第五节甲状旁腺和甲状腺C细胞 甲状旁腺分泌的甲状腺激素( parathyroid hormone,PTH)与甲状腺C细胞分泌的降钙素( calcitonin,CT)以及1,25-二羟维生 素D共同调节钙磷代谢,控制血浆中钙和磷的水 甲状旁腺激素 PTH是甲状旁腺主细胞分泌的含有84个氨基酸的直链肽,分子量为9000,其生物活性决定于N端的第1-27个氨基酸残基。在甲状 旁腺主细胞内先合成一个含有115个氨基酸的前甲状旁腺激素原( prepro-PTH),以后脱掉N端二十五肽,生成九十肽的甲状旁腺 激素原( pro-PTH),再脱去6个氨基酸,变成PIH(图11-11)。 H…丝一一茗一谷一异亮一谷院 亮一甲硫一组一门酰一亮一甘一 组一亮一门酰一丝-甲班一笄一特 缬一谷一色一亮-稍一赖一顿一充 谷酰一门冬一缬一组一门酰一苯丙一 丙一亮一甘一丙一腼一凫一丙 脯精门冬一丙-廿-丝一爷骺 精一脯一一殖一就一谷一门冬一门 联缬亮鱖一丝一组一谷 亮 门冬一赖 丙一门冬 门冬“缬—銮一苏 賴—一赖 图11-11人甲状旁腺激素的化学结构
第五节 甲状旁腺和甲状腺 C 细胞 甲状旁腺分泌的甲状腺激素（parathyroid hormone,PTH）与甲状腺 C 细胞分泌的降钙素（calcitonin,CT）以及 1，25-二羟维生 素 D3 共同调节钙磷代谢，控制血浆中钙和磷的水平。 一、甲状旁腺激素 PTH 是甲状旁腺主细胞分泌的含有 84 个氨基酸的直链肽，分子量为 9000，其生物活性决定于 N 端的第 1-27 个氨基酸残基。在甲状 旁腺主细胞内先合成一个含有 115 个氨基酸的前甲状旁腺激素原（prepro-PTH），以后脱掉 N 端二十五肽，生成九十肽的甲状旁腺 激素原（pro-PTH），再脱去 6 个氨基酸，变成 PTH（图 11-11）。 图 11-11 人甲状旁腺激素的化学结构
在甲状旁腺主细胞内,部分PTH分子可以第33位与第40位氨基酸残基之间裂解,形成两个片断,可与PTH一同进入血中。正常人 血浆PIH浓度为10-50ng/L,半衰期为20-30min。PTH主要在肝水解灭活,代谢产物经肾排出体外。 近年从鳞状上皮癌伴发高血钙的忠者癌组织中,分离出一种在化学结构上类似PTH的肽,称为甲状旁腺激素相关( parathyroid hormone related peptide, PTHrp),并进一步发现正常组织如皮肤、乳腺以及胎儿甲状旁腺中也存在这种肽。 PTHrp与PT从来源 上是同族的,尤其两者的N端1-13位氨基酸残其完全相同, PTHrp也具有PT活性 (一)甲状旁腺激素的生物学作用 PTH是调节血钙水平的最重要激素,它有升高血钙和降低血磷含量的作用。将动物的甲状旁腺摘除后,血钙浓度逐渐降低,而血磷 含量则逐渐升高,直至动物死亡。在人类,由于外科切除甲状腺时不慎,误将甲状旁腺摘除,可引起严重的低血钙。钙离子对维 持神经和肌肉组织正常兴奋性起重要作用,血钙浓度降低时,神经和肌肉的兴奋性异常增高,可发生低血钙性手足搐搦,严重时可 引起呼吸肌痉挛而造成窒息 PTH对靶器官的作用是通过cAMP系统而实现的。 1.对骨的作用骨是体内最大的钙贮存库,PH动员骨钙入血,使血钙浓度升高,其作用包括快速效应与延缓效应两个时相 (1)快速效应:在PIH作用后数分钟即可发生,是将位于骨和骨细胞之间的骨液中的钙转运至血液中,骨细胞和成骨细胞在骨内 形成一个膜系统,全部覆盖了骨表面和腔隙的表面,在骨质与细胞外液之间形成一层可通透性屏障。在骨膜与骨质之间含有少量骨 液,骨液中含有Ca(只有细胞外流人的1/3)。PIH能迅速提高骨细胞膜对Ca的通透性,使骨液中的钙进入细胞,进而使骨细 胞膜上的钙泵活动增强,将Ca转运到细胞外液中(图11-12)
