“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第八章非甾体抗炎药 (Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs) 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
1 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第八章 非甾体抗炎药 （Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 概述 炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种 基本病理过程; 是机体对感染的一种防御机制 炎症主要表现为红肿、疼痛等 治疗 ◆甾体抗炎药(糖皮质激素类) 非甾体抗炎药 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
2 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 概述 Ø 炎症: 机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种 基本病理过程; Ø 是机体对感染的一种防御机制; Ø 炎症主要表现为红肿、疼痛等。 Ø 治疗： u 甾体抗炎药（糖皮质激素类） u 非甾体抗炎药
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 非甾体抗炎药的发展 保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用,非甾体抗 50年代Q 炎药引起了人们的关注,并逐渐成为抗炎药研究和 开发的重点 发现非甾体抗炎药的作用机理:抑制环氧合酶 70年代初Q ( cycloxygenase,coX),阻断前列腺素 Prostaglandins,PG)的生物合成 开发了一批C○Ⅹ-2选择性较强的非 年代 体抗炎药物,但在应用过程中,其安 全性也越来越受到人们的关注 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
3 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗 炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和 开发的重点 50~60年代 发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶 （cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（ Prostaglandins，PG）的生物合成。 70年代初 开发了一批COX-2选择性较强的非甾 体抗炎药物，但在应用过程中，其安 全性也越来越受到人们的关注 90年代 LOREM IPSUM DOLOR 非甾体抗炎药的发展
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第一节非甾体抗炎药的作用机制 (Mechanism of Action for NSAIDs) 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
4 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 （Mechanism of Action for NSAIDs）
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 花生四烯酸代谢途径和炎症介质(The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator) 当细胞膜受刺激时,由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂 水解释放花生四烯酸 arachidonic acid,AA) 花生四烯酸经两条途径完成生物转化 ①在环氧合酶(COX)催化下,氧化代谢成前列腺素(PG) 和血栓素(TX)等; ②在脂氧合酶( Lipoxygenase,LOX)催化下生成白三烯( Leukotrienes,IT)。 这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
5 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator） Ø 当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂 水解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA) Ø 花生四烯酸经两条途径完成生物转化 ① 在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG） 和血栓素（TX）等； ② 在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（ Leukotrienes，LT）。 这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 COOH 环氧合酶 脂氧合酶 OOH COOH COOH CH3 5-HPETE PGG2. PGH COOH LTA4, LTC4, LTD4. LTE4 LTB4 PGs的一般结构 LTS 炎症 化字工业出版社 图8-1与炎症有关的花生四烯酸代谢途径 Www.cip.com.cn
6 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 O O CH3 COOH COOH CH3 PGG2, PGH2 PGs的一般结构 炎症 COOH CH3 环氧合酶 AA 脂氧合酶 COOH OOH CH3 5-HPETE LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径 OOH TX
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 1.前列腺素(PG) 天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸,分 子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团 和双键位置的不同,可分为PGA、PGB、PGC、PGD 、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种; >具广泛而复杂的生物活性,其中PGE2、PGⅠ和PGD2 具较强的血管扩张作用,提高血管通透性,并增加其 他炎症介质的致炎作用,促进炎症发展; PGE2还是最强的致热物质之一,引起体温升高。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1．前列腺素(PG) Ø 天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分 子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团 和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD 、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种; Ø 具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2 具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其 他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展; Ø PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 2.白三烯(LT) 类含20个碳原子羟基酸的总称,可分为LTA、LTB、LC、 TD、LTE等。 调节白细胞功能,ITC4、ITD4和LTE4可增加血管的通透性, 促进血浆渗出而导致水肿;LTB4是目前所知最强的白细胞 趋化因子,会引起炎症部位白细胞的聚集,加重炎症症状。 此外,在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5过氧化氢 二十碳-四烯酸(5- HPETE),再经系列代谢生成白三烯。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 2. 白三烯(LT) Ø 一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、 LTD、LTE等。 Ø 调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性， 促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞 趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。 Ø 此外，在5- LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢 二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 非甾体抗炎药的作用靶点 (Target of NSAIDs) 口与炎症介质生成相关的酶: ◆COX ◆OX 口目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制 这两种酶,阻断前列腺素和白三烯的生物合成,从而 达到抗炎作用。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、非甾体抗炎药的作用靶点 （Target of NSAIDs） p 与炎症介质生成相关的酶: u COX u LOX p 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制 这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而 达到抗炎作用
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 1.环氧合酶( Cycloxygenase,COox)l COX存在于哺乳动物细胞内质网内,具有很高的活性; 1989年,发现COX的同工酶COX-2,它和“经典”的 COX-1一样,能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2,但二 者的其他功能有较大的差别; COX-1和COX2在结构和序列长度上十分相似,COX-1催 化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX） Ø COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性; Ø 1989年, 发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的 COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二 者的其他功能有较大的差别; Ø COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催 化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在