第八章核酸的降解和核苷酸的代谢下册P387 8-1核酸和核苷酸的分解代谢 核酸在核酸酶(磷酸二酯酶)作用下降解成核苷酸,核苷酸在核苷酸酶(磷酸单酯酶 作用下分解成核苷与磷酸,然后再在核苷磷酸化酶作用下可逆生成碱基(嘌呤和嘧啶)和戊 糖-1-磷酸 (一)嘌呤碱的分解代谢:P390图33-2 首先在各种脱氨酶作用下水解脱去氨基(脱氨也可以在核苷或核苷酸的水平上 进行),腺嘌呤脱氨生成次黄嘌呤①,鸟嘌呤脱氨生成黄嘌呤X,Ⅰ和ⅹ在黄嘌呤 氧化酶作用下氧化生成尿酸。人和猿及鸟类等为排尿酸动物,以尿酸作为嘌呤碱代 谢最终产物:;其他生物还能进一步分解尿酸形成尿囊素、尿囊酸、尿素及氨等不同 代谢产物 尿酸过多是痛风病起因,病人血尿酸>mg%,为嘌呤代谢紊乱引起的疾病。 可服用别嘌呤醇,结构见P389,与次黄嘌呤相似。别嘌呤醇在体内先被黄嘌呤氧化 酶氧化成别黄嘌呤,别黄嘌呤与酶活性中心的Mo(Ⅳ)牢固结合,使Mo(Ⅳ)不 易转变成Mo(Ⅵ),黄嘌呤氧化酶失活,使Ⅰ和ⅹ不能生成尿酸,血尿酸含量下降 (二)嘧啶碱的分解代谢:见P391图33-3 C:胞嘧啶先脱氨成尿嘧啶U,U再还原成二氢尿嘧啶后水解成β-丙氨酸 T:胸腺嘧啶还原成二氢胸腺嘧啶后水解成β-氨基异丁酸。 8-2核苷酸的生物合成 (一)核糖核苷酸的生物合成 (1)从头合成:从一些简单的非碱基前体物质合成核苷酸。 1.嘌呤核苷酸:从5-磷酸核糖焦磷酸(5-PRPP)开始在一系列酶催化下先合成 五元环,后合成六元环,共十步生成次黄嘌呤核苷酸。然后再生成A、G等嘌 呤核苷酸。 2.嘧啶核苷酸:先合成嘧啶环(乳清酸),再与5-PRPP(含核糖、磷酸部分)反 应生成乳清苷酸,失羧生成尿嘧啶核苷酸(UMP),再转变成其他嘧啶核苷酸 (2)补救途径:利用已有的碱基、核苷合成核苷酸,更经济,可利用已有成分。特 别在从头合成受阻时(遗传缺陷或药物中毒)更为重要 外源或降解产生的碱基和核苷可通过补救途径被生物体重新利用。 总之,无论动物、植物或微生物通常都能合成各种嘌呤和嘧啶核苷酸,满足自身需要 (二)嘌呤核苷酸的合成 (1)次黄嘌呤核苷酸的合成:用同位素标记的化合物实验证明,生物体内能利用 CO2、甲酸盐、Gin、Asp和Gly作为合成嘌呤环的前体,见P39图334嘌 呤环的元素来源 次黄嘌呤合成分成两个阶段,见P394图33-5 第一阶段关五元环:5-PRP与①Gln②Gly③N-甲酰THFA④Gin ⑤关环,生成5-氨基咪唑核苷酸 第二阶段关六元环:5-氨基咪唑核苷酸与⑥CO2⑦Asp⑧失去延胡索酸 ⑨N0-甲酰THFA⑩失水关环,生成次黄嘌呤核苷酸(IMP)。 (2)嘌呤核苷酸的合成(P394):IMP与Asp反应(由GTP供能),再失去延胡索酸
第八章 核酸的降解和核苷酸的代谢 下册 P387 8-1 核酸和核苷酸的分解代谢 核酸在核酸酶（磷酸二酯酶）作用下降解成核苷酸，核苷酸在核苷酸酶（磷酸单酯酶） 作用下分解成核苷与磷酸，然后再在核苷磷酸化酶作用下可逆生成碱基（嘌呤和嘧啶）和戊 糖-1-磷酸。 （一） 嘌呤碱的分解代谢： P390 图 33-2 首先在各种脱氨酶作用下水解脱去氨基（脱氨也可以在核苷或核苷酸的水平上 进行），腺嘌呤脱氨生成次黄嘌呤(I)，鸟嘌呤脱氨生成黄嘌呤(X)，I 和 X 在黄嘌呤 氧化酶作用下氧化生成尿酸。