第八章機普酸代谢 第八章核苷酸代谢 核苷酸在机体内广泛分布,具有多种生物学功能: 1)核苷酸是构成核酸的基本单位,这是其最主要功能 2〕储存能量:三磷酸核苷酸,尤其是AIP是细胞的主要能量形式:另外, 些活化的中间产物,如UDP葡萄糖,亦含有核苷酸成分 )参与代谢和生理调节:许多代谢过程受到体内ATP、ADP或AMP水 平的调节;cAMP(或cGMP)是多种细胞膜激素受体的调节作用的第二信使 4)组成辅酶,如腺苷酸可作为NAD、ANDP、FMN、FAD及CoA等 的组成成分 食物中的核酸被酶解后,变成了没有遗传功能的碱基、核苷、核苷酸 食物中核酸真正被吸收的是这三种物质,而不是具有遗传功能的核酸。从食 物中吸收的碱基、核苷、核苷酸,在组成、结构和功能上与内源性同类物质 没有区别,同样起生理和营养作用。核酸食品不是基因食品 补充食物核酸的营养作用 核酸营养的作用是通过改善各细胞的活力而提高机体各组织、器官和系 统的自身功能、自我调节能力,达到最佳综合状态-动态生理平衡。许多研究 证明补充食物核酸对身体代谢功能下降的人群(记忆力不如从前、疲劳后不 易恢复、贫血、营养不良、免疫力低下、对感染和传染性疾病抵抗力低、亚 健康状态、外伤、手术后、快速生长期以及衰老的人,和人工喂养的婴幼儿、 孕妇)有以下作用 (1)提高免疫力:核酸营养是维持正常免疫的必需营养物质,可提高免疫 力,尤其是提高细胞免疫功能和免疫调节能力 (2)抗氧化作用:补充食物核酸有很强的抗生物氧化作用。许多疾病的发 生、发展与脂质过氧化程度高度相关。脂质过氧化同时可造成DNA的损伤, 而DNA损伤可进而引起基因及其遗传功能的异常 (3)影响脂肪代谢:补充核酸营养可増加单不饱和脂肪酸含量,增加血清 高密度脂蛋白的水平,降低胆固醇含量 4)促进细胞再生与修复:对术后伤口愈合、受损肠粘膜康复、肝细胞再 生等都有很好的作用。 (5)抗放射线和化疗损伤 6)改善痴呆等神经障碍:内源性核苷、核苷酸的不足可能与衰老性或遗 传性记忆缺陷有关,因这些缺陷可被饮食中添加核苷和核苷酸所改善 ⑦)维持肠道正常菌群:小肠中优势菌是双歧杆菌,双歧杆菌通过水解各 种糖降低肠道内的pH而抑制病原菌的生长和增殖。体外实验中,在双歧杆菌 培养基中添加核苷酸促进了双歧杆菌的生长
第八章 核苷酸代谢 ·1· 第八章 核苷酸代谢 核苷酸在机体内广泛分布，具有多种生物学功能： 1）核苷酸是构成核酸的基本单位，这是其最主要功能； 2）储存能量：三磷酸核苷酸，尤其是 ATP 是细胞的主要能量形式；另外， 一些活化的中间产物，如 UDP-葡萄糖，亦含有核苷酸成分； 3）参与代谢和生理调节：许多代谢过程受到体内 ATP、ADP 或 AMP 水 平的调节；cAMP(或 cGMP)是多种细胞膜激素受体的调节作用的第二信使； 4）组成辅酶，如腺苷酸可作为 NAD+、ANDP+、FMN、FAD 及 CoA 等 的组成成分。 食物中的核酸被酶解后，变成了没有遗传功能的碱基、核苷、核苷酸， 食物中核酸真正被吸收的是这三种物质，而不是具有遗传功能的核酸。从食 物中吸收的碱基、核苷、核苷酸，在组成、结构和功能上与内源性同类物质 没有区别，同样起生理和营养作用。核酸食品不是基因食品。 补充食物核酸的营养作用: 核酸营养的作用是通过改善各细胞的活力而提高机体各组织、器官和系 统的自身功能、自我调节能力，达到最佳综合状态-动态生理平衡。许多研究 证明补充食物核酸对身体代谢功能下降的人群（记忆力不如从前、疲劳后不 易恢复、贫血、营养不良、免疫力低下、对感染和传染性疾病抵抗力低、亚 健康状态、外伤、手术后、快速生长期以及衰老的人，和人工喂养的婴幼儿、 孕妇）有以下作用： ⑴提高免疫力：核酸营养是维持正常免疫的必需营养物质，可提高免疫 力，尤其是提高细胞免疫功能和免疫调节能力。 ⑵抗氧化作用：补充食物核酸有很强的抗生物氧化作用。许多疾病的发 生、发展与脂质过氧化程度高度相关。脂质过氧化同时可造成 DNA 的损伤， 而 DNA 损伤可进而引起基因及其遗传功能的异常。 ⑶影响脂肪代谢：补充核酸营养可增加单不饱和脂肪酸含量，增加血清 高密度脂蛋白的水平，降低胆固醇含量。 ⑷促进细胞再生与修复：对术后伤口愈合、受损肠粘膜康复、肝细胞再 生等都有很好的作用。 ⑸抗放射线和化疗损伤 ⑹改善痴呆等神经障碍：内源性核苷、核苷酸的不足可能与衰老性或遗 传性记忆缺陷有关，因这些缺陷可被饮食中添加核苷和核苷酸所改善。 ⑺维持肠道正常菌群：小肠中优势菌是双歧杆菌，双歧杆菌通过水解各 种糖降低肠道内的 pH 而抑制病原菌的生长和增殖。体外实验中，在双歧杆菌 培养基中添加核苷酸促进了双歧杆菌的生长
