达调 控方式。 表观遗传效应（epigenetic effect）：由表观遗传调控所产生的表型效 应则；或泛指所有不改变DNA序列，而是通过影响基因表达与活 性的各个环节导致细胞与个体表型改变的现象。 “以染色质为基础的表观遗传变异”（chromatin-based epigenetic variation）：通过影响染色质的结构与活性调控基因表达的现象
武汉大学wunan University表观遗传性状（epigenetictrait）：由表观遗传变异所产生的表型。表观基因组（epigenome）：细胞或个体所处的表观遗传状态（调控基因组表达与活性的环境因素的总和及其所决定的基因表达模式）。或表观基因组指的是附着在基因组上的化学标记模式，其决定了哪些基因会被激活以及它们激活的方式及时间。跨代表观遗传学（transgenerationalepigenetics）：能够通过生殖细胞向后代个体传递的表观遗传现象的研究（memigenetics）：“可遗传”的表观遗记忆表观遗传学传变异研究
表观遗传性状（epigenetic trait）：由表观遗传变异所产生 的表型。 表观基因组（epigenome）：细胞或个体所处的表观遗传状 态（调控基因组表达与活性的环境因素的总和及其所决 定的基因表达模式）。或表观基因组指的是附着在基因 组上的化学标记模式，其决定了哪些基因会被激活以及 它们激活的方式及时间。 跨代表观遗传学（transgenerational epigenetics）：能够 通过生殖细胞向后代个体传递的表观遗传现象的研究。 记忆表观遗传学（memigenetics）： “可遗传”的表观遗 传变异研究
武汉大学wunan University例人体从一个受精卵分化后产生200多种细胞基因型相同，基因数相同：27000多个基因不同：细胞的基因表达模式(geneexpressionpattern不相同，每种细胞只有数千个基因有活性。因此，维持细胞正常功能是取决于一组基因表达而不是全部基因。在胚胎和个体发育过程中一个基因组可以衍生出许多不同类型的表观基因组1（epigenome），而且在各自后代中可稳定遗传—一子代细胞形态和功能的改变一—细胞分化。已分化的同一类细胞其表达模式是一致的，保留着相同的细胞记忆（cellularmemory），并通过细胞有丝分裂或减数分裂传递
例 人体从一个受精卵分化后产生200多种细胞： 基因型相同，基因数相同：27000多个基因 不同：细胞的基因表达模式（gene expression pattern） 不相同，每种细胞只有数千个基因有活性。 因此，维持细胞正常功能是取决于一组基因表达而不是 全部基因。 在胚胎和个体发育过程中一个基因组可以衍生出许多不 同类型的表观基因组（epigenome），而且在各自后代中可稳 定遗传——子代细胞形态和功能的改变——细胞分化。已分 化的同一类细胞其表达模式是一致的，保留着相同的细胞记 忆（cellular memory），并通过细胞有丝分裂或减数分裂传 递
武汉大学wunan University2、表观遗传的几个重要特点可通过（1）可遗传性。表观遗传变异（epigeneticvariation)有丝分裂或减数分裂在细胞或个体世代间遗传：20可逆性。表观遗传所涉及的DNA甲基化、组蛋白乙酰化修饰等对基因的表达调控或者说基因活性或基因功能的改变具有可逆性：(3）DNA序列没有变化或不能用DNA序列变化来解释(4)表观遗传信息受环境影响，多层次，多途径。其调控作用可以发生在DNA和染色质水平，也可以发生在DNA复制、转录、转录后以及蛋白质翻译后等水平
2、表观遗传的几个重要特点 （1）可遗传性。表观遗传变异（epigenetic variation）可通过 有丝分裂或减数分裂在细胞或个体世代间遗传； （2）可逆性。表观遗传所涉及的DNA甲基化、组蛋白乙酰 化修饰等对基因的表达调控或者说基因活性或基因功能的改 变具有可逆性； （3）DNA序列没有变化或不能用DNA序列变化来解释。 （4）表观遗传信息受环境影响，多层次，多途径。其调控 作用可以发生在DNA和染色质水平，也可以发生在DNA复制 、转录、转录后以及蛋白质翻译后等水平
武汉大学wunan University3、表观遗传学的发展一些用基因突变以及基因组学并不能解释的遗传现象：(1)马、驴正反交：后代差别大骤是公驴与母马杂交的后代，体大，耳小，尾部蓬松；驴骤，是公马与母驴杂交的后代，比骤体小，耳大，尾毛较少。显然这种结果改变并不涉及基因本身的变异，而只是来源于不同性别亲本的遗传物质在后代表达的功能不同而导致可遗传的变化
3、表观遗传学的发展 一些用基因突变以及基因组学并不能解释的遗传现象： （1） 马、驴正反交：后代差别大 骡是公驴与母马杂交的后代，体大，耳小，尾部蓬松； 驴骡，是公马与母驴杂交的后代，比骡体小，耳大，尾毛 较少。 显然这种结果改变并不涉及基因本身的变异，而只是来源 于不同性别亲本的遗传物质在后代表达的功能不同而导致可遗 传的变化
武汉大学wunan University20果蝇位置效应花斑(positioneffectvariegation,PEV)显然，果蝇眼睛颜色的这种改变染色体whitet并未涉及基因自野生型眼色white+基因表达A身的变化，只是着丝粒端粒基因位置的改变而且基因整合的white+基因倒位位置与异染色质相邻位置与异染色质的距离愈近，则whitet基因失活的可能v红眼区域white+基因表达红、白小眼性愈高，并随异混合型眼色white+染色质扩展使邻人白眼区域while+基因沉默近基因也失活异染色质扩展果蝇中染色质重排产生位置效应花斑。由于染色体区段倒位而使野生型等位基因靠近异染色质，并随异染色质的扩展而失活，导致产生红白小眼嵌合复眼
（2）果蝇位置效应花斑（position effect variegation, PEV） 显然，果蝇眼睛 颜色的这种改变 并未涉及基因自 身的变化，只是 基因位置的改变， 而且基因整合的 位置与异染色质 的距离愈近，则 基因失活的可能 性愈高，并随异 染色质扩展使邻 近基因也失活 果蝇中染色质重排产生位置效应花斑。由于染色体区 段倒位而使野生型等位基因靠近异染色质，并随异染色质 的扩展而失活，导致产生红白小眼嵌合复眼