《生理科学进展》：癌症痛的神经生物学机制研究进展（北京大学神经科学研究所：张瑛、韩济生、王韵）

理科学讲展2004年第35卷第3期 生理科学与临床 癌症痛的神经生物学机制研究进展 张瑛韩济生王韵气(北京大学神经科学研究所,神经科学教育部重点实验室,北京1000 摘要癌症痛是影响癌症病人生活质量的一个严重问题,但长期以来由于缺乏合适的动物模型,对 其神经机制的硏究甚少。近年出现的小鼠股骨、跟骨、肱骨和大鼠胫骨癌症痛模型,极大地推动了 癌症痛的基础研究。初步研究表明,癌症痛有其独特的神经化学机制,骨质破坏、外周敏化、中枢敏 化及神经侵蚀都参与了癌症痛的产生。本文综述了癌症痛动物模型、癌症痛的产生机制及其药物 治疗等方面的研究进展 关键词癌性骨痛;动物模型;神经机制;药物治疗 中图分类号R338 Progress in the Basic Research on Ne urobiological Mechanisms of Cancer Pain ZHANG Ying, HANJi Sheng, WANG Yun (Neuroscience Research Institute, Peking Uniersity, Key laboratory d neuroscience Ministry gf Education, Beijing 100083) Abstract Pain shows the most disruptive influence on the quality of the life of cancer patients. Hwever, the basic neurobiology of cancer pain is poorly understood, as m appropriate animal odel of cancer pain is avail able. New insights into these mechanisms are ow arising from femur. calcaneus humerus odel of cancer pain in murine and tibia mdel in rats. Cancer pain has its unique mechani sms such as osteolysis, peripheral sensitization, central sensitization and nerve entrapping, which are all involved in the development and mainte nance of cancer pain. Here we summarized the study progress of cancer pain animal odels, neurochemical mechanisms and drugs for treatment of cancer pain from recent literatures Key words Cancer Animal mdel Neural mechanism; Drug therapy 慢性疼痛是当今国际疼痛硏究的热点,根据发中于骨癌痛。本文就癌症痛动物模型、癌症痛产生 生的原因不同,可分为炎症痛、神经病理性痛和癌症的机制及目前主要的药物治疗手段等方面所取得的 痛等。炎症痛和神经病理性痛的神经机制硏究已取进展进行了综述 得很大进展,但对于癌症痛,由于长期以来缺乏合适 、癌症痛动物模型的建立 的动物模型,对其机制的认识甚少 1999年美国的 Shiwei等人首次报道了小鼠股 随着癌症诊疗技术的进步,癌症病人生存时间骨癌症痛模型。具体操作方法是将105NCTC2472 的延长,癌症痛成为影响癌症病人生活质量的一个纤维肉瘤细胞经膝关节切开术种植于同源C3HHeJ 严重问题。大约30%~50%的癌症病人和75%~小鼠股骨远端的骨髓腔内。结果发现在种植后(pos 95%的晚期癌和转移癌病人都有疼痛的发生。由 implantation day,PD)的第21天经ⅹ光片可观察到 于临床现有治疗措施的局限性及现用药物不可克服明显的骨质破坏,组织学切片显示破骨细胞数目增 的毒副作用,45%的癌症病人其疼痛未得到有效控多和骨结构重建。