第八章機普酸代谢 (8)影响营养素利用:饮食核酸除可调节脂肪的代谢外,对三大营养要素 的吸收和利用也起着调节作用。补充食物核酸能促进蛋白质的吸收利用;“次 黄嘌呤”还能促进肠道内铁的吸收和利用 (9)其他作用:饮食核酸可提高机体对环境变化的耐受力,具有显著的抗 疲劳、增强机体对寒、暑的抵抗力、促进氧气利用等作用,还能促进实验小 鼠生殖系统的发育 几乎所有细胞均可以从头合成及补救合成两种途径合成核苷酸。本章重 点讨论核苷酸的生物合成过程。同时学习其合成的调节,并了解核苷酸的分 解代谢等内容 第一节核酸的酶促降解 食物中的核蛋白,在胃中受胃酸的作用,或在小肠中受蛋白酶作用,分 解为核酸和蛋白质。核酸主要在十二指肠由胰核酸酶( pancreatic nucleases)和小 肠磷酸二酯酶( phosphodiesterases)降解为单核苷酸。核苷酸由不同的碱基特异 性核苷酸酶( nucleotidases)和非特异性磷酸酶( phosphatases)催化,水解为核苷 和磷酸。 核苷可直接被小肠粘膜吸收,或在核苷酶( nucleosidases)和核苷磷酸化酶 ( nucleoside phosphorylases)作用下,水解为碱基、戊糖或1-磷酸戊糖。 核苷+H1O核 碱基十戊糖 核苷+P盲调化碱基+1磷融戊糖 体内核苷酸的分解代谢与食物中核苷酸的消化过程类似,可降解生成相 应的碱基、戊糖或1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶催化下转变为 5-磷酸核糖,成为合成PRPP(磷酸核糖焦磷酸)的原料。碱基可参加补救合 成途径,亦可进一步分解 哺乳动物中,腺苷和脱氧腺苷不能由嘌呤核苷磷酸化酶( purine nucleoside phosphorylase, PNP)分解,而是在核苷和核苷酸水平上分别由腺苷脱氨酶 ( adenosine deaminase,ADA)和腺苷酸脱氨酸( AMP deaminase)催化脱氨生成次 黄嘌呤核苷或次黄嘌呤核苷酸。它们再水解成次黄嘌呤,并在黄嘌呤氧化酶 ( xanthine oxidase)的催化下逐步氧化为黄嘌呤和尿酸( uric acid) 、嘌呤的分解代谢 嘌呤核苷酸可以在核苷酸酶的催化下,脱去磷酸成为嘌呤核苷,嘌呤核 苷在嘌呤核苷磷酸化酶( purine nucleoside phosphorylase,PNP)的催化下转变为 嘌呤。嘌呤核苷及嘌呤又可经水解,脱氨及氧化作用生成尿酸(反应过程如 下图)
第八章 核苷酸代谢 ·2· ⑻影响营养素利用：饮食核酸除可调节脂肪的代谢外，对三大营养要素 的吸收和利用也起着调节作用。补充食物核酸能促进蛋白质的吸收利用；“次 黄嘌呤”还能促进肠道内铁的吸收和利用。 ⑼其他作用：饮食核酸可提高机体对环境变化的耐受力，具有显著的抗 疲劳、增强机体对寒、暑的抵抗力、促进氧气利用等作用，还能促进实验小 鼠生殖系统的发育。 几乎所有细胞均可以从头合成及补救合成两种途径合成核苷酸。本章重 点讨论核苷酸的生物合成过程。同时学习其合成的调节，并了解核苷酸的分 解代谢等内容。 第一节 核酸的酶促降解 食物中的核蛋白，在胃中受胃酸的作用，或在小肠中受蛋白酶作用，分 解为核酸和蛋白质。核酸主要在十二指肠由胰核酸酶(pancreatic nucleases)和小 肠磷酸二酯酶(phosphodiesterases)降解为单核苷酸。核苷酸由不同的碱基特异 性核苷酸酶(nucleotidases)和非特异性磷酸酶(phosphatases)催化，水解为核苷 和磷酸。 核苷可直接被小肠粘膜吸收，或在核苷酶(nucleosidases)和核苷磷酸化酶 (nucleoside phosphorylases)作用下，水解为碱基、戊糖或 1-磷酸戊糖。 体内核苷酸的分解代谢与食物中核苷酸的消化过程类似，可降解生成相 应的碱基、戊糖或 1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶催化下转变为 5-磷酸核糖，成为合成 PRPP（磷酸核糖焦磷酸）的原料。碱基可参加补救合 成途径，亦可进一步分解。 哺乳动物中，腺苷和脱氧腺苷不能由嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase,PNP)分解，而是在核苷和核苷酸水平上分别由腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase,ADA)和腺苷酸脱氨酸(AMP deaminase)催化脱氨生成次 黄嘌呤核苷或次黄嘌呤核苷酸。它们再水解成次黄嘌呤，并在黄嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase)的催化下逐步氧化为黄嘌呤和尿酸(uric acid)。 一、嘌呤的分解代谢 嘌呤核苷酸可以在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸成为嘌呤核苷，嘌呤核 苷在嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase,PNP)的催化下转变为 嘌呤。嘌呤核苷及嘌呤又可经水解，脱氨及氧化作用生成尿酸（反应过程如 下图）
