人乳头瘤病毒疫茁 曾虹雅17301050284 技术背景 人乳头瘤病毒(H門)属于乳头瘤病毒科,是一种没有包膜的小型D№A病毒,可感染人 和多种高级脊椎动物的皮肤及黏膜上皮组织,诱发产生的疣状增生乃至引发良恶性肿瘤。低 危型HP通常会引起生殖道尖锐湿疣或宫颈细微改变,高危型HPV感染与宫颈癌及癌前病 变的发生密切相关,此外还与阴道、肛门、阴唇、阴茎及口咽癌及癌前病变的发生相关。 HPⅤ经过皮肤及黏膜的微小创伤感染上皮的基底干细胞,主要经高度密切接触传播,潜 伏期较长,通常感染年龄在20岁左右,而宫颈癌发病一般在40-50岁之间。相应疫苗的研 发有助于降低此类疾病的发病率 技术原理 HPV预防性疫苗主要利用HPV病毒 内部蛋白质组成的病毒样颗粒(ⅥLP)诱 发机体产生免疫反应,产生特异性抗体 分子 8 及免疫T细胞。HP的L1外壳蛋白的自 六价衣壳体 组装在1991年得到证明国,组成的颗粒 具有与病毒类似的形态结构,但是不含 二十面体的衣壳 有DNA,即无致病性亦无致癌风险。机 体获得抗击相应HPNV病毒能力后即可更 快清除感染,避免高危型病毒持续感染 诱发肿瘤 Fig 1 Transmission electron micrograph of HPV (a)and 还处于研究阶段的治疗性疫苗原理 the structure of HPV capsids (b) 主要为利用抗HPV病毒E6成分的小RNA 图1乳头瘤病毒电镜图(a)及外壳结构示意图(b) 引起阳性癌细胞凋亡 应用对象 疫苗主要受众为尚未发生性行为的年轻女性,多数已实施HPV免疫计划的国家推荐的 最佳接种人群为9-14岁女童。2价疫苗(抗HPV-16/-18)仅适用于女性,4价(抗 HPV-16/-18/-6/-11)与9价疫苗(抗HPV-16/-18/6/-11/31/33/45/52)男女皆可,但仅有 少数国家的接种计划中包括男性 不宜接种的人群主要为:妊娠中的妇女、对疫苗成分过敏者。 技术应用 实践证明预防性疫苗可有效预防所覆盖的HPV病毒导致的癌前病变。澳大利亚接种4
人乳头瘤病毒疫苗 曾虹雅 17301050284 技术背景 人乳头瘤病毒（HPV）属于乳头瘤病毒科，是一种没有包膜的小型 DNA 病毒，可感染人 和多种高级脊椎动物的皮肤及黏膜上皮组织，诱发产生的疣状增生乃至引发良恶性肿瘤。低 危型 HPV 通常会引起生殖道尖锐湿疣或宫颈细微改变，高危型 HPV 感染与宫颈癌及癌前病 变的发生密切相关，此外还与阴道、肛门、阴唇、阴茎及口咽癌及癌前病变的发生相关。[1] HPV 经过皮肤及黏膜的微小创伤感染上皮的基底干细胞，主要经高度密切接触传播，潜 伏期较长，通常感染年龄在 20 岁左右，而宫颈癌发病一般在 40-50 岁之间。相应疫苗的研 发有助于降低此类疾病的发病率。 技术原理 HPV 预防性疫苗主要利用 HPV 病毒 内部蛋白质组成的病毒样颗粒（VLP）诱 发机体产生免疫反应，产生特异性抗体 及免疫 T 细胞。[2]HP 的 L1 外壳蛋白的自 组装在 1991 年得到证明[3]，组成的颗粒 具有与病毒类似的形态结构，但是不含 有 DNA，即无致病性亦无致癌风险。机 体获得抗击相应 HPV 病毒能力后即可更 快清除感染，避免高危型病毒持续感染 诱发肿瘤。 还处于研究阶段的治疗性疫苗原理 主要为利用抗 HPV 病毒E6 成分的小RNA 引起阳性癌细胞凋亡。 应用对象 疫苗主要受众为尚未发生性行为的年轻女性，多数已实施 HPV 免疫计划的国家推荐的 最佳接种人群为 9-14 岁女童。2 价疫苗（抗 HPV-16/-18）仅适用于女性，4 价（抗 HPV-16/-18/-6/-11）与 9 价疫苗（抗 HPV-16/-18/-6/-11/-31/-33/-45/-52）男女皆可，但仅有 少数国家的接种计划中包括男性。 不宜接种的人群主要为：妊娠中的妇女、对疫苗成分过敏者。 技术应用 实践证明预防性疫苗可有效预防所覆盖的 HPV 病毒导致的癌前病变。澳大利亚接种 4