行为上动物出现自发痛现 制21。因而对癌症痛机制的研究显得尤为重要迫象( pontaneouspain),表现为同侧肢体的蜷缩和保 切需要有成熟的癌症痛动物模型。骨癌痛是癌症病 人最常见的一种疼痛13),也是肿瘤发生骨转移时最国家重点基础研究计划脑功能和脑重大疾病的基础研究 常见的症状之一。三分之一的晚期癌症病人都会发(G990500国家自然科学基金委重点项目 生骨转移H,骨转移也被认为是癌症引起疼痛最常(035助课题 见的原因。因而目前关于癌症痛的实验研究大多集 △通讯作者 o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. All rights reserved

·生理科学与临床· 癌症痛的神经生物学机制研究进展3 张 瑛 韩济生 王 韵 △(北京大学神经科学研究所 ,神经科学教育部重点实验室 ,北京 100083) 摘要 癌症痛是影响癌症病人生活质量的一个严重问题 ,但长期以来由于缺乏合适的动物模型 ,对 其神经机制的研究甚少。近年出现的小鼠股骨、跟骨、肱骨和大鼠胫骨癌症痛模型 ,极大地推动了 癌症痛的基础研究。初步研究表明 ,癌症痛有其独特的神经化学机制 ,骨质破坏、外周敏化、中枢敏 化及神经侵蚀都参与了癌症痛的产生。本文综述了癌症痛动物模型、癌症痛的产生机制及其药物 治疗等方面的研究进展。 关键词 癌性骨痛 ;动物模型 ;神经机制 ;药物治疗 中图分类号 R338 Progress in the Basic Research on Neurobiological Mechanisms of Cancer Pain ZHANG Ying , HAN Ji2 Sheng , WANG Yun ( Neuroscience Research Institute , Peking University ; Key Laboratory of Neuroscience , Ministry of Education , Beijing 100083) Abstract Pain shows the most disruptive influence on the quality of the life of cancer patients. However , the basic neurobiology of cancer pain is poorly understood , as no appropriate animal model of cancer pain is avail2 able. New insights into these mechanisms are now arising from femur , calcaneus , humerus model of cancer pain in murine and tibia model in rats. Cancer pain has its unique mechanisms such as osteolysis , peripheral sensitization , central sensitization and nerve entrapping , which are all involved in the development and mainte2 nance of cancer pain. Here we summarized the study progress of cancer pain animal models , neurochemical mechanisms and drugs for treatment of cancer pain from recent literatures. Key words Cancer pain ; Animal model ; Neural mechanism ; Drug therapy 慢性疼痛是当今国际疼痛研究的热点 ,根据发 生的原因不同 ,可分为炎症痛、神经病理性痛和癌症 痛等。