人和猿及鸟类等为排尿酸动物，以尿酸作为嘌呤碱代 谢最终产物；其他生物还能进一步分解尿酸形成尿囊素、尿囊酸、尿素及氨等不同 代谢产物。 尿酸过多是痛风病起因，病人血尿酸 > 7mg %，为嘌呤代谢紊乱引起的疾病。 可服用别嘌呤醇，结构见 P389，与次黄嘌呤相似。别嘌呤醇在体内先被黄嘌呤氧化 酶氧化成别黄嘌呤，别黄嘌呤与酶活性中心的 Mo（Ⅳ）牢固结合，使 Mo（Ⅳ）不 易转变成 Mo(Ⅵ)，黄嘌呤氧化酶失活，使 I 和 X 不能生成尿酸，血尿酸含量下降。 （二） 嘧啶碱的分解代谢： 见 P391 图 33-3 C：胞嘧啶先脱氨成尿嘧啶 U，U 再还原成二氢尿嘧啶后水解成β-丙氨酸。 T：胸腺嘧啶还原成二氢胸腺嘧啶后水解成β-氨基异丁酸。 8-2 核苷酸的生物合成 （一） 核糖核苷酸的生物合成 （1） 从头合成：从一些简单的非碱基前体物质合成核苷酸。 1. 嘌呤核苷酸：从 5-磷酸核糖焦磷酸（5-PRPP）开始在一系列酶催化下先合成 五元环，后合成六元环，共十步生成次黄嘌呤核苷酸。然后再生成 A、G 等嘌 呤核苷酸。 2. 嘧啶核苷酸：先合成嘧啶环（乳清酸），再与 5-PRPP（含核糖、磷酸部分）反 应生成乳清苷酸，失羧生成尿嘧啶核苷酸（UMP），再转变成其他嘧啶核苷酸。 （2） 补救途径：利用已有的碱基、核苷合成核苷酸，更经济，可利用已有成分。特 别在从头合成受阻时（遗传缺陷或药物中毒）更为重要。 外源或降解产生的碱基和核苷可通过补救途径被生物体重新利用。 总之，无论动物、植物或微生物通常都能合成各种嘌呤和嘧啶核苷酸，满足自身需要。 （二） 嘌呤核苷酸的合成 （1） 次黄嘌呤核苷酸的合成：用同位素标记的化合物实验证明，生物体内能利用 CO2、甲酸盐、Gln、Asp 和 Gly 作为合成嘌呤环的前体，见 P391 图 33-4 嘌 呤环的元素来源。 次黄嘌呤合成分成两个阶段，见 P394 图 33-5。 第一阶段关五元环：5-PRPP 与 ①Gln ②Gly ③N10 -甲酰 THFA ④Gln ⑤关环，生成 5-氨基咪唑核苷酸。 第二阶段关六元环：5-氨基咪唑核苷酸与 ⑥CO2 ⑦Asp ⑧失去延胡索酸 ⑨N10 -甲酰 THFA ⑩失水关环 ，生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。 （2） 嘌呤核苷酸的合成（P394）：IMP 与 Asp 反应（由 GTP 供能），再失去延胡索酸
而成为AMP (3)鸟嘌呤核苷酸的合成(P395):IMP被NAD氧化生成黄嘌呤核苷酸(XM) 再与Gln反应(由ATP供能),氨基化生成GMP (4)抗癌杀菌剂 从嘌呤核苷酸生物合成得知:Asp、Gln和N°-甲酰THFA为合成原料, 因此这些化合物的结构类似物可成为酶的抑制剂,抑制嘌呤核苷酸的合成而成 为抗癌药或杀菌剂 1.Asp结构类似物羽田杀菌剂(结构见P395),为有抗癌作用的抗生素,强烈抑 制次黄嘌呤合成的第⑦步的酶(腺苷酸琥珀酸合成酶,以Asp为原料)。 2.Giln结构类似物重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧正亮氨酸(结构见P393),也为有 抗癌作用的抗生素,抑制从头合成第①和第④步 3.THFA类似物氨甲喋呤,氨基喋呤(结构见P400,抑制从头合成第③和第⑨ 步,已成为临床应用的抗癌和抗病毒药物 (5)由嘌呤碱基和核苷合成核苷酸(补救途径):利用外源或降解产生的嘌呤碱和核 苷合成核苷酸。