价HP∨疫苗4年后的统计资料显示女性生殖器疣的发病率显著下降,小于21岁女性生殖器 疣的检出率下降了93%,21-23岁女性生殖器疣发病率下降了73%,宫颈高级病变的发生率 减少了509%2。Joua等对14215例16-26周岁的女性所进行的随机双盲9价和4价HPV 疫苗研究结果显示,两种疫苗都能有效预防易感人群中其覆盖的HPV亚型病毒的感染所导致 的外阴、阴道和宫颈病变,9价疫苗的有效性达到96.7%(95%可信区间为80.9-99.8),针 对HPV-6/-11/-16/-18亚型所产生的抗体与4价相当。亦有研究显示,为1600名18-25岁 女性分别注射90、60、30μg2价HPV疫苗,接种60、90μg的女性产生的抗体多于接种30 ug者产生的抗体。 由于肿瘤免疫治疗的复杂性,目前没有有效的HPV治疗性疫苗上市 技术优缺点 该疫苗优点即为有效帮助降低相关生殖系统疾病患病率,已在上文提及 HP∨疫苗的局限性主要体现在价格与对抗病毒的范围上。首先,该疫苗需冷冻保存,价 格昂贵(9价疫苗三针约为30005000人民币),低收入家庭难以负担,而恰是这些生活质 量较低的人群感染HPV的可能性最高。其次,LP引起的免疫反应具有高度特异性,交叉保 护反应仅限高度同源的HPV病毒,目前上市的疫苗主要针对HPV-16、-18及少量低危型HPV 病毒。此外,民众对HPⅤ病毒的了解较少,一项关于城市地区女性对HP及疫苗的认知调 查显示,仅有32.85%的筛查女性听说过HPV。这也一定程度影响了疫苗的普及率。l6 HP∨疫苗还有出现严重副作用的可能性。近年来多家外媒报道接种者出现眩晕、心动过 度、神经损伤等症状,研究人员猜测可能为免疫系统受到干扰所致。虽然产生副作用的概率 较低(0.2%0.3%)闭7],这一问题却不容忽视。 上述情况都对未来的HPV疫苗研究提出了更高的要求。相信随着问题的一一解决,这 一技术作为人类用疫苗消灭恶性肿瘤的首次尝试,必将为更多人免除病痛。 参考文献 [1]人乳头瘤病毒及宫颈癌疫苗的硏究一—解读2008年诺贝尔生理学或医学奖.许雪梅.生 物化学与生物物理进展.2008(10) [2]HP∨疫苗研究进展.姜昊,王建东,闫震.中国临床医学杂志.2016(11) 3 Zhou J, Sun X Y, Stenzel d J, et al. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPv virion-like particles. Virology, 1991, 185: 251257 [4] Jouna EA, Giuliano AR, Iverson OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women [J]. Contemp Clin Trials, 2015(42 ) 18-25 [5]Wu T, Hu YM, Li J, et al. Immunogenicity and safety of an E coliproduced bivalent human papillomavirus(type 16 and 18 )vaccine: A randomized controlled phase 2 clinical trial []. Vaccine, 2015, 33 (32): 3940-3946
价 HPV 疫苗 4 年后的统计资料显示女性生殖器疣的发病率显著下降，小于 21 岁女性生殖器 疣的检出率下降了 93%，21-23 岁女性生殖器疣发病率下降了 73%，宫颈高级病变的发生率 减少了 50%[2]。Jouna 等 [4]对 14215 例 16-26 周岁的女性所进行的随机双盲 9 价和 4 价 HPV 疫苗研究结果显示，两种疫苗都能有效预防易感人群中其覆盖的 HPV 亚型病毒的感染所导致 的外阴、阴道和宫颈病变，9 价疫苗的有效性达到 96.7%（95%可信区间为 80.9-99.8），针 对 HPV-6/-11/-16/-18 亚型所产生的抗体与 4 价相当。亦有研究显示，为 1600 名 18-25 岁 女性分别注射 90、60、30μg2 价 HPV 疫苗，接种 60、90μg 的女性产生的抗体多于接种 30 μg 者产生的抗体[5]。 由于肿瘤免疫治疗的复杂性，目前没有有效的 HPV 治疗性疫苗上市。 技术优缺点 该疫苗优点即为有效帮助降低相关生殖系统疾病患病率，已在上文提及。 HPV 疫苗的局限性主要体现在价格与对抗病毒的范围上。