1806 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica2016,51(11:1806-1808 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 由降糖作用的天然产物引发合成的二甲双胍,至今经历了80多年、临床应用迄今也已半个多世纪了。全球 的广泛应用,二甲双胍已被业界确定为一线治疗的药物地位,而且用作起始治疗并貫穿于治疗全程,标志了二 甲双胍作为2型糖尿病的首选药物和特殊的地位,它的作用靶标和分子作用机制在不断地揭示中。二甲双胍是 结构简单的超小分子(MW=129.16),犹如阿司匹林(MW=180.16)的上百年之长盛不衰,应用上的不可替代和 结构上的难以模拟,彰显了me-only药物的独特性。 (编者按) DO:10.16438/0513-4870.20150074 经久不衰和不可替代的二甲双胍 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) 1929年以降低血糖为目标合成的二甲双胍,至21:15-117),表明山羊豆碱能够显著降低患者血糖 今80多年,1957年开始治疗高血糖症患者,临床应水平,但因作用时间短,限制了临床应用。 用也已50多年。如今二甲双胍已确立是治疗2型糖2最先合成的二胍化合物 尿病的首选一线和全程应用的药物地位。二甲双胍 1926年维也纳大学 Slotta等合成了多亚烷基二 有许多优点:不刺激胰岛β细胞、不影响胰岛素分泌、胍化合物以提高降糖活性,发现十亚甲基二胍(3, 降血糖作用明显、对正常人血糖几乎没有作用。在化 decamethylene diguanide, synthalin A)降糖作用持久, 学上,二甲双胍是个简单的有机超小分子,分子量并迅速在欧洲上市,但不久发现患者肝脏呈现毒性 129.16,却是没有第二个可与其比肩的 me-only药物,而停止应用。继之将十二亚甲基二胍(4, dodecane 它可单独使用,也可与多种降糖药配伍,是个经久不 thylene diguanide, synthalin B)用于临床,虽然毒性 衰和不可替代的良药。 有所降低,但仍呈现不良反应,于1940年停止应用 1苗头来源于植物的次生代谢产物 3双胍化合物纷纷进入临床研究 早在19世纪末,欧洲民间用豆科植物山羊豆 上节所述的二胍,是两个胍基处于被亚烷基分 ( Galega officinalis,又称猪殃殃)治疗糖尿病。化学 研究发现该植物中含有胍类次生代谢产物(豆科植 物的根瘤菌可固化空气中的N2,是多含生物碱的原 因),于1918年动物实验表明胍(1)具有降糖作用 但因毒性大不能应用。随后在20世纪20年代将山羊 豆中分离的毒性较低的生物碱山羊豆碱(2, galegine) 由医生自身服用,治疗患者的糖尿病( Muller h, Rheinwein H. Pharmacology of galegin Arch Exp Path Pharmacol, 1927, 125: 212-228; Bailey CJ. Metformin its botanical background". Pract Diabetes Intern, 2004
· 1806 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (11): 1806 −1808 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 由降糖作用的天然产物引发合成的二甲双胍, 至今经历了 80 多年、临床应用迄今也已半个多世纪了。全球 的广泛应用, 二甲双胍已被业界确定为一线治疗的药物地位, 而且用作起始治疗并贯穿于治疗全程, 标志了二 甲双胍作为 2 型糖尿病的首选药物和特殊的地位, 它的作用靶标和分子作用机制在不断地揭示中。二甲双胍是 结构简单的超小分子 (MW=129.16), 犹如阿司匹林 (MW=180.16) 的上百年之长盛不衰, 应用上的不可替代和 结构上的难以模拟, 彰显了 me-only 药物的独特性。 (编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0074 经久不衰和不可替代的二甲双胍 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1929 年以降低血糖为目标合成的二甲双胍, 至 今 80 多年, 1957 年开始治疗高血糖症患者, 临床应 用也已 50 多年。如今二甲双胍已确立是治疗 2 型糖 尿病的首选一线和全程应用的药物地位。二甲双胍 有许多优点: 不刺激胰岛 β 细胞、不影响胰岛素分泌、 降血糖作用明显、对正常人血糖几乎没有作用。