第八章機普酸代谢 Rib R R AMP CMP 仔酸魔 PenN 哪状香 鸟叶技 状 0t魔 鸟哪氨腐 0+H NH,' HO +H0 哈氧化 1 体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。正常生理 情况下,嘌呤合成与分解处于相对平衡状态,所以尿酸的生成与排泄也较恒 定 当人体内核酸大量分解时,血中尿酸水平升高,当超过0.48mmoL时, 尿酸盐将过饱合而导致关节炎、尿路结石及肾疾患,称为痛风症
第八章 核苷酸代谢 ·3· 体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。正常生理 情况下，嘌呤合成与分解处于相对平衡状态，所以尿酸的生成与排泄也较恒 定。 当人体内核酸大量分解时，血中尿酸水平升高，当超过 0.48mmol/L 时， 尿酸盐将过饱合而导致关节炎、尿路结石及肾疾患，称为痛风症
第八章機普酸代谢 临床上常用别嘌呤醇( (allopurino)治疗痛风症。别嘌呤醇与次黄嘌呤结构 类似,只是分子中N,与C2互换了位置,故可抑制黄嘌呤氧化酶,从而抑制 尿酸的生成。同时,别嘌呤在体内经代谢转变,与PRPP生成别嘌呤核苷酸, 不仅消耗了PRPP,使其含量下降,而且还能反馈抑制PRPP酰胺转移酶,阻 断嘌呤核苷酸的从头合成 、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸的分解代谢途径与嘌呤核苷酸相似。 首先通过核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用,分别除去磷酸和核糖,产生 的嘧啶碱再进一步分解。嘧啶的分解代谢主要在肝脏中进行 分解代谢过程中有脱氨基、氧化、还原及脱羧基等反应 胞嘧啶脱氨基转变为尿嘧啶。尿嘧啶和胸腺嘧啶先在二氢嘧啶脱氢酶的 催化下,由 NADPH+H供氢,分别还原为二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶。二氢 嘧啶酶催化嘧啶环水解,分别生成β-丙氨酸(β- -alanine)和β-·氨基异丁酸(β aminosiobutyrate)。β-丙氨酸和β-氨基异丁酸可继续分解代谢。β-氨基异丁 酸亦可随尿排出体外。食入含DNA丰富的食物、经放射线治疗或化学治疗的 患者,以及白血病患者,尿中β-氨基异丁酸排出量增多。 嘧啶核苷酸分解代谢见下图(P390图):
第八章 核苷酸代谢 ·4· 临床上常用别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症。别嘌呤醇与次黄嘌呤结构 类似，只是分子中 N8，与 C 2 互换了位置，故可抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制 尿酸的生成。同时，别嘌呤在体内经代谢转变，与 PRPP 生成别嘌呤核苷酸， 不仅消耗了 PRPP，使其含量下降，而且还能反馈抑制 PRPP 酰胺转移酶，阻 断嘌呤核苷酸的从头合成。 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸的分解代谢途径与嘌呤核苷酸相似。 首先通过核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用，分别除去磷酸和核糖，产生 的嘧啶碱再进一步分解。嘧啶的分解代谢主要在肝脏中进行。 分解代谢过程中有脱氨基、氧化、还原及脱羧基等反应。 胞嘧啶脱氨基转变为尿嘧啶。尿嘧啶和胸腺嘧啶先在二氢嘧啶脱氢酶的 催化下，由 NADPH＋H ＋供氢，分别还原为二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶。二氢 嘧啶酶催化嘧啶环水解，分别生成β-丙氨酸(β-alanine)和β-氨基异丁酸(β -aminosiobutyrate)。β-丙氨酸和β-氨基异丁酸可继续分解代谢。β-氨基异丁 酸亦可随尿排出体外。食入含 DNA 丰富的食物、经放射线治疗或化学治疗的 患者，以及白血病患者，尿中β-氨基异丁酸排出量增多。 嘧啶核苷酸分解代谢见下图(P390 图)：
HN H HN iCrc氯■ 0<N NADPH NADP 尿电唤啊 二氢脚腺院 NADPH Hj氢 NADP 脉涵异T■ 二氢尿嗜晚 N40 照聊丽 F-丙氨酸 -氯基异T单
第八章 核苷酸代谢 ·5·
