〖“十二五”普通高等教育本科国家级规划教村 药物化学 第十章抗变态反应药物 Antiallergic Agents 化字工业出版社 www.cip-com.cn
1 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第十章 抗变态反应药物 Antiallergic Agents
十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 抗变态反应药物作用原理 过敏介质 释放抑制剂 组胺 H1受体拮抗剂 H1受体 过敏 肥大细胞 粒 磷脂酶 反应 细 抗原 胞 Ige g 其他过敏介质 化字工业出版社 www.cip-com.cn
2 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 抗变态反应药物作用原理 粒 细 胞 肥 大 细 胞 Ig E 抗原 组胺 磷脂酶 H1受体拮抗剂 H1受体 其他过敏介质 过敏介质 释放抑制剂 过敏 反应
〖“十二五”普通高等教育本科国家级规划教村 药物化学 第一节组胺H1受体拮抗剂 和抗变态反应药物 Histamine H1-Receptor Antagonists and Related Antiallergic Agents 化字工业出版社 www.cip-com.cn
3 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第一节 组胺H 1受体拮抗剂 和抗变态反应药物 Histamine H 1-Receptor Antagonists and Related Antiallergic Agents
十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 组胺 histamine 药物化学 化学名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑 互变异构体:80%以N1-H形式,20%以Nπ-H形式存在 NH. NH, H NI-tautom NH Monocations NH Ducati 呈碱性,NDa1=5.08;Npa2=9.40;Npa2=14.0 化字工业出版社 www.cip-com.cn
4 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 N N NH 2 α β τ π 2 3 5 1 4 N N NH 2 α β τ π 2 3 5 1 4 H H N τ-tautomer N π-tautomer Monocations Dications N N NH 3 + H N N NH 3 + H H N N NH 3 + H N N NH 3 + H H 组胺 histamine 化学名：4(5)-(2-氨乙基 )咪唑 呈碱性，N π pKa1 = 5.08; N α pKa2 = 9.40; N τ pKa3 = 14.0 互变异构体：80%以N τ-H形式，20%以N π-H形式存在
十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 组胺的生物合成途径: COOH 组氨酸脱羧酶 NH HN△NHNH2 CHO HO CH,OPO L-组氨酸 组胺 CH 形成组胺-肝素蛋白络合物(无活性) 贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 内源性和外源性刺激 组胺释放 与组胺受体作用 引发生理活动 化字工业出版社 5 www.cip-com.cn
5 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 HN N COOH HN N NH 2 H NH 2 L -组氨酸 组氨酸脱羧酶 组胺 N H CHO CH 2OPO 3 CH 3 HO 形成组胺 -肝素蛋白络合物（无活性） 贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 组胺释放 与组胺受体作用 组胺的生物合成途径： （磷酸吡哆醛） 内源性和外源性刺激 引发生理活动
十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 组胺受体(H受体) G蛋白偶联受体( G protein coupling receptor,GPCR) H受体的分型和生物活性作用 受体 存在组织 生理作用 药物作用 肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 H1毛细血管 松弛 抗过敏 大脑 失眠(唤醒) 酸分泌 H2导气管和血管平滑肌 松弛 心脏 正性变时和变力效应 抗溃疡 免疫活性细胞 抑制细胞功能 h脑 抑制组胺的合成与释放 治疗癫痫、 肺 抑制组胺的合成与释放 以及神经元的收缩 CNS疾病 化字工业出版社 6 www.cip-com.cn
6 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 H受体的分型和生物活性作用 组胺受体（ H受体）—— G蛋白偶联受体（G protein coupling receptor, GPCR ） 受 体 存 在 组 织 生 理 作 用 药 物 作 用 H1 肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 毛细血管 大脑 收 缩 松 弛 失眠（唤醒） 抗过敏 H2 胃 导气管和血管平滑肌 心脏 免疫活性细胞 酸分泌 松 弛 正性变时和变力效应 抑制细胞功能 抗溃疡 H3 脑 肺 抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放 以及神经元的收缩 治疗癫痫、 CNS 疾病