在化 学上, 二甲双胍是个简单的有机超小分子, 分子量 129.16, 却是没有第二个可与其比肩的 me-only 药物, 它可单独使用, 也可与多种降糖药配伍, 是个经久不 衰和不可替代的良药。 1 苗头来源于植物的次生代谢产物 早在 19 世纪末, 欧洲民间用豆科植物山羊豆 (Galega officinalis, 又称猪殃殃) 治疗糖尿病。化学 研究发现该植物中含有胍类次生代谢产物 (豆科植 物的根瘤菌可固化空气中的 N2, 是多含生物碱的原 因), 于 1918 年动物实验表明胍 (1) 具有降糖作用, 但因毒性大不能应用。随后在 20 世纪 20 年代将山羊 豆中分离的毒性较低的生物碱山羊豆碱 (2, galegine) 由医生自身服用, 治疗患者的糖尿病 (Muller H, Rheinwein H. Pharmacology of galegin. Arch Exp Path Pharmacol, 1927, 125: 212−228; Bailey CJ. Metformin: its botanical background". Pract Diabetes Intern, 2004, 21: 115−117), 表明山羊豆碱能够显著降低患者血糖 水平, 但因作用时间短, 限制了临床应用。 2 最先合成的二胍化合物 1926 年维也纳大学 Slotta 等合成了多亚烷基二 胍化合物以提高降糖活性, 发现十亚甲基二胍 (3, decamethylene diaguanide, synthalin A) 降糖作用持久, 并迅速在欧洲上市, 但不久发现患者肝脏呈现毒性 而停止应用。继之将十二亚甲基二胍 (4, dodecamethylene diaguanide, synthalin B) 用于临床, 虽然毒性 有所降低, 但仍呈现不良反应, 于 1940 年停止应用。 3 双胍化合物纷纷进入临床研究 上节所述的二胍, 是两个胍基处于被亚烷基分
郭宗儒:经久不衰和不可替代的二甲双胍 1807 隔状态,化学命名上是二胍。本节所讨论的双胍,是多国家不使用苯乙双胍,即使有应用的,也警示慎 两个胍基共用一个NH-的结构,从化学上讲,应是脒用 基胍,不过本文还是沿用双胍这一约定俗成的名称。4二甲双胍确定为治疗2型糖尿病的首选药物 1929年 Slotta等合成了一系列二胍和双胍化合 在多年的临床应用中,发现二甲双胍因其很少 物,包括上述的二胍类化合物。双胍化合物经动物实发生乳酸酸中毒,优于苯乙双胍。而且二甲双胍对电 验证明有显著降血糖作用,其中也有现在临床广泛子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用,也不 应用的二甲双胍,不过当时并没有进行临床实验干预乳酸的转运,是比较安全有效的药物 Slotta KH, Tsesche R. Uber Biguanide. II. Die 从1957年 Sterne在法国应用二甲双胍治疗2型 blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides. Ber Dtsch糖尿病开始,全球应用近40年,直到1995年FDA才 Chem ges,1929,62:1398-1405) 批准在美国批准上市。 0世纪40年代应用抗疟药氯胍(5, chlorogua 1998年,英国前瞻性糖尿病研究( UKPDS)肯 nadine))治疗疟疾患者,发现有较弱的降血糖作用,定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖 验证了双胍片段是降低血糖的药效团结构 药物,并能降低2型糖尿病的并发症及死亡率。 法国医生 Sterne在研究胍类的降糖作用中做出 2000年,二甲双胍缓释片在美国批准上市,并研 了重要贡献,他综合了二甲双胍(6, metformin))对动发出二甲双胍与其他降糖药物的复方制剂。 物的降糖作用和在1949年菲律宾使用二甲双胍治疗 2005年国际糖尿病联盟(IDF)进一步明确了二 流感的实践,对二甲双胍开展了系统的临床研究,为甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药,强调 了体现二甲双胍的降糖效果,称二甲双胍为噬糖体了二甲双胍的治疗地位 (glucophage)(Sterne J. Du nouveau dans les antidiabe- 2007年美国糖尿病协会(ADA)的药物治疗指 tiques. La N, N-dimethylamine guanyl guanide(NNDG) 南首次推荐降糖药使用的前后顺序和路径:生活方 Maroc med,1957,36:1295-1296), Sterne是开展二甲 式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗,并作为 双胍治疗糖尿病的先驱者。 