第八章機普酸代谢 第二节核苷酸的生物合成 、嘌呤核苷酸的合成 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径: ①从头合成途径 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成嘌呤核 苷酸的过程,称为从头合成途径( denovo synthesis),是体内的主要合成途径。 ②补救合成途径 利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷,经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程, 称重新利用(或补救合成)途径( salvage pathway)。在部分组织如脑、骨髓中只能 通过此途径合成核苷酸。 (一)嘌呤核苷酸的从头合成 早在1948年, Buchanan等证实合成嘌呤的前身物为:氨基酸(甘氨酸 天门冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2和一碳单位(N0-甲酰FH4,N,N0甲炔FH4) 随后,由 Buchanan和 Greenberg等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程 出人意料的是,体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基,然后再与 核糖及磷酸结合,而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行,可分为两个阶段: 首先合成次黄嘌呤核苷酸( inosine monophosphate IMP) 然后通过不同途径分别生成AMP和GMP。 下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程 1.IMP的合成(P392、P394图) IMP的合成包括11步反应: 首先是5-磷酸核糖的活化: 嘌呤核苷酸合成的起始物为αD-核糖-5-磷酸,是磷酸戊糖途径代谢产 物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸核糖焦磷酸激酶( ribose phosphate pyrophosphokinase)催化,与ATP反应生成5磷酸核糖-焦磷酸(5- phosphoribosyl a- pyrophosphate,PRPP)。此反应中AP的焦磷酸根直接转移 到5-磷酸核糖Cl位上。PRPP同时也是嘧啶核苷酸、组氨酸、色氨酸合成的 前体。因此,磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶,此酶为 变构酶,受多种代谢产物的变构调节。如PPi和2,3-DPG为其变构激活剂。 ADP和GDP为变构抑制剂 第一阶段的反应: )获得嘌呤的N9原子: 由磷酸核糖酰胺转移酶( amidophosphoribosyl transterase)催化,谷氨酰胺提 供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基团,形成5磷酸核糖胺(β
第八章 核苷酸代谢 ·6· 第二节 核苷酸的生物合成 一、嘌呤核苷酸的合成 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径： ①从头合成途径 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及 CO2 等简单物质为原料合成嘌呤核 苷酸的过程，称为从头合成途径(denovo synthesis)，是体内的主要合成途径。 ②补救合成途径 利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷，经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程， 称重新利用(或补救合成)途径(saluage pathway)。在部分组织如脑、骨髓中只能 通过此途径合成核苷酸。 （一）嘌呤核苷酸的从头合成 早在 1948 年，Buchanan 等证实合成嘌呤的前身物为：氨基酸(甘氨酸、 天门冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2 和一碳单位(N10 -甲酰 FH4，N5 ,N10 -甲炔 FH4)。 随后，由 Buchanan 和 Greenberg 等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程。 出人意料的是，体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基，然后再与 核糖及磷酸结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。 嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行，可分为两个阶段： 首先合成次黄嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)； 然后通过不同途径分别生成 AMP 和 GMP。 下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程。 