在甲状旁腺主细胞内，部分 PTH 分子可以第 33 位与第 40 位氨基酸残基之间裂解，形成两个片断，可与 PTH 一同进入血中。正常人 血浆 PTH 浓度为 10-50ng/L，半衰期为 20-30min。PTH 主要在肝水解灭活，代谢产物经肾排出体外。 近年从鳞状上皮癌伴发高血钙的患者癌组织中，分离出一种在化学结构上类似 PTH 的肽，称为甲状旁腺激素相关(parathyroid hormone related peptide,PTHrp)，并进一步发现正常组织如皮肤、乳腺以及胎儿甲状旁腺中也存在这种肽。PTHrp 与 PTH 从来源 上是同族的，尤其两者的 N 端 1-13 位氨基酸残其完全相同，PTHrp 也具有 PTH 活性。 （一）甲状旁腺激素的生物学作用 PTH 是调节血钙水平的最重要激素，它有升高血钙和降低血磷含量的作用。将动物的甲状旁腺摘除后，血钙浓度逐渐降低，而血磷 含量则逐渐升高，直至动物死亡。在人类，由于外科切除甲状腺时不慎，误 将甲状旁腺摘除，可引起严重的低血钙。钙离子对维 持神经和肌肉组织正常兴奋性起重要作用，血钙浓度降低时，神经和肌肉的兴奋性异常增高，可发生低血钙性手足搐搦，严重时可 引起呼吸肌痉挛而造成窒息。 PTH 对靶器官的作用是通过 cAMP 系统而实现的。 1．对骨的作用 骨是体内最大的钙贮存库，PTH 动员骨钙入血，使血钙浓度升高，其作用包括快速效应与延缓效应两个时相。 （1）快速效应：在 PTH 作用后数分钟即可发生，是将位于骨和骨细胞之间的骨液中的钙转运至血液中，骨细胞和成骨细胞在骨内 形成一个膜系统，全部覆盖了骨表面和腔隙的表面，在骨质与细胞外液之间形成一层可通透性屏障。在骨膜与骨质之间含有少量骨 液，骨液中含有 Ca2+（只有细胞外流人的 1/3）。PTH 能迅速提高骨细胞膜对 Ca2+的通透性，使骨液中的钙进入细胞，进而使骨细 胞膜上的钙泵活动增强，将 Ca2+转运到细胞外液中（图 11-12）
骨细胞系统 图11-12PH对骨钙转运作用示意图 (2)延缓效应:在PⅢH作用后2-1h出现,通常在几天甚至几周后达高峰,这一效应是通过刺激破骨细胞活动增强而实验的。PTH 既加强已有的破骨细胞的溶骨活动,又促进破骨细胞的生成。破骨细胞向周围骨组织伸出绒毛样突起,释放蛋白水解酶与乳酸,使 骨组织溶解,钙与磷大量入轿,使血钙浓度长时间升主。PTH的两个效应相互配合,不但能对血钙急切需要作出迅速应答,而且能 使血钙长时间维持在一定水平。 2.对肾的作用PIH促进远球小管对钙的重吸收,使尿钙减少,血钙升高,同时还抑制近球不管对磷的重吸收,增加尿磷酸盐的排 出,使血磷降低。 此外,PTH对肾的另一重要作用是激活a-羟化酶,使25-羟维生素D3(25-0H-D2)转变为有活性的1,25-二羟维生素D3 (1,25-(0H)2-D3) 3.1,25-(OH)2-D3的生成与作用体内的VD(维生素D)主要由皮肤中7-脱氢胆固醇经日光中些外线照射转化而来,也可由动物性 食物中获取。VD2无生物活性,它首先需在肝羟化成25-0H-D3,然后在肾又进一步转化成1,25-(O2-D3,其作用为:①促进小肠
图 11-12 PTH 对骨钙转运作用示意图 （2）延缓效应：在 PTH 作用后 2-14h 出现，通常在几天甚至几周后达高峰，这一效应是通过刺激破骨细胞活动增强而实验的。PTH 既加强已有的破骨细胞的溶骨活动，又促进破骨细胞的生成。破骨细胞向周围骨组织伸出绒毛样突起，释放蛋白水解酶与乳酸，使 骨组织溶解，钙与磷大量入轿，使血钙浓度长时间升主。PTH 的两个效应相互配合，不但能对血钙急切需要作出迅速应答，而且能 使血钙长时间维持在一定水平。 2．对肾的作用 PTH 促进远球小管对钙的重吸收，使尿钙减少，血钙升高，同时还抑制近球不管对磷的重吸收，增加尿磷酸盐的排 出，使血磷降低。 此外，PTH 对肾的另一重要作用是激活 α-羟化酶，使 25-羟维生素 D3（25-OH-D3）转变为有活性的 1，25-二羟维生素 D3 （1,25-(OH)2-D3）。 3．1,25-(OH)2-D3 的生成与作用 体内的 VD3（维生素 D3）主要由皮肤中 7-脱氢胆固醇经日光中些外线照射转化而来，也可由动物性 食物中获取。VD3 无生物活性，它首先需在肝羟化成 25-OH-D3，然后在肾又 进一步转化成 1,25-(OH)2-D3，其作用为：①促进小肠