炎症痛和神经病理性痛的神经机制研究已取 得很大进展 ,但对于癌症痛 ,由于长期以来缺乏合适 的动物模型 ,对其机制的认识甚少。 随着癌症诊疗技术的进步 ,癌症病人生存时间 的延长 ,癌症痛成为影响癌症病人生活质量的一个 严重问题。大约 30 %～50 %的癌症病人和 75 %～ 95 %的晚期癌和转移癌病人都有疼痛的发生[1 ] 。由 于临床现有治疗措施的局限性及现用药物不可克服 的毒副作用 ,45 %的癌症病人其疼痛未得到有效控 制[2 ] 。因而对癌症痛机制的研究显得尤为重要 ,迫 切需要有成熟的癌症痛动物模型。骨癌痛是癌症病 人最常见的一种疼痛[3 ] ,也是肿瘤发生骨转移时最 常见的症状之一。三分之一的晚期癌症病人都会发 生骨转移[4 ] ,骨转移也被认为是癌症引起疼痛最常 见的原因。因而目前关于癌症痛的实验研究大多集 中于骨癌痛。本文就癌症痛动物模型、癌症痛产生 的机制及目前主要的药物治疗手段等方面所取得的 进展进行了综述。 一、癌症痛动物模型的建立 1999 年美国的 Schiwei 等人首次报道了小鼠股 骨癌症痛模型。具体操作方法是将 105 NCTC2472 纤维肉瘤细胞经膝关节切开术种植于同源 C3H/ HeJ 小鼠股骨远端的骨髓腔内。结果发现在种植后(post implantation day , PID) 的第 21 天 ,经 X光片可观察到 明显的骨质破坏 ,组织学切片显示破骨细胞数目增 多和 骨 结 构 重 建。行 为 上 动 物 出 现 自 发 痛 现 象 (spontaneouspain) ,表现为同侧肢体的蜷缩和保 3 国家重点基础研究计划“脑功能和脑重大疾病的基础研究 (G1999054000 ) ”及 国 家 自 然 科 学 基 金 委 重 点 项 目 (30330026) 资助课题 △ 通讯作者 · 422 · 生理科学进展 2004 年第 35 卷第 3 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

生理科学讲展204年第35第3期 护行为,同时出现触诱发痛( allodynia),并且痛行为发痛,并且不伴有炎症和神经损伤所引起的信号因 与骨质破坏的程度成正相关,3~30mg/kg吗啡皮下子的变化,这些表明癌症痛有其独特的机制°。炎 注射(sc.)可翻转,并呈剂量依赖关系5。2001年症和神经病理因素在肿瘤发展的后期发挥作用,早 Wacnik等在前人研究的基础上进行了改进,应用同期则是由肿瘤造成的骨质破坏和肿瘤组织自身介导 一细胞建立了小鼠跟骨癌症痛模型,该模型各项指了疼痛的产生。这些实验结果多数是在小鼠模型中 标出现时间早,如在种植后3天出现触诱发痛6天获得的。 出现骨溶解,10天出现冷痛敏。与股骨模型相比 (一)溶骨对骨转移病人骨代谢的临床分析表 选取后脚掌部位更易于进行痛行为的测定、电生理明肿瘤所致骨质破坏(骨溶解)与骨癌痛的发生相 学记录、解剖学和组织学观察、局部用药等,同时避关。对动物模型的研究证实肿瘤剌激破骨细胞,引 免了膝关节切开术对小鼠下肢运动功能起骨溶解和骨形成的失衡,产生明显的骨质破坏,而 可能造成的影响6。之后他们还建立了小鼠肱骨且其破坏程度与痛行为、脊髓和背根神经节( dorsal 癌症痛模型,方法及各项指标与跟骨癌症痛模型类 ot ganglia,DRG的神经化学改变呈正相关。破骨 似 细胞在其中发挥了重要作用,它是体内主要的骨吸 2002年英国学者 Medhurst等建立了大鼠胫骨收细胞,肿瘤诱导骨骼转录因子NFkB的受体激活 癌症痛模型,可视为转移性骨癌痛模型。该模型是物表达増强,破骨细胞生成増加,造成了骨质破 在同源SD大鼠的胫骨骨髓腔内注射3×103MRMF坏10 1大鼠乳腺癌细胞,种植后10~14天X光片上显示 (二)外周敏化初级感觉神经元位于DRG,发 胫骨骨质显著破坏,20天骨矿物含量和密度下降,出两类纤维,粗大的有髓A纤维传导非伤害性刺 组织学切片抗酒石酸酸性磷酸酶染色观察到活跃的激,纤细的有髓Aδ和无髓的C纤维被认为是多觉 成骨和破骨活动,破骨细胞数量增多。