1. IMP 的合成（P392、P394 图） IMP 的合成包括 11 步反应： 首先是 5-磷酸核糖的活化： 嘌呤核苷酸合成的起始物为α-D-核糖-5-磷酸，是磷酸戊糖途径代谢产 物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸核糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase) 催 化 ， 与 ATP 反 应 生 成 5- 磷 酸 核 糖 - 焦 磷 酸 (5- phosphorlbosyl α-pyrophosphate，PRPP)。此反应中 ATP 的焦磷酸根直接转移 到 5-磷酸核糖 C1 位上。PRPP 同时也是嘧啶核苷酸、组氨酸、色氨酸合成的 前体。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶，此酶为一 变构酶，受多种代谢产物的变构调节。如 PPi 和 2,3-DPG 为其变构激活剂。 ADP 和 GDP 为变构抑制剂。 第一阶段的反应： 1）获得嘌呤的 N9 原子： 由磷酸核糖酰胺转移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化，谷氨酰胺提 供 酰 胺 基 取 代 PRPP 的 焦 磷 酸 基 团 ， 形 成 5- 磷 酸 核 糖 胺 ( β
第八章機普酸代谢 -5- phosphoribasylamine,PRA)这样α-核糖变成了β-核糖。此步反应由焦磷 酸的水解供能,是嘌呤合成的限速步骤。酰胺转移酶为限速酶,受嘌呤核苷 酸的反馈抑制 2)获得嘌呤C、C5和N原子 由甘氨酰胺核苷酸合成酶( glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸与5- 磷酸核糖胺(PRA)缩合,生成甘氨酰胺核苷酸( glycinamide ribotide, GAR)。 由ATP水解供能。此步反应为可逆反应,是合成过程中唯一可同时获得多个 原子的反应 3)获得嘌呤C8原子: 甘氨酰胺核苷酸(GAR)的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸 ( formylgly cinamide ribotide,FGAR)。由N0·甲酰FH4提供甲酰基。催化此反 应的酶为GAR甲酰转移酶( GAR transformylase)。 4)获得嘌呤的N3原子: 第二个谷氨酰胺的酰胺基转移到正在生成的嘌呤环上,生成甲酰甘氨脒 核苷酸( formylglycinamidine ribotide, FGAM)。此反应为耗能反应,由AIP水解 供能。 5)嘌呤咪唑环的形成 FGAM经过耗能的分子内重排,环化生成5-氨基咪唑核苷酸 (5-aminoimidazole ribotide, AIR) 第二阶段的反应 6)获得嘌呤C6原子: C6原子由CO提供,CO2与5-氨基咪唑核苷酸在氨基咪唑核苷酸羧化酶 ( AIR carboxylase)催化下,生成5氨基咪唑-4-羧基核苷酸( carboxyamino imidazole ribotide, CAIR) 7)、8)获得N1原子 由天门冬氨酸与5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸缩合反应,生成5-氨基咪唑 -4-(N-琥珀酰胺)核苷酸(4- aminoimidazole-4-(N- succinylocarboxamide) ribotide, SACAIR)。此反应与(3)步相似,由AP水解供能。反应由氨基咪唑琥 珀酰胺核苷酸合成酶催化 9)去除延胡索酸: 在腺苷酸琥珀酸裂解酶的作用下,5-氨基咪唑-4(N-琥珀酰胺)核苷酸分解 为延胡索酸和5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸。 (8)、(9)两步反应与尿素循环中精氨酸生成鸟氨酸的反应相似 0)获得C2 票呤环的最后一个C原子由N0-甲酰-FH4提供,由5-氨基咪唑4氨甲酰 核苷酸甲酰转移酶催化5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸甲酰化生成5-甲酰胺基咪
第八章 核苷酸代谢 ·7· -5-phosphoribasylamine ，PRA)这样α-核糖变成了β-核糖。此步反应由焦磷 酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步骤。酰胺转移酶为限速酶，受嘌呤核苷 酸的反馈抑制。 2）获得嘌呤 C 4、C 5 和 N7 原子： 由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸与 5- 磷酸核糖胺（PRA）缩合，生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。 由 ATP 水解供能。