粘膜上皮细胞对钙的吸收,这是由于1,25-(OH)2-D3进入小肠粘膜细胞内,与胞浆受体结合后进入细胞核,促进转录过程,生成一 咱与钙有很高亲和力的钙结合蛋白( calcium- binding protein),参与钙的转运而促进钙的吸收。PTH在增强钙的吸收的同时也 促进磷的吸收:②对骨钙动员和骨盐沉积有作用,一方面促进钙、磷的吸收,增加血钙、血磷含量,刺激成骨细胞的活动,从而促 进骨盐沉积和骨的形成。另一方面,当血钙浓度降低时,又能提高破骨细胞的活性,动员骨钙入血,使血钙浓度升高。另外, 1,25-(OH)2-D2能增强PTH对骨的作用,在缺乏1,25-(0H)2-D2时,PTH的作用明显减弱 (二)甲状旁腺激素分泌的调节 PIH的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。血浆钙浓度轻微下降时,就可使甲状旁腺分泌PⅢ迅速增加,血钙浓度降低可直接刺激 甲状旁腺细胞释放PIH,PTH动员骨钙入轿,增强肾重吸收钙,结果使已降低了血钙浓度迅速回升。相反,血钙浓度升高时,PTH 分泌减少。长时间的高血钙,可使甲状旁腺发生菱缩,而长时间的低血钙,则可使甲状旁腺增生 PTH的分泌还受其他一些因素的影响,如血磷升高可使血钙降低而刺激PTH的分泌。血Mg浓度很低时,可使PⅢH分泌减少。另外 生长抑素也能抑制PTH的分泌。 二、降钙素 降钙素是含有一个二硫键的三十二肽,分子量为3400。正常人血清中降钙素浓度为10-20ng/L,血浆半衰期小于1h,主要在肾降 解并排出,降钙素整个分子皆为激素活性所必需,其化学结构如图11-13。 1 H一平胱一甘一门酰一亮丝一苏一半胱 曰蔬一亮一甘一苏一醅一苏一谷陇一 25 门冬一苯丙一门一“差丙“组·苏 一芝丙一一谷酰一苏一丙一异亮一甘 一缬一甘一丙一一0H
粘膜上皮细胞对钙的吸收，这是由于 1,25-(OH)2-D3 进入小肠粘膜细胞内，与胞浆受体结合后进入细胞核，促进转录过程，生成一 咱与钙有很高亲和力的钙结合蛋白（calcium-binding protein），参与钙的转运而促进钙的吸收。PTH 在增强钙的吸收的同时也 促进磷的吸收；②对骨钙动员和骨盐沉积有作用，一方面促进钙、磷的吸收，增加血钙、血磷含量，刺激成骨细胞的活动，从而促 进骨盐沉积和骨的形成。另一方面，当血钙浓度降低时，又能提高破骨细胞的活性，动员骨钙入血，使血钙浓度升高。另外， 1,25-(OH)2-D3 能增强 PTH 对骨的作用，在缺乏 1,25-(OH)2-D3 时，PTH 的作用明显减弱。 （二）甲状旁腺激素分泌的调节 PTH 的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。血浆钙浓度轻微下降时，就可使甲状旁腺分泌 PTH 迅速增加，血钙浓度降低可直接刺激 甲状旁腺细胞释放 PTH，PTH 动员骨钙入轿，增强肾重吸收钙，结果使已降低了血钙浓度迅速回升。相反，血钙浓度升高时，PTH 分泌减少。长时间的高血钙，可使甲状旁腺发生萎缩，而长时间的低血钙，则可使甲状旁腺增生。 PTH 的分泌还受其他一些因素的影响，如血磷升高可使血钙降低而刺激 PTH 的分泌。血 Mg2+浓度很低时，可使 PTH 分泌减少。另外， 生长抑素也能抑制 PTH 的分泌。 二、降钙素 降钙素是含有一个二硫键的三十二肽，分子量为 3400。正常人血清中降钙素浓度为 10-20ng/L，血浆半衰期小于 1h，主要在肾降 解并排出，降钙素整个分子皆为激素活性所必需，其化学结构如图 11-13