实验组与注伤害性感受器( nociceptor),分布有感受不同刺激的 射Hnk's液和热灭活细胞的对照组相比,动物的一多种受体,如感受热刺激的辣椒素受体( vanilloid re- 般情况包括体重增长和体核温度良好,但在种植后 ceptor type,VR),感受冷刺激的冷受体CMR1和 12~14天动物出现触诱发痛和痛觉过敏,1~3mg/kg诹R酬8,感受杋械刺激的机械门控离子通道PX嘌 吗啡sc.可翻转这些痛行为。放射学和组织学检呤受体,感受化学刺激的内皮素受体、前列腺素受 查未发现肿瘤向其它部位的扩散8。大鼠模型手术体、神经营养因子受体和酸敏感的离子通道(acid 操作简便,测痛方法成熟,其研究意义也更为重大 nsing ion channel,ASC)等,可将各种伤害性信息 晚期乳腺癌病人骨转移发生率为70%,而在因乳腺转化为电化学信号传导至中枢神经系统。在持续的 癌死亡的病人中则高达90%。肺癌、卵巢癌及前外周刺激下,DRG神经元可发生可塑性变化,同时 列腺癌等骨转移发生率都很高。转移性骨癌痛较原可激活寂静伤害性感受器( silent nociceptor),外周神 发性骨癌痛具有更大的研究价值。 经敏感性增加,表现出痛阈降低和痛觉反应增强(痛 以上动物模型和人类癌症痛有诸多相似之处。觉过敏)和非伤害性刺激引发伤害性反应(触诱发 在人类,肿瘤造成的渐进性骨质破坏可以引起受损痛)。 部位的持续钝痛。随骨质破坏的加剧,疼痛逐渐增 肿瘤组织除肿瘤细胞以外还包括各种炎症细胞 强,移动或轻触可以引发急性痛。在到达极度痛之如巨噬细胞、中性粒细胞及T细胞,共同分泌肿瘤坏 前,常因运动、负重或自发地间断发生突破痛山,其死因子(TF)a、前列腺素(PGE)、内皮素(ED、白细 发生的程度和频率与骨质破坏和溶骨活性成正相胞介素1(L-1)、白细胞介素6(L-6)、上皮生长因 关。在动物模型中肿瘤细胞侵蚀骨质,形成局灶性子、转化生长因子β及血小板源性生长因子等,作用 的病理改变,并且产生类似的行为变化。吗啡用于于各自的受体,激活和敏化感受器。在小鼠胫骨癌 治疗癌症痛在人类或动物模型中都是有效的。 症痛模型中观察到,非伤害性刺激可引起初级传入 二癌症痛的发生机制 神经末梢在脊髓背角浅层释放P物质(SP),SP受体 肿瘤造成骨质破坏、反应性肌肉痉挛、局部和血(SPR)内吞,VⅥ层cfos基础表达和非伤害性刺激 液钙离子浓度升高及炎症介质释放等都可能参与癌作用后表达水平明显增加。cfos的异常表达可作 症痛的产生。但在癌症发展并没有出现炎症和神经为感受器激活和敏化的标志。在同节段DRG中sP 损伤的早期阶段,已经出现痛觉过敏、触诱发痛和自植物凝集素4(B4)、钙降素基因相关肽(CG武P)、甘 o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. All rights reserved

护行为 ,同时出现触诱发痛 (allodynia) ,并且痛行为 与骨质破坏的程度成正相关 ,3～30mg/ kg 吗啡皮下 注射(s. c. ) 可翻转 ,并呈剂量依赖关系[5 ] 。2001 年 Wacnik 等在前人研究的基础上进行了改进 ,应用同 一细胞建立了小鼠跟骨癌症痛模型 ,该模型各项指 标出现时间早 ,如在种植后 3 天出现触诱发痛 ,6 天 出现骨溶解 ,10 天出现冷痛敏。与股骨模型相比 , 选取后脚掌部位更易于进行痛行为的测定、电生理 学记录、解剖学和组织学观察、局部用药等 ,同时避 免 了 膝 关 节 切 开 术 对 小 鼠 下 肢 运 动 功 能 可能造成的影响[6 ] 。之后他们还建立了小鼠肱骨 癌症痛模型 ,方法及各项指标与跟骨癌症痛模型类 似[7 ] 。 2002 年英国学者 Medhurst 等建立了大鼠胫骨 癌症痛模型 ,可视为转移性骨癌痛模型。该模型是 在同源 SD 大鼠的胫骨骨髓腔内注射 3 ×103 MRMT2 1 大鼠乳腺癌细胞 ,种植后 10～14 天 X 光片上显示 胫骨骨质显著破坏 ,20 天骨矿物含量和密度下降 , 组织学切片抗酒石酸酸性磷酸酶染色观察到活跃的 成骨和破骨活动 ,破骨细胞数量增多。实验组与注 射 Hank’s 液和热灭活细胞的对照组相比 ,动物的一 般情况包括体重增长和体核温度良好 ,但在种植后 12～14 天动物出现触诱发痛和痛觉过敏 ,1～3mg/ kg 吗啡 s. c. 