此步反应为可逆反应，是合成过程中唯一可同时获得多个 原子的反应。 3）获得嘌呤 C 8 原子： 甘氨酰胺核苷酸(GAR)的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸 (formylgly cinamide ribotide, FGAR)。由 N10 -甲酰-FH4 提供甲酰基。催化此反 应的酶为 GAR 甲酰转移酶(GAR transtormylase)。 4）获得嘌呤的 N3 原子： 第二个谷氨酰胺的酰胺基转移到正在生成的嘌呤环上，生成甲酰甘氨脒 核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反应为耗能反应，由 ATP 水解 供能。 5）嘌呤咪唑环的形成： FGAM 经过耗能的分子内重排，环化生成 5- 氨基咪唑核苷酸 (5-aminoimidazole ribotide,AIR)。 第二阶段的反应： 6）获得嘌呤 C6 原子： C6 原子由 CO2 提供，CO2 与 5-氨基咪唑核苷酸在氨基咪唑核苷酸羧化酶 (AIR carboxylase) 催化下，生成 5- 氨基咪唑-4-羧基核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide,CAIR)。 7）、8）获得 N1 原子： 由天门冬氨酸与 5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸缩合反应，生成 5-氨基咪唑 -4-(N- 琥珀酰胺 ) 核 苷 酸 (4-aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide) ribotide,SACAIR)。此反应与(3)步相似，由 ATP 水解供能。反应由氨基咪唑琥 珀酰胺核苷酸合成酶催化。 9）去除延胡索酸： 在腺苷酸琥珀酸裂解酶的作用下，5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酰胺)核苷酸分解 为延胡索酸和 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸。 (8)、(9)两步反应与尿素循环中精氨酸生成鸟氨酸的反应相似。 10）获得 C 2： 嘌呤环的最后一个 C 原子由 N10 -甲酰-FH4 提供，由 5-氨基咪唑-4-氨甲酰 核苷酸甲酰转移酶催化 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸甲酰化生成 5-甲酰胺基咪
第八章機普酸代谢 唑-4-甲酰胺核苷酸(5- formaminoimidazole-4 carboxyamideribotide, FAICAR) 11)环化生成IMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸脱水环化生成 与反应(6)相反,此 环化反应无需ATP供能。 a-D一核拥一5一酸 5-氨基咪唑被苷酸 A磷酸戊糖焦磷酸激酯 ATP+HOO AR羧化酶 oCC 0-P=0 5-辆酸核糖一a-焦磷酸 羧氨丕唑核苷酸 Glutamine +HO +P磷执槽跟胺转酶 Aspartate +ATP 8 SACAIR合成酶 ADP+P, -5-眼核糖 CDO. HAN Gl yoine+ATP. 5-氨基味唯一4N-琥珀酰胺)核苷酸 9GAR合成酶 ADP+P Fmm腺酸代柏眼水解酶 HN 甘氨酰底核苷酸 5-氨基咪唑一4-甲眼鼓核苷酸 N"-Fcrmyl-THF -Formyl-THF ACAR转甲基 5-糖 5-甲酰胺基啡峰-4-甲酬苷酸 甲饿甘弧酰核苷酸 H1DP驶水环化酶 ATP+Qm的+ HO3EGAM合 ADP +Glutamate+P 甲酰甘氨眯核音酸 ATP ADP+ 次黄曝吟槌苷酸 图:IMP的合成
第八章 核苷酸代谢 ·8· 唑-4-甲酰胺核苷酸(5-formaminoimidazole- 4carboxyamideribotide,FAICAR)。 11）环化生成 IMP： 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸脱水环化生成 IMP。与反应(6)相反，此 环化反应无需 ATP 供能。 图： IMP 的合成
第八章機普酸代谢 2.由IMP生成AMP和GMP 生成的IMP并不堆积在细胞内,而是迅速转变为AMP和GMP。 AMP与IMP的差别仅是6位酮基被氨基取代(如下图1、2)。此反应由两 步反应完成。(P394) 1)天门冬氨酸的氨基与IMP由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化,相连生成腺 苷酸琥珀酸( adenylosuccinate),GTP水解供能 2)在腺苷酸琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成腺嘌呤核苷酸 CAMP) GMP的生成也由二步反应完成。(P395) 1)IMP由次黄嘌呤核苷酸脱氢酶催化,以NAD为受氢体,氧化生成黄 嘌呤核苷酸( xanthosine monophosphate,XMP) 2)谷氨酰胺提供酰胺基取代ⅩMP中C2上的氧生成鸟嘌呤核苷酸(GMP), 此反应由GMP合成酶催化,由AIP水解供能(如下图3、4)。 HOOCCH CHCOOH 延胡索酸 除苷酸代珀 胶裂解路 R→5 腺背酸代珀酸 (AMPS) R-5-P 谷氨胺谷氮酸 MSA P合成薛 H HN R-“P GMP IMP转变为GMP和AMP