线治疗药物贯穿于治疗的全程;胰岛素强化合并 在与二甲双胍治疗糖尿病的同时,有人还对动 甲双胍及格列酮类作为最终治疗。这样,经过5 物实验降糖作用更强的两个双胍即丁双胍(7,年的临床研究,确立了二甲双胍作为2型糖尿病的 buformin)和苯乙双胍(8, phenformin)进行了临床 研究,治疗糖尿病 线及全程用药和不可替代的地位 5二甲双胍的作用机制 二甲双胍问世80多年,临床应用50年,已经确 “ 立了治疗2型糖尿病的首选和全程应用的地位。然而 它的分子作用机制还不完全清楚。 5.1抑制 CAMP-PKA信号传导二甲双胍的抗高 NHNH 血糖作用是由于抑制了肝脏的糖异生化,抑制肝细 胞的线粒体功能。作为线粒体抑制剂,二甲双胍激活 了效应器AMP激活蛋白激酶(AMPK)。小鼠遗传学 研究表明,二甲双胍抑制糖异生作用更直接的原因 丁双胍抑制胃肠道的葡萄糖吸收,提高胰岛素是改变了线粒体的呼吸速率,AIP的利用度降低,影 的敏感性和细胞对葡萄糖的摄取,也抑制肝脏的葡响了 CAMP-PKA信号传导。此外,通过AMPK信号 萄糖合成等。它的降低血糖作用强于二甲双胍,但临通路,二甲双胍可降低肝细胞脂质和胆固醇的生物 床发现丁双胍可引起乳酸性酸中毒( lactic acidosis),合成,改善脂质代谢。 由于治疗剂量接近中毒剂量,引起严重的毒性作用,5.2二甲双胍的分子作用机制现今普遍接受的 于20世纪70年代停止了丁双胍的临床应用。 分子机制如图1所示。二甲双胍经有机阳离子转运 苯乙双胍的降糖作用特点与二甲双胍和丁双胍蛋白1(OCT1)进入肝细胞,抑制了线粒体呼吸链 相同,而且活性显著强于二甲双胍,临床治疗的剂量( complex1),由于细胞内ATP生成的减少,缺乏能量 较低,但也因为可引发乳酸性酸中毒的不良反应,许供给,代偿性地降低了细胞的能量消耗。ATP的减少
郭宗儒: 经久不衰和不可替代的二甲双胍 · 1807 · 隔状态, 化学命名上是二胍。本节所讨论的双胍, 是 两个胍基共用一个-NH-的结构, 从化学上讲, 应是脒 基胍, 不过本文还是沿用双胍这一约定俗成的名称。 1929 年 Slotta 等合成了一系列二胍和双胍化合 物, 包括上述的二胍类化合物。双胍化合物经动物实 验证明有显著降血糖作用, 其中也有现在临床广泛 应用的二甲双胍, 不过当时并没有进行临床实验 (Slotta KH, Tsesche R. Űber Biguanide. II. Die blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides. Ber Dtsch Chem Ges, 1929, 62: 1398−1405)。 20 世纪 40 年代应用抗疟药氯胍 (5, chloroguanidine) 治疗疟疾患者, 发现有较弱的降血糖作用, 验证了双胍片段是降低血糖的药效团结构。 法国医生 Sterne 在研究胍类的降糖作用中做出 了重要贡献, 他综合了二甲双胍 (6, metformin) 对动 物的降糖作用和在 1949 年菲律宾使用二甲双胍治疗 流感的实践, 对二甲双胍开展了系统的临床研究, 为 了体现二甲双胍的降糖效果, 称二甲双胍为噬糖体 (glucophage) (Sterne J. Du nouveau dans les antidiabetiques. La N,N-dimethylamine guanyl guanide (NNDG). Maroc Med, 1957, 36: 1295−1296), Sterne 是开展二甲 双胍治疗糖尿病的先驱者。 在与二甲双胍治疗糖尿病的同时, 有人还对动 物 实 验 降 糖 作 用 更 强 的 两 个 双 胍 即 丁 双 胍 (7, buformin) 和苯乙双胍 (8, pheneformin) 进行了临床 研究, 治疗糖尿病。 丁双胍抑制胃肠道的葡萄糖吸收, 提高胰岛素 的敏感性和细胞对葡萄糖的摄取, 也抑制肝脏的葡 萄糖合成等。它的降低血糖作用强于二甲双胍, 但临 床发现丁双胍可引起乳酸性酸中毒 (lactic acidosis), 由于治疗剂量接近中毒剂量, 引起严重的毒性作用, 于 20 世纪 70 年代停止了丁双胍的临床应用。 苯乙双胍的降糖作用特点与二甲双胍和丁双胍 相同, 而且活性显著强于二甲双胍, 临床治疗的剂量 较低, 但也因为可引发乳酸性酸中毒的不良反应, 许 多国家不使用苯乙双胍, 即使有应用的, 也警示慎 用。 4 二甲双胍确定为治疗 2 型糖尿病的首选药物 在多年的临床应用中, 发现二甲双胍因其很少 发生乳酸酸中毒, 优于苯乙双胍。而且二甲双胍对电 子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用, 也不 干预乳酸的转运, 是比较安全有效的药物。 