图11-13人降钙素的化学结构 (一)降钙素的生物学作用 降钙素的主要作用是降低血钙和血磷,其主要靶器官是骨,对肾也有一定的作用 1.对骨的作用降钙素抑制破骨细胞活动,减弱溶骨过程,这一反应发生很快,大剂量的降钙素在15min内便可使破骨细胞活动减 弱70%。在给降钙素Ih左右,出现成骨细胞活动增强,持续几天之久。这样,降钙素减弱溶骨过程,增强成骨过程,使骨组织释 放的钙磷减少,钙磷沉积增加,因而血钙与血磷含量下降 成人降钙素对血钙的调节作用较小,因为降钙素引起的血钙浓度下降,可强烈地刺激PIH的。PH的作用完全可以超过降钙素的效 应。另外,成人的破骨细胞每天只能向细胞外液提供0.8g钙,因此,抑制破骨细胞的活动对血钙的影响是很小的。然而,儿童骨 的更新速度很快,破骨细胞活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙,相当于细胞外液总钙量的5-10倍,因此,降钙素对儿童血钙 的调节则十分明显 2.对肾的作用降钙素能抑制肾小管对钙、磷、钠及氯的重吸收,使这些离子从尿中排出增多 (二)降钙素分泌的调节 降钙素的分泌主要受血钙浓度的调节。当血钙浓度升高时,降钙素的分泌亦随之增加,降钙素与PTH对血钙的作用相反,区同调节 血钙浓度的相对稳定。比较降钙素与PTH对血钙的调节作用,有两个主要的差别:①降钙素分泌启动较快,在1h内即可达到高峰, 而PTH分泌则需几个小时:②降钙素只对血钙水平产生短期调节作用,其作用很快被有力的PIH作用所克服,后者对血钙浓度发挥 长期调节作用,由于降钙素的作用快速而短暂,所以,对高钙饮食引起的血钙升高回复到正常水平起着重要作用。进食可刺激降钙 素的分泌。这可能与几种胃肠激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有关,它们都有促进降钙素分泌的作用,其中以胃泌 素的作用最强 现将PTH,1,25-(OH-D3和降钙素对血钙的调节作用及其相互关系总结于图11-14
图 11-13 人降钙素的化学结构 （一）降钙素的生物学作用 降钙素的主要作用是降低血钙和血磷，其主要靶器官是骨，对肾也有一定的作用。 1．对骨的作用 降钙素抑制破骨细胞活动，减弱溶骨过程，这一反应发生很快，大剂量的降钙素在 15min 内便可使破骨细胞活动减 弱 70%。在给降钙素 1h 左右，出现成骨细胞活动增强，持续几天之久。这样，降钙素减弱溶骨过程，增强成骨过程，使骨组织释 放的钙磷减少，钙磷沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。 成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为降钙素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺激 PTH 的。PTH 的作用完全可以超过降钙素的效 应。另外，成人的破骨细胞每天只能向细胞外液提供 0.8g 钙，因此，抑制破骨细胞的活动对血钙的影响是很小的。然而，儿童骨 的更新速度很快，破骨细胞活动每天可向细胞外液提供 5g 以上的钙，相当于细胞外液总钙量的 5-10 倍，因此，降钙素对儿童血钙 的调节则十分明显。 2．对肾的作用 降钙素能抑制肾小管对钙、磷、钠及氯的重吸收，使 这些离子从尿中排出增多。 （二）降钙素分泌的调节 降钙素的分泌主要受血钙浓度的调节。当血钙浓度升高时，降钙素的分泌亦随之增加，降钙素与 PTH 对血钙的作用相反，区同调节 血钙浓度的相对稳定。比较降钙素与 PTH 对血钙的调节作用，有两个主要的差别：①降钙素分泌启动较快，在 1h 内即可达到高峰， 而 PTH 分泌则需几个小时；②降钙素只对血钙水平产生短期调节作用，其作用很快被有力的 PTH 作用所克服，后者对血钙浓度发挥 长期调节作用，由于降钙素的作用快速而短暂，所以，对高钙饮食引起的血钙升高回复到正常水平起着重要作用。进食可刺激降钙 素的分泌。这可能与几种胃肠激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有关，它们都有促进降钙素分泌的作用，其中以胃泌 素的作用最强。 现将 PTH，1,25-(OH)2-D3 和降钙素对血钙的调节作用及其相互关系总结于图 11-14
降钙索 甲状旁脲激素 1,25-(H)x-D425-0H-D,←v 图11-14PTH、CT与1,25-(0H)2-D2对血钙的调节 表示促进→表示抑制
图 11-14 PTH、CT 与 1,25-(OH)2-D3 对血钙的调节 →表示促进 →表示抑制