负性免疫调节治疗癌症的疗法 朱笑一18307130047 一.技术原理 句话解释,免疫疗法就是指通过自身的免疫系统来抗击癌症的疗法。 在人体内,巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞会将自己识别到的异常蛋白告 诉杀伤性T细胞。同时,正常的细胞会将自己内部的蛋白质通过细胞“告示牌 “一—MHCI分子展示,如果MHCI上展示的蛋白质并不是细胞的正常蛋白 而是抗原呈递细胞提供的异常蛋白(比如说病毒的蛋白质),T细胞就会发现那 些受感染的细胞,并将它们清除。 细胞们,让我看看你们 体内的蛋白! 千细胞 MHC I 肌动蛋白 PDHA1 病毒外壳 「
负性免疫调节治疗癌症的疗法 朱笑一 18307130047 一.技术原理 一句话解释，免疫疗法就是指通过自身的免疫系统来抗击癌症的疗法。 在人体内，巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞会将自己识别到的异常蛋白告 诉杀伤性 T 细胞。同时，正常的细胞会将自己内部的蛋白质通过细胞“告示牌 “——MHC I 分子展示，如果 MHC I 上展示的蛋白质并不是细胞的正常蛋白， 而是抗原呈递细胞提供的异常蛋白（比如说病毒的蛋白质），T 细胞就会发现那 些受感染的细胞，并将它们清除
但是,大部分瘤细胞本身并没有被病毒感染,那么为什么T细胞也能发现它们呢? 因为许多癌细胞有一个共同特点—一容易突变。在癌细胞疯狂增殖的过程中,突 变会不断地产生,从而产生非正常的蛋白,这些蛋白可以被抗原呈递细胞发现并 告知T细胞,之后T细胞就可以去寻找这些带有非正常蛋白的癌细胞,并将它们 消灭。为了防止误杀,杀伤性T细胞的行动需要通过层层检查。这也就是CTLA-4 和PD-1进入科学家视野的开端。 虽然CTLA-4和PD-1同时登上了诺奖的奖台,但是它们的具体机制其实并不一样 CTLA-4的作用体现在免疫反应的早期。它可以抑制T细胞的复制,从而在早期 减轻免疫反应。在杀伤性T细胞和抗原呈递细胞交换情报的时候,T细胞上的 CILA-4和CD28会和抗原呈递细胞上的B7结合。CTLA-4能抑制T细胞复制,CD28 能刺激T细胞复制。两者相互博弈,达成一种平衡。如果CTLA-4的信号更强, 那么T细胞就会被抑制。如果CD28的信号更强,那么T细胞就会复制,产生更 强的免疫反应 CTLd CD28信号强于 CTLA4信号 positive T细胞受刺激复制 T cell CTLA4 Antigen presenting CTLA-4信号强于 CD28信号 negative signal T细胞被抑制
但是，大部分癌细胞本身并没有被病毒感染，那么为什么 T 细胞也能发现它们呢？ 因为许多癌细胞有一个共同特点——容易突变。在癌细胞疯狂增殖的过程中，突 变会不断地产生，从而产生非正常的蛋白，这些蛋白可以被抗原呈递细胞发现并 告知 T 细胞，之后 T 细胞就可以去寻找这些带有非正常蛋白的癌细胞，并将它们 消灭。为了防止误杀，杀伤性 T 细胞的行动需要通过层层检查。这也就是 CTLA-4 和 PD-1 进入科学家视野的开端。 虽然CTLA-4和PD-1同时登上了诺奖的奖台，但是它们的具体机制其实并不一样。 CTLA-4 的作用体现在免疫反应的早期。它可以抑制 T 细胞的复制，从而在早期 减轻免疫反应。在杀伤性 T 细胞和抗原呈递细胞交换情报的时候，T 细胞上的 CTLA-4 和 CD28 会和抗原呈递细胞上的 B7 结合。CTLA-4 能抑制 T 细胞复制，CD28 能刺激 T 细胞复制。两者相互博弈，达成一种平衡。如果 CTLA-4 的信号更强， 那么 T 细胞就会被抑制。如果 CD28 的信号更强，那么 T 细胞就会复制，产生更 强的免疫反应
除此之外,在另一种T细胞一一负责缓解免疫反应的调节T细胞(Treg)中,CTLA-4 也起到的重要的作用。也就是说,CTLA-4可以通过作用于至少两种细胞来减轻 免疫反应:杀伤性T细胞和调节T细胞。 和CLA-4不同,PD-1的作用则在于抑制杀伤性T细胞免疫反应的晚期。当杀伤 性T细胞和它的目标接触时,如果目标有PD-1对应的分子一一PD-L1,那么T 细胞则不会大开杀戒。在健康人体内,PD-L1常见于白细胞,但在其他细胞中也 有分布。 PDL是杀伤性T细胞免疫反应的另一道保险。但是一些狡猾的癌细胞也会利用 这一道保险:它们在自己的表面大量表达PD-L1,即使自己在身体内疯长,T细 胞也只会把它当作体内的良好市民。 虽然CTLA-4和PD-1的作用时间点不同,对T细胞带来的影响也不同,但是它们 都可以作为肿瘤免疫疗法的目标。通过抑制CTLA-4、PD-1以及PD-L1,我们可 以增强免疫反应,从而达到杀死癌细胞的目的。 CTLA-4 Antigen hunting ceaPD-1 APC Tcell T anti-CTLA-4 anti-PD-1 APC T CTLA-4 brak T-cell accelerator T-cell receptor PD-1 brake