可翻转这些痛行为。放射学和组织学检 查未发现肿瘤向其它部位的扩散[8 ] 。大鼠模型手术 操作简便 ,测痛方法成熟 ,其研究意义也更为重大。 晚期乳腺癌病人骨转移发生率为 70 % ,而在因乳腺 癌死亡的病人中则高达 90 %[9 ] 。肺癌、卵巢癌及前 列腺癌等骨转移发生率都很高。转移性骨癌痛较原 发性骨癌痛具有更大的研究价值。 以上动物模型和人类癌症痛有诸多相似之处。 在人类 ,肿瘤造成的渐进性骨质破坏可以引起受损 部位的持续钝痛。随骨质破坏的加剧 ,疼痛逐渐增 强 ,移动或轻触可以引发急性痛。在到达极度痛之 前 ,常因运动、负重或自发地间断发生突破痛[1 ] ,其 发生的程度和频率与骨质破坏和溶骨活性成正相 关。在动物模型中肿瘤细胞侵蚀骨质 ,形成局灶性 的病理改变 ,并且产生类似的行为变化。吗啡用于 治疗癌症痛在人类或动物模型中都是有效的。 二、癌症痛的发生机制 肿瘤造成骨质破坏、反应性肌肉痉挛、局部和血 液钙离子浓度升高及炎症介质释放等都可能参与癌 症痛的产生。但在癌症发展并没有出现炎症和神经 损伤的早期阶段 ,已经出现痛觉过敏、触诱发痛和自 发痛 ,并且不伴有炎症和神经损伤所引起的信号因 子的变化 ,这些表明癌症痛有其独特的机制[6 ] 。炎 症和神经病理因素在肿瘤发展的后期发挥作用 ,早 期则是由肿瘤造成的骨质破坏和肿瘤组织自身介导 了疼痛的产生。这些实验结果多数是在小鼠模型中 获得的。 (一) 溶骨 对骨转移病人骨代谢的临床分析表 明肿瘤所致骨质破坏 (骨溶解) 与骨癌痛的发生相 关。对动物模型的研究证实肿瘤刺激破骨细胞 ,引 起骨溶解和骨形成的失衡 ,产生明显的骨质破坏 ,而 且其破坏程度与痛行为、脊髓和背根神经节 (dorsal root ganglia , DRG) 的神经化学改变呈正相关。破骨 细胞在其中发挥了重要作用 ,它是体内主要的骨吸 收细胞 ,肿瘤诱导骨骼转录因子 NF2kB 的受体激活 物表达增强 ,破骨细胞生成增加 ,造成了骨质破 坏[10 ] 。 (二) 外周敏化 初级感觉神经元位于 DRG,发 出两类纤维 ,粗大的有髓 Aβ纤维传导非伤害性刺 激 ,纤细的有髓 Aδ和无髓的 C 纤维被认为是多觉 伤害性感受器 (nociceptor) ,分布有感受不同刺激的 多种受体 ,如感受热刺激的辣椒素受体(vanilloid re2 ceptor type1 ,VR1) ,感受冷刺激的冷受体 CMR21 和 TRPM8 ,感受机械刺激的机械门控离子通道 P2X3 嘌 呤受体 ,感受化学刺激的内皮素受体、前列腺素受 体、神经营养因子受体和酸敏感的离子通道 (acid2 sensing ion channel , ASIC) 等 ,可将各种伤害性信息 转化为电化学信号传导至中枢神经系统。在持续的 外周刺激下 ,DRG神经元可发生可塑性变化 ,同时 可激活寂静伤害性感受器(silent nociceptor) ,外周神 经敏感性增加 ,表现出痛阈降低和痛觉反应增强(痛 觉过敏) 和非伤害性刺激引发伤害性反应 (触诱发 痛) 。 肿瘤组织除肿瘤细胞以外还包括各种炎症细胞 如巨噬细胞、中性粒细胞及 T细胞 ,共同分泌肿瘤坏 死因子 (TNF)α、前列腺素 (PGE) 、内皮素 ( ET) 、白细 胞介素 1 (IL21) 、白细胞介素 6 ( IL26) 、上皮生长因 子、转化生长因子β及血小板源性生长因子等 ,作用 于各自的受体 ,激活和敏化感受器。在小鼠胫骨癌 症痛模型中观察到 ,非伤害性刺激可引起初级传入 神经末梢在脊髓背角浅层释放 P 物质(SP) ,SP 受体 (SPR) 内吞 ,V2VI 层 c2fos 基础表达和非伤害性刺激 作用后表达水平明显增加。c2fos 的异常表达可作 为感受器激活和敏化的标志。在同节段DRG中 SP、 植物凝集素 4 ( IB4 ) 、钙降素基因相关肽 (CGRP) 、甘 生理科学进展 2004 年第 35 卷第 3 期 · 522 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