重要的是由嘌呤碱与5-PRPP在磷酸核糖转移酶作用下形成嘌 呤核苷酸 腺嘌呤与5-PRPP反应生成AMP和PP 次黄嘌呤(或鸟嘌呤)与5-PRPP反应生成IMP(或GM)和P' 缺乏磷酸核糖转移酶会产生 Lesch- Nyhan二氏综合病(遗传病),补救途径 缺少,从头合成增加,会引起尿酸积累,导致肾结石和痛风,严重者自残。 (6)调节:嘌呤核苷酸的从头合成受其两个终产物腺苷酸和鸟苷酸反馈控制(P396 图33-6) 嘌呤类似物6-巯基嘌呤(6-MP),抑制从头合成第①步和由IM生成 AMP、GMP的从头合成反应及补救途径,为已临床使用的抗癌药 (三)嘧啶核糖核苷酸的合成 (1)从头合成:见P396图33-7。先由氨甲酰磷酸和Asp合成二氢乳清酸,再氧化 成乳清酸(形成嘧啶环),然后与5-PRPP生成乳清苷酸,失CO形成UMP。 胞嘧啶核苷酸是在尿嘧啶核苷三磷酸(UIP)的水平上进行的,UIP由Gln氨 基化生成CIP (2)补救途径 UMP:①尿嘧啶与5-PRPP反应成UMP ②尿嘧啶与1-磷酸核糖反应先生成尿嘧核苷,再与ATP反应生成 UMP。 2.CMP:胞嘧啶核苷C被AIP磷酸化生成CMP, (四)脱氧核糖核苷酸的合成 (1)由核糖核苷酸还原形成,还原发生在核苷二磷酸(NDP)的水平上,酶为核糖 核苷酸还原酶。 NDP (ADP, GDP, CDP, UDP)--dndP(dAdP, dgdP, d cDP, dUDP ) NDP可由NMP与ATP形成。 另外dNMP也能利用己有的碱基和核苷合成 2)胸腺嘧啶核苷酸的合成 由dUMP在胸苷合成酶催化下被甲基化生成dIMP,N5,N10-亚甲基THFA 提供甲基后变成DHFA,DHFA在二氢叶酸还原酶作用下还原成THFA,再由 Ser供甲基转变成N,N10-亚甲基THFA(再生),使dUMP甲基化反应得以继
而成为 AMP。 （3） 鸟嘌呤核苷酸的合成（P395）：IMP 被 NAD+ 氧化生成黄嘌呤核苷酸（XMP） 再与 Gln 反应（由 ATP 供能），氨基化生成 GMP。 （4） 抗癌杀菌剂： 从嘌呤核苷酸生物合成得知：Asp、Gln 和 N10 -甲酰 THFA 为合成原料， 因此这些化合物的结构类似物可成为酶的抑制剂，抑制嘌呤核苷酸的合成而成 为抗癌药或杀菌剂 1. Asp 结构类似物羽田杀菌剂（结构见 P395），为有抗癌作用的抗生素，强烈抑 制次黄嘌呤合成的第⑦步的酶（腺苷酸琥珀酸合成酶，以 Asp 为原料）。 2. Gln 结构类似物重氮丝氨酸和 6-重氮-5-氧正亮氨酸（结构见 P393），也为有 抗癌作用的抗生素，抑制从头合成第①和第④步。 3. THFA 类似物氨甲喋呤，氨基喋呤（结构见 P400），抑制从头合成第③和第⑨ 步，已成为临床应用的抗癌和抗病毒药物。 （5） 由嘌呤碱基和核苷合成核苷酸（补救途径）：利用外源或降解产生的嘌呤碱和核 苷合成核苷酸。重要的是由嘌呤碱与 5-PRPP 在磷酸核糖转移酶作用下形成嘌 呤核苷酸。 腺嘌呤与 5-PRPP 反应生成 AMP 和 PPi 次黄嘌呤（或鸟嘌呤）与 5-PRPP 反应生成 IMP（或 GMP）和 PPi 缺乏磷酸核糖转移酶会产生 Lesch-Nyhan 二氏综合病（遗传病），补救途径 缺少，从头合成增加，会引起尿酸积累，导致肾结石和痛风，严重者自残。 （6） 调节：嘌呤核苷酸的从头合成受其两个终产物腺苷酸和鸟苷酸反馈控制（P396 图 33-6）。 嘌呤类似物 6-巯基嘌呤（6-MP），抑制从头合成第①步和由 IMP 生成 AMP、GMP 的从头合成反应及补救途径，为已临床使用的抗癌药。 （三） 嘧啶核糖核苷酸的合成 （1） 从头合成：见 P396 图 33-7。先由氨甲酰磷酸和 Asp 合成二氢乳清酸，再氧化 成乳清酸（形成嘧啶环），然后与 5-PRPP 生成乳清苷酸，失 CO2 形成 UMP。 胞嘧啶核苷酸是在尿嘧啶核苷三磷酸（UTP）的水平上进行的，UTP 由 Gln 氨 基化生成 CTP。 （2） 补救途径 1. UMP：① 尿嘧啶与 5-PRPP 反应成 UMP。 ② 尿嘧啶与 1-磷酸核糖反应先生成尿嘧核苷，再与 ATP 反应生成 UMP。 2. CMP：胞嘧啶核苷 C 被 ATP 磷酸化生成 CMP。 （四） 脱氧核糖核苷酸的合成 （1） 由核糖核苷酸还原形成，还原发生在核苷二磷酸（NDP）的水平上，酶为核糖 核苷酸还原酶。 NDP（ADP，GDP，CDP，UDP）→dNDP（dADP，dGDP，dCDP，dUDP）。 NDP 可由 NMP 与 ATP 形成。 另外 dNMP 也能利用已有的碱基和核苷合成。 （2） 胸腺嘧啶核苷酸的合成 由 dUMP 在胸苷合成酶催化下被甲基化生成 dTMP，N5，N10 -亚甲基 THFA 提供甲基后变成 DHFA，DHFA 在二氢叶酸还原酶作用下还原成 THFA，再由 Ser 供甲基转变成 N5，N10 -亚甲基 THFA（再生），使 dUMP 甲基化反应得以继
续 由dIMP合成开发了抗癌药5-氟尿嘧啶(5-Fu)和氨甲喋呤、氨基喋呤 5-Fu在体内转变成氟脱氧尿苷酸F-dUMP,为dUMP和dIMP类似物,可抑 制催化dUMP甲基化合成dIMP的胸苷合成酶;氨甲喋呤和氨基喋呤为DHFA 的类似物,可抑制催化DHFA还原成THFA的二氢叶酸还原酶,使N,N10 亚甲基THFA不能回复,从而使dUMP甲基化无法进行 5-Fu及氨甲喋呤等可封闭dIMP合成 癌细胞DNA合成水平增加,对dIMP需要量增高,dIMP合成阻遏可限制 癌细胞生长 核苷酸生物合成总结见P401图33-12。 8-33辅酶核苷酸的生物合成 烟酰胺核苷酸,黄素核苷酸和辅酶A等分子结构中包含有腺苷酸部分,因而这 几种辅酶的合成亦与核苷酸代谢有关
续。 由 dTMP 合成开发了抗癌药 5-氟尿嘧啶（5-Fu）和氨甲喋呤、氨基喋呤。 5-Fu 在体内转变成氟脱氧尿苷酸 F-dUMP，为 dUMP 和 dTMP 类似物，可抑 制催化 dUMP 甲基化合成 dTMP 的胸苷合成酶；氨甲喋呤和氨基喋呤为 DHFA 的类似物，可抑制催化 DHFA 还原成 THFA 的二氢叶酸还原酶，使 N5，N10 - 亚甲基 THFA 不能回复，从而使 dUMP 甲基化无法进行。 5-Fu 及氨甲喋呤等可封闭 dTMP 合成。 癌细胞 DNA 合成水平增加，对 dTMP 需要量增高，dTMP 合成阻遏可限制 癌细胞生长。 核苷酸生物合成总结见 P401 图 33-12。 8-33 辅酶核苷酸的生物合成 烟酰胺核苷酸，黄素核苷酸和辅酶 A 等分子结构中包含有腺苷酸部分，因而这 几种辅酶的合成亦与核苷酸代谢有关