除此之外，在另一种T细胞——负责缓解免疫反应的调节 T细胞（Treg）中，CTLA-4 也起到的重要的作用。也就是说，CTLA-4 可以通过作用于至少两种细胞来减轻 免疫反应：杀伤性 T 细胞和调节 T 细胞。 和 CTLA-4 不同，PD-1 的作用则在于抑制杀伤性 T 细胞免疫反应的晚期。当杀伤 性 T 细胞和它的目标接触时，如果目标有 PD-1 对应的分子——PD-L1，那么 T 细胞则不会大开杀戒。在健康人体内，PD-L1 常见于白细胞，但在其他细胞中也 有分布。 PD-L1 是杀伤性 T 细胞免疫反应的另一道保险。但是一些狡猾的癌细胞也会利用 这一道保险：它们在自己的表面大量表达 PD-L1，即使自己在身体内疯长，T 细 胞也只会把它当作体内的良好市民。 虽然 CTLA-4 和 PD-1 的作用时间点不同，对 T 细胞带来的影响也不同，但是它们 都可以作为肿瘤免疫疗法的目标。通过抑制 CTLA-4、PD-1 以及 PD-L1，我们可 以增强免疫反应，从而达到杀死癌细胞的目的
图片左上角:T细胞激活需要T细胞受体与被识别为“非自体(non-self)” 的其它免疫细胞结合在一起,T细胞激活也需要一种蛋白质作为T细胞 的加速器。CTLA-4的功能是T细胞的制动器,可以抑制T细胞加速器 的功能。图片左下角:图中绿色部分是抗体,阻断了CTLA-4的制动功 能,可以激活T细胞,并攻击癌症细胞。图片右上角:PD-1是另一种 T细胞制动器,可以抑制T细胞激活。图片右下角:抗体抑制PD-1 抑制了T细胞激活制动功能,并且能够高效攻击癌症细胞 技术应用 以这种技术为基础,许多以CTLA-4、PD-1以及PD-L1为目标的药物正 在研发之中,有些还已经成功上市并造福病人。CTLA-4抗体 Ipilimumab和PD-1抗体 Pembrolizumab都在对抗黑色素瘤上凸显 奇效。 三.技术的优缺点 优点:作为一种新的癌症治疗方式,对特定的癌症的治疗上具有惊人的效果,为 未来新疗法的诞生打下了基础 缺点:首先,免疫疗法依旧存在副作用,如过敏性湿疹。毕竟这些抑制免疫反应 的通路本身就是为了保护正常细胞而设的,利用药物去除这些通路可能会导致过 度的免疫反应,伤及无辜。 此外,免疫疗法并非对所有癌症都适用。如上文所说,癌细胞之所以能被免疫系 统识别,是因为它们的突变导致了异常蛋白的产生。癌细胞突变越多,越容易被 免疫细胞发现。因此,癌症对免疫疗法的反应率和癌细胞的基因突变率呈正相关 如果癌症本身的突变率较低,那么免疫细胞本来就难以发现它们,即使解除了抑 制也帮助不大。所以,针对CTLA-4,PD-1以及PDL1的免疫疗法对这些癌症依 旧效果有限
图片左上角：T 细胞激活需要 T 细胞受体与 被识别为“非自体（non-self）” 的其它免疫细胞结合在一起，T 细胞激活也需要一种蛋白质作为 T 细胞 的加速器。CTLA-4 的功能是 T 细胞的制动器，可以抑制 T 细胞加速器 的功能。 图片左下角：图中绿色部分是抗体，阻断了 CTLA-4 的制动功 能，可以激活 T 细胞，并攻击癌症细胞。 图片右上角：PD-1 是另一种 T 细胞制动器，可以抑制 T 细胞激活。 图片右下角：抗体抑制 PD-1， 抑制了 T 细胞激活制动功能，并且能够高效攻击癌症细胞。 二.技术应用 以这种技术为基础，许多以 CTLA-4、PD-1 以及 PD-L1 为目标的药物正 在研发之中，有些还已经成功上市并造福病人。CTLA-4 抗体 Ipilimumab 和 PD-1 抗体 Pembrolizumab 都在对抗黑色素瘤上凸显 奇效。 三.技术的优缺点 优点：作为一种新的癌症治疗方式，对特定的癌症的治疗上具有惊人的效果，为 未来新疗法的诞生打下了基础。 缺点：首先，免疫疗法依旧存在副作用，如过敏性湿疹。毕竟这些抑制免疫反应 的通路本身就是为了保护正常细胞而设的，利用药物去除这些通路可能会导致过 度的免疫反应，伤及无辜。 此外，免疫疗法并非对所有癌症都适用。如上文所说，癌细胞之所以能被免疫系 统识别，是因为它们的突变导致了异常蛋白的产生。癌细胞突变越多，越容易被 免疫细胞发现。因此，癌症对免疫疗法的反应率和癌细胞的基因突变率呈正相关。 如果癌症本身的突变率较低，那么免疫细胞本来就难以发现它们，即使解除了抑 制也帮助不大。所以，针对 CTLA-4，PD-1 以及 PD-L1 的免疫疗法对这些癌症依 旧效果有限