从 1957 年 Sterne 在法国应用二甲双胍治疗 2 型 糖尿病开始, 全球应用近 40 年, 直到 1995 年 FDA 才 批准在美国批准上市。 1998 年, 英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 肯 定了二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖 药物, 并能降低 2 型糖尿病的并发症及死亡率。 2000 年, 二甲双胍缓释片在美国批准上市, 并研 发出二甲双胍与其他降糖药物的复方制剂。 2005 年国际糖尿病联盟 (IDF) 进一步明确了二 甲双胍是贯穿 2 型糖尿病治疗全程的一线用药, 强调 了二甲双胍的治疗地位。 2007 年美国糖尿病协会 (ADA) 的药物治疗指 南首次推荐降糖药使用的前后顺序和路径: 生活方 式干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗, 并作为 一线治疗药物贯穿于治疗的全程; 胰岛素强化合并 二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。这样, 经过 50 年的临床研究, 确立了二甲双胍作为 2 型糖尿病的一 线及全程用药和不可替代的地位。 5 二甲双胍的作用机制 二甲双胍问世 80 多年, 临床应用 50 年, 已经确 立了治疗 2 型糖尿病的首选和全程应用的地位。然而 它的分子作用机制还不完全清楚。 5.1 抑制 cAMP-PKA 信号传导 二甲双胍的抗高 血糖作用是由于抑制了肝脏的糖异生化, 抑制肝细 胞的线粒体功能。作为线粒体抑制剂, 二甲双胍激活 了效应器 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)。小鼠遗传学 研究表明, 二甲双胍抑制糖异生作用更直接的原因 是改变了线粒体的呼吸速率, ATP 的利用度降低, 影 响了 cAMP-PKA 信号传导。此外, 通过 AMPK 信号 通路, 二甲双胍可降低肝细胞脂质和胆固醇的生物 合成, 改善脂质代谢。 5.2 二甲双胍的分子作用机制 现今普遍接受的 分子机制如图 1 所示。二甲双胍经有机阳离子转运 蛋白 1 (OCT1) 进入肝细胞, 抑制了线粒体呼吸链 (complex 1), 由于细胞内 ATP 生成的减少, 缺乏能量 供给, 代偿性地降低了细胞的能量消耗。ATP 的减少
1808 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica2016,51(11:1806-1808 二甲双 快高血糖素 有机阳离子转运蛋白 箱萄糖转运蛋白2 ATP 6磷酸葡萄糖 6磷酸果糖 线粒体 v→A 16二酸果糖 磷酸丙酮酸 尉质和胆固醇合成 AMPK 下游靶标 草酰乙酸 丙酸 细胞核 脂质基因表达 糖异生化基因表达 图1二甲双胍在肝细胞中抗高血糖作用的示意图 和AMP的增加,直接导致肝脏糖异生作用的抑制;酶( FBPase)的活性,后者是糖异生化的关键酶,降 AMP水平增高也是影响信号传导的一个关键因素,低了葡萄糖的生成;③激活AMPK通路抑制脂质与 表现在3个方面:①通过抑制腺苷酸环化酶变构性胆固醇的合成( Rena g Pearson ER, Sakamoto k. ②AMP水平提高也变构性地抑制果糖-1.6-二磷酸化 new insights? Diabetologia,,2013.56:1898-1906) 地抑制了AMP-蛋白激酶A( AMP-PKA)信号通路; Molecular mechanism of action of metformin:old
· 1808 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (11): 1806 −1808 图 1 二甲双胍在肝细胞中抗高血糖作用的示意图 和 AMP 的增加, 直接导致肝脏糖异生作用的抑制; AMP 水平增高也是影响信号传导的一个关键因素, 表现在 3 个方面: ① 通过抑制腺苷酸环化酶变构性 地抑制了 AMP-蛋白激酶 A (AMP-PKA) 信号通路; ② AMP 水平提高也变构性地抑制果糖-1,6-二磷酸化 酶 (FBPase) 的活性, 后者是糖异生化的关键酶, 降 低了葡萄糖的生成; ③ 激活 AMPK 通路抑制脂质与 胆固醇的合成 (Rena G, Pearson ER, Sakamoto K. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? Diabetologia, 2013, 56: 1898−1906)