Chapter 2 Drug screening discovery (design) 口服药物的共性： ·Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five),概括了类药的最低标准，即分 子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的 分配系数（正辛醇-水系统）c1ogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩 散机理的吸收。 ·化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象(RB<=5) ·化合物不得含有重金属和反应活性基团。 470 450 410 3901 350 330 310 290 Pha Figure4 Mean molecular weight for drugs in different phases.(Adapted from Wenlock,MC.Austin,R.P:Barton.P:Davis, A.M.;Leeson,P.D.J.Med.Chem.2003,46,1250-1256.)
Chapter 2 Drug screening & discovery (design) 口服药物的共性： • Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分 子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的 分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩 散机理的吸收。 • 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象(RB <= 5) • 化合物不得含有重金属和反应活性基团
基于结构的设计 ·在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对 接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受 体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件， “滤除”与药效团无相似性的分子。 知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护(IP)的前景，是开发决策的重要指 标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合 物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。 (emolecules.com)
基于结构的设计 • 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对 接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受 体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件， “滤除”与药效团无相似性的分子。 知识产权的预测 • 化合物具备自主的知识产权和专利保护(IP)的前景，是开发决策的重要指 标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合 物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。 (emolecules.com)
先导化合物发现 1.天然活性物质 2.高通量筛选 3.基于配体或底物的分子设计 4.基于药物的副作用 5.基于代谢作用 6.幸运Serendipity 7.基于片段的药物发现
1. 天然活性物质 2. 高通量筛选 3. 基于配体或底物的分子设计 4. 基于药物的副作用 5. 基于代谢作用 6. 幸运Serendipity 7. 基于片段的药物发现 先导化合物发现
1.天然生物活性物质作为先导物 1、天然活性物质直接作药物：利血平，万古霉素（糖肽类抗生素） Reserpine:肾上腺素能神经元阻断性 CH3 抗高血压药，提取于萝芙木属多种植物 CHCH 2、天然活性物质作先导物，适当分子变换：紫杉醇，长春碱 HO Paclitaxel::促进微管蛋白聚合，阻止其在 docetaxe:水溶性增加，活性〉紫杉醇， 有丝分裂的功能，治疗卵巢癌、乳腺癌、 无交叉耐药 恶性黑色素瘤
1、天然活性物质直接作药物：利血平，万古霉素（糖肽类抗生素） N H N O O O O O O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H Reserpine：肾上腺素能神经元阻断性 抗高血压药，提取于萝芙木属多种植物 2、天然活性物质作先导物，适当分子变换：紫杉醇，长春碱 HN O O O O O O O O O HO O O CH3 OH OH CH3 CH3 H3C CH3 H3C H O O NH O O OH O CH3 CH3 H3C H3C HO O OH CH3 H3C CH3 HO O O H H O O CH3 Paclitaxel: 促进微管蛋白聚合，阻止其在 有丝分裂的功能，治疗卵巢癌、乳腺癌、 恶性黑色素瘤。 docetaxel:水溶性增加，活性〉紫杉醇， 无交叉耐药 1.天然生物活性物质作为先导物
3、改造天然产物 HO H3C acetyl CoA CoA HMG CoA reductase OH cholesterol NADPH Km=10uM HO 01 OH LDL-C:引起动脉粥状样硬化、心肌梗死 桔青霉Penicillium citrinum提纯得到Lovastatin HO HO OH OH O H H3C 三 H CH3 CH3 CH3 H CH3 HaC HgC Lovastatin K=1nM
3、改造天然产物 LDL-C: 引起动脉粥状样硬化、心肌梗死 桔青霉Penicillium citrinum提纯得到Lovastatin acetyl CoA O OH O HO H3C S CoA HMG CoA reductase NADPH O OH HO HO CH3 cholesterol O O O HO O CH3 H3C CH3 H3C H H H O OH O HO O CH3 H3C CH3 H3C H H H OH Lovastatin Ki = 1nM Km =10mM
statins 3 OH OH OH O CH3 ●H H.O OH Fluvastatin Pitavastatin(Nisvastatin) Atorvastatin (Lipitor,best sale)
N O F OH OH CH3 H3C O NH OH N H3C CH3 OH F OH OH O statins Atorvastatin (Lipitor, best sale) Fluvastatin Pitavastatin(Nisvastatin)
·青蒿素 黄花蒿 生物利用度较低 Artemisia annula 复发率高 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether (Novartis PCT) òcH3
• 青蒿素 青蒿素 Artemisinin 黄花蒿 Artemisia annula 蒿甲醚 Artemether (Novartis PCT) O O O O O O O O O OCH3 生物利用度较低 复发率高
·喜树碱 OH 喜树（中国） Camptotheca acuminata 水溶性较差，毒性大 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin N(CH3)2 HO 拓扑替康 Topotecan (GSK 2007) 作用于DNA topoisomerase I(化疗药物) 治疗SCLC,卵巢癌，结肠癌
• 喜树碱 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 喜树(中国） Camptotheca acuminata 拓扑替康 Topotecan （GSK 2007） N N O O O OH HO N N O O O OH HO N(CH3)2 水溶性较差，毒性大 作用于DNA topoisomerase I （化疗药物） 治疗SCLC，卵巢癌，结肠癌
·局麻药 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 可卡因 Cocaine 普鲁卡因 Procaine (1905) H2N CH3 Lidocaine NH (1943 Synthesis; CH3 1949 on market) CH3 CH3
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam • 局麻药 可卡因 Cocaine 普鲁卡因 Procaine （1905） N O O O O H H2N O O N NH O N CH3 CH3 CH3 CH3 Lidocaine （1943 Synthesis; 1949 on market)
动物毒素 -蛇毒Bungarotoxin,N2受体拮抗剂→肌松药 -蛇毒Batroxobin,溶血栓酶→抗栓药 -鱼毒Tetrodotoxin,钠通道阻断剂→心血管药物 -蜂毒Apamin,钙通道阻断剂和钾通道开放剂-→心血管药物
• 动物毒素 – 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 – 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 – 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 – 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物