首先，该疫苗需冷冻保存，价 格昂贵（9 价疫苗三针约为 3000-5000 人民币），低收入家庭难以负担，而恰是这些生活质 量较低的人群感染 HPV 的可能性最高。其次，VLP 引起的免疫反应具有高度特异性，交叉保 护反应仅限高度同源的 HPV 病毒，目前上市的疫苗主要针对 HPV-16、-18 及少量低危型 HPV 病毒。此外，民众对 HPV 病毒的了解较少，一项关于城市地区女性对 HPV 及疫苗的认知调 查显示，仅有 32.85%的筛查女性听说过 HPV。这也一定程度影响了疫苗的普及率。[6] HPV 疫苗还有出现严重副作用的可能性。近年来多家外媒报道接种者出现眩晕、心动过 度、神经损伤等症状，研究人员猜测可能为免疫系统受到干扰所致。虽然产生副作用的概率 较低（0.2%-0.3%）[7]，这一问题却不容忽视。 上述情况都对未来的 HPV 疫苗研究提出了更高的要求。相信随着问题的一一解决，这 一技术作为人类用疫苗消灭恶性肿瘤的首次尝试，必将为更多人免除病痛。 参考文献 [1] 人乳头瘤病毒及宫颈癌疫苗的研究——解读 2008 年诺贝尔生理学或医学奖. 许雪梅. 生 物化学与生物物理进展. 2008(10) [2] HPV 疫苗研究进展. 姜昊，王建东，闫震. 中国临床医学杂志.2016(11) [3] Zhou J, Sun X Y, Stenzel D J, et al. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology, 1991,185: 251～257 [4] Jouna EA, Giuliano AR, Iverson OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women [J]. Contemp Clin Trials, 2015(42):18-25 [5]Wu T, Hu YM, Li J, et al. Immunogenicity and safety of an E. coliproduced bivalent human papillomavirus (type 16 and 18 )vaccine: A randomized controlled phase 2 clinical trial [J]. Vaccine,2015,33(32): 3940-3946
[6]城市地区女性和医护人员对HP√及疫苗的认知调查.何美:赵方辉;洪颖;邓继 红;李隆玉;李联崑;刘继红;李倬珍;刘玉玲;玛依努尔·尼亚孜;杨瑛;谢幸;张丽琴;李 劼;张国楠;凋周琦;乔友林.中国肿瘤.2011 7]Wheeler CM, Skinner SR, Del Rosario-Raymundo MR, et al. Efficiency, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 ASo4-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7-year follow-up of the phase 3, double-blind, randomized controlled VivianE study [J]. Lancet Infect Dis. 2014, 384(9961) 2213-2227
[6]城市地区女性和医护人员对 HPV 及疫苗的认知调查. 何美;赵方辉;洪颖;邓继 红;李隆玉;李联崑;刘继红;李倬珍;刘玉玲;玛依努尔·尼亚孜;杨瑛;谢幸;张丽琴;李 劼;张国楠;周琦;乔友林. 中国肿瘤. 2011 [7] Wheeler CM, Skinner SR, Del Rosario-Raymundo MR, et al. Efficiency, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 ASO4-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7-year follow-up of the phase 3, double-blind, randomized controlled VIVIANE study [J]. Lancet Infect Dis. 2014,384(9961): 2213-2227