226 丙肽( galanin)和神经肽Y(NPY未见明显改变。 表达明显上调,且不伴有神经元缺失。而GAP EFI被证明参与了肿瘤与外周神经的相互作表达增加主要由星形胶质细胞肥大引起,可作为星 用,通过EIA受体发挥作用。种植后7~12天采用形胶质细胞激活的标志。星形胶质细胞可以分泌一 微灌流方法收集肿瘤部位的组织间液,ET含量增系列的细胞因子和生长因子,改变神经元周围的神 加。肿瘤组织匀浆和NCI2472细胞离体测定都显经化学环境,参与痛觉信号传递的调制。同时,星形 示相同的结果。脚掌注射EF1增加了正常鼠和癌胶质细胞谷氨酸天门冬氨酸转运体表达下调,可导 症痛模型鼠的痛敏行为,EIA受体的拮抗剂BQ123致细胞外兴奋性氨基酸水平升高和随之引起的兴奋 部分阻断了这种痛敏行为6。在人类,转移性乳腺性毒性13。脊髓IⅥI层强啡肽( dynorphin)表达上 癌病人中也观察到高浓度的EF1分泌。EF1可能调,可能发挥促进伤害性感受的作用,参与了癌症痛 是参与癌症痛的重要致痛物质之一。 的产生。cfos和强啡肽表达上调的神经元在位置 氢离子在癌症痛产生中可能发挥重要作用。肿上与肥大的星形胶质细胞靠近,它们之间是否存在 瘤组织的胞内和胞外环境都有明显的酸化。炎症细定的相互作用还有待进一步研究证实。非伤害性 胞在侵入肿瘤组织时释放氢离子,肿瘤部位细胞代刺激可诱发脊髓I层,还有IV和X层SPR内化 谢旺盛细胞死亡或凋亡时也会释放胞内离子,形成(从胞膜移动到胞质),SPR阳性细胞胞体和树突含 以酸性代谢产物聚集为特征的酸化环境,从而激活SPR的胞内体增多。病理情况下SP在脊髓大量释 感受器上的氢离子受体ⅤR和ASC。酸化在骨肿放,引起SPR内化,使得SPR不仅富集于突触部位 瘤中起着尤为重要的作用。破骨细胞只有在 PH SPR还可以胞内体的形式运输、融合到胞膜的其他 40~5.0的环境下才能发挥作用,它在酸化环境下部位,SPR与弥散的SP可在远离突触的部位发挥作 的大量激活造成了骨质破坏。 用 跟骨癌症痛模型小鼠在肿瘤细胞种植后的9~ 伤害性信息经初级感觉神经元传入脊髓,再经 17天,电生理学记录到肿瘤部位皮肤C纤维有自发不同的上行传导束到达高级中枢。癌症痛时发生在 放电热痛阈下降3.5℃左右。自发放电的C纤维脊髓、脑干和前脑的神经化学改变可使脊髓对痛觉 感受野多数集中在肿瘤周围2mm的范围内,少数信息的应答增强,产生中枢敏化 可距肿瘤3.5mm,放电数目随肿瘤生长增加,80% (四)肿瘤对外周神经的直接作用肿瘤部位感 的自发放电集中发生在13~17天。PG( protein觉神经和交感神经纤维的分布相对较少13,但骨膜 gene product)9.5染色显示上皮神经纤维(NFs)分神经纤维的分布比较丰富。在肿瘤发展后期,由于 支增加。BNFs分支增加使感觉纤维的分布密度增肿瘤的快速生长、体积增大,骨膜受牵拉,肿瘤直接 加,各种致痛物质和受体的分布相应增加,可能与C侵蚀和损伤外周神经,引起神经的机械损伤、压迫和 纤维的自发放电和敏化有关。肿瘤种植后16~24缺血。肿瘤细胞也可以分泌蛋白溶解酶,对感觉纤 天BNFs的数量急剧减少,电生理学记录到放电活维和交感纤维发生蛋白溶解作用。这些都可以形成 动减少,说明在肿瘤后期确实有神经病理因素的参肿瘤源性的神经病理性痛 与 三、癌症痛的药物治疗 (三)中枢敏化癌症痛有不同于炎症痛和神经 世界卫生组织(WHO提出了癌症痛的三阶梯 病理性痛的中枢机制。完全弗氏佐剂注入大鼠后脚用药原则,该方法能使70%~90%的癌症痛得到 掌形成的慢性炎症痛模型,3天后可以观察到相应定程度的控制。第一阶梯是对轻到中度疼痛的病 的脊髓节段SP、C(武P、蛋白激酶cY(PKCY)及SPR人选用非阿片类镇痛药,主要是非固醇类抗炎药 表达上调;坐骨神经横断或腰5神经结扎的神经病(NSAm);第二阶梯是对中度疼痛的病人,选用低剂 理性痛模型中,SP和C(RP表达下调,甘丙肽和NPY量的弱阿片类药物如可待因;第三阶梯是对中到重 表达上调;小鼠股骨癌症痛模型没有表现出上述标度疼痛的病人选用高剂量的强阿片类镇痛药,如吗 记物的明显改变,相反星形胶质细胞( astrocyte)则发啡和芬太尼( fenton)。这些药物具有不同的作用机 生明显的改变,表现为病变同侧脊髓L3~L5节段,制 以L4节段最为显著,脊髓全层尤其是背角浅层V (一)非固醇类抗炎药其作用机制是抑制环氧 VI层星形胶质细胞肥大(胞体增大和突起增多)及化物酶(OX)。COX是催化花生四烯酸生成PGE 增生(数量增多),GAP( glial fibrillary acidic protein)的关键酶,包括 COX-1/COX-2。OOK1在多种组织 o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. All rights reserved