第八章 核苷酸代谢 ·9· IMP转变为GMP和AMP 2. 由 IMP 生成 AMP 和 GMP 生成的 IMP 并不堆积在细胞内，而是迅速转变为 AMP 和 GMP。 AMP 与 IMP 的差别仅是 6 位酮基被氨基取代(如下图 1、2)。此反应由两 步反应完成。（P394） 1）天门冬氨酸的氨基与 IMP 由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，相连生成腺 苷酸琥珀酸(adenylosuccinate)，GTP 水解供能。 2）在腺苷酸琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成腺嘌呤核苷酸 （AMP）。 GMP 的生成也由二步反应完成。（P395） 1）IMP 由次黄嘌呤核苷酸脱氢酶催化，以 NAD+为受氢体，氧化生成黄 嘌呤核苷酸(xanthosine monophosphate,XMP)。 2）谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP 中C 2 上的氧生成鸟嘌呤核苷酸（GMP）， 此反应由 GMP 合成酶催化，由 ATP 水解供能(如下图 3、4)
第八章機普酸代谢 Rbase-S-pbosplate Aspartate +GIP GDP+PA 腺苷酸代刺珀NAD+HOIN脱氢酶 酸合成酶 NADH+H’c OOC-CH-CH-coo Ribose-S"phosphate 腺苷酸代璃珀 黄嘌呤核苷散 腺苷敢代璃珀 Glutamic+AIP+HO fumerate GMP合成酶 水解醇 Glutamate+AMP+PP HN Ribes-5-phosphate Ribose-5-phosphate AMP 图:IMP分别生成AMP和GMP 3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷酸核苷 要参与核酸的合成,一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷,再进一步转 变为三磷酸核苷 二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸激酶( nucleoside monophosphate kinase)催化,由相应一磷酸核苷生成 例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP。二磷酸核苷激酶对底物的碱基 及戊糖(核糖或脱氧核糖)均无特异性。此酶催化反应是通过“乒乓机制”,即 底物NTP使酶分子的组氨酶残基磷酸化,进而催化底物NDP的磷酸化。反应 △G≈0,为可逆反应 4.嘌呤核苷酸从头合成的调节(P39%6) 从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及 AIP。机体对合成速度有着精细的调节。在大多数细胞中,分别调节IMP,ATP 和GTP的合成,不仅调节嘌呤核苷酸的总量,而且使ATP和GTP的水平保
第八章 核苷酸代谢 ·10· 图：IMP 分别生成 AMP 和 GMP 3. 一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷酸核苷 要参与核酸的合成，一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷，再进一步转 变为三磷酸核苷。 二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化，由相应一磷酸核苷生成。 例如腺苷激酶催化 AMP 磷酸化生成 ADP。二磷酸核苷激酶对底物的碱基 及戊糖(核糖或脱氧核糖)均无特异性。此酶催化反应是通过“乒乓机制”，即 底物 NTP 使酶分子的组氨酶残基磷酸化，进而催化底物 NDP 的磷酸化。反应 △G≈0，为可逆反应。 4. 嘌呤核苷酸从头合成的调节（P396） 从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及 ATP。机体对合成速度有着精细的调节。在大多数细胞中，分别调节 IMP，ATP 和 GTP 的合成，不仅调节嘌呤核苷酸的总量，而且使 ATP 和 GTP 的水平保