〖“十二五”普通高等教育本科国家级规划教村 药物化学 抗组胺药物发展史 1939年: Fourneau和 Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛,而引起研 究兴趣。但哌罗克生活性低,未能成药 l940’s:结构中引入第二个环可增加抗组胺活性,如苯海拉明和氯 苯那敏——第一代经典的抗组胺药物。由于与其它药物结构相似, 表现出不同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作 用,如发困、口干、视觉模糊等 过 1980's:寻找副作用小的抗组胺药物,发现阿伐斯汀等第二代抗组 胺药物,非镇静抗过敏药。但仍有心脏毒性等副反应 1990’s:发现第二代药的体内代谢物如非索那定和光学异构体如左 卡巴斯汀H受体拮抗活性更高——第三代抗组胺药物 化字工业出版社 7 www.cip-com.cn
7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1933年：Fourneau和Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛，而引起研 究兴趣。但哌罗克生活性低，未能成药 1940's：结构中引入第二个环可增加抗组胺活性，如苯海拉明和氯 苯那敏——第一代经典的抗组胺药物。由于与其它药物结构相似， 表现出不同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作 用，如发困、口干、视觉模糊等 1980's：寻找副作用小的抗组胺药物，发现阿伐斯汀等第二代抗组 胺药物，非镇静抗过敏药 。但仍有心脏毒性等副反应 1990's：发现第二代药的体内代谢物如非索那定和光学异构体如左 卡巴斯汀H1受体拮抗活性更高——第三代抗组胺药物 抗组胺药物发展史
〖“十二五”普通高等教育本科国家级规划教村 药物化学 、经典的H受体拮抗剂 Classical H-Receptor Antagonists 乙二胺类 O 结构修饰SAR 氨烷基醚类 第一代抗组胺药丙胺类 哌罗克生 环类 化字工业出版社 8 www.cip-com.cn
8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 O O N 哌罗克生 一、经典的H 1受体拮抗剂 Classical H 1-Receptor Antagonists 乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类 三环类 第一代抗组胺药 结构修饰 SAR
十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 1、乙二胺类 ethylenediamines R1=-⑦R2=-芬苯扎胺 RICH2N-CH, N(CH3)2 R RI R 曲吡那敏 R R2 西尼二胺 芬苯扎胺, Phenbenzamine:第一个乙二胺类抗组胺药 曲吡那敏, Tripelennamine:作用较强、持久,副作用较少 西尼二胺, Thenyldiamine:作用更强,副作用更少 类型衍化方法——药物设计的常用方法之一。对模型化合物 所含的官能团,用体积大小和理化性质相似的其它基团进行 置换,得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物。 化字工业出版社 www.cip-com.cn
9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1、乙二胺类 ethylenediamines 芬苯扎胺，Phenbenzamine：第一个乙二胺类抗组胺药 曲吡那敏，Tripelennamine：作用较强、持久，副作用较少 西尼二胺，Thenyldiamine：作用更强，副作用更少 R1CH 2 N R 2 CH 2CH 2 N(CH 3 ) 2 N N S 芬苯扎胺 曲吡那敏 西尼二胺 R1 = R2 = R1 = R2 = R1 = R2 = 类型衍化方法——药物设计的常用方法之一。对模型化合物 所含的官能团，用体积大小和理化性质相似的其它基团进行 置换，得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物
〖“十二五”普通高等教育本科国家级规划教村 药物化学 R=H 氯环利嗪 R=CCH布克利嗪 CIN NCHAR R==CH2 OCH,CH2OH羟嗪 环化成哌嗪环的乙二胺类 R CH2OCH2C-OH西替利嗪 氯环利嗪, Chlorcyclizine:作用时间较长 布克利嗪, Buclizine:还有抗晕动作用(中枢副作用) 羟嗪, Hydroxyzine:抗焦虑药。有抗组胺作用,及镇静、安定及肌松作用 西替利嗪, Cetirizine:H受体选择性好,作用强,迅速,持久。为羟嗪的 羧酸代谢物,不易穿透BBB,镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强 化字工业出版社 www.cip-com.cn
10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 氯环利嗪，Chlorcyclizine：作用时间较长 布克利嗪，Buclizine：还有抗晕动作用（中枢副作用） 羟嗪，Hydroxyzine：抗焦虑药。有抗组胺作用，及镇静、安定及肌松作用 西替利嗪，Cetirizine：H1受体选择性好，作用强，迅速，持久。 为羟嗪的 羧酸代谢物，不易穿透BBB，镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强 H Cl CH C N N 2 R R = R = CH 2OCH 2 C O OH CH 2OCH 2CH 2OH R = C(CH 3)3 氯环利嗪 布克利嗪 西替利嗪 羟嗪 R = H 环化成哌嗪环的乙二胺类