丙肽(galanin) 和神经肽 Y(NPY) 未见明显改变。 ET21 被证明参与了肿瘤与外周神经的相互作 用 ,通过 ETA 受体发挥作用。种植后 7～12 天采用 微灌流方法收集肿瘤部位的组织间液 , ET 含量增 加。肿瘤组织匀浆和 NCTC2472 细胞离体测定都显 示相同的结果。脚掌注射 ET21 增加了正常鼠和癌 症痛模型鼠的痛敏行为 , ETA 受体的拮抗剂 BQ2123 部分阻断了这种痛敏行为[6 ] 。在人类 ,转移性乳腺 癌病人中也观察到高浓度的 ET21 分泌。ET21 可能 是参与癌症痛的重要致痛物质之一。 氢离子在癌症痛产生中可能发挥重要作用。肿 瘤组织的胞内和胞外环境都有明显的酸化。炎症细 胞在侵入肿瘤组织时释放氢离子 ,肿瘤部位细胞代 谢旺盛 ,细胞死亡或凋亡时也会释放胞内离子 ,形成 以酸性代谢产物聚集为特征的酸化环境 ,从而激活 感受器上的氢离子受体 VR1 和 ASIC。酸化在骨肿 瘤 中起着尤为重要的作用 。破骨细胞只有在pH 4. 0～5. 0 的环境下才能发挥作用 ,它在酸化环境下 的大量激活造成了骨质破坏。 跟骨癌症痛模型小鼠在肿瘤细胞种植后的 9～ 17 天 ,电生理学记录到肿瘤部位皮肤 C 纤维有自发 放电 ,热痛阈下降 3. 5 ℃左右。自发放电的 C 纤维 感受野多数集中在肿瘤周围 2 mm 的范围内 ,少数 可距肿瘤 3. 5 mm ,放电数目随肿瘤生长增加 ,80 % 的自发放电集中发生在 13～17 天。PGP (protein gene product) 9. 5 染色显示上皮神经纤维 ( ENFs) 分 支增加。ENFs 分支增加使感觉纤维的分布密度增 加 ,各种致痛物质和受体的分布相应增加 ,可能与 C 纤维的自发放电和敏化有关。肿瘤种植后 16～24 天 ENFs 的数量急剧减少 ,电生理学记录到放电活 动减少 ,说明在肿瘤后期确实有神经病理因素的参 与[11 ] 。 (三) 中枢敏化 癌症痛有不同于炎症痛和神经 病理性痛的中枢机制。完全弗氏佐剂注入大鼠后脚 掌形成的慢性炎症痛模型 ,3 天后可以观察到相应 的脊髓节段 SP、CGRP、蛋白激酶 Cγ(PKCγ) 及 SPR 表达上调 ;坐骨神经横断或腰 5 神经结扎的神经病 理性痛模型中 ,SP 和 CGRP 表达下调 ,甘丙肽和 NPY 表达上调 ;小鼠股骨癌症痛模型没有表现出上述标 记物的明显改变 ,相反星形胶质细胞(astrocyte) 则发 生明显的改变 ,表现为病变同侧脊髓 L3～L5 节段 , 以 L4 节段最为显著 ,脊髓全层尤其是背角浅层、V2 VI层星形胶质细胞肥大 (胞体增大和突起增多) 及 增生(数量增多) , GFAP(glial fibrillary acidic protein) 表达明显上调 ,且不伴有神经元缺失[12 ] 。而 GFAP 表达增加主要由星形胶质细胞肥大引起 ,可作为星 形胶质细胞激活的标志。星形胶质细胞可以分泌一 系列的细胞因子和生长因子 ,改变神经元周围的神 经化学环境 ,参与痛觉信号传递的调制。同时 ,星形 胶质细胞谷氨酸天门冬氨酸转运体表达下调 ,可导 致细胞外兴奋性氨基酸水平升高和随之引起的兴奋 性毒性[13 ] 。脊髓 III2VI 层强啡肽 (dynorphin) 表达上 调 ,可能发挥促进伤害性感受的作用 ,参与了癌症痛 的产生。c2fos 和强啡肽表达上调的神经元在位置 上与肥大的星形胶质细胞靠近 ,它们之间是否存在 一定的相互作用还有待进一步研究证实。非伤害性 刺激可诱发脊髓 I 层 ,还有 III2V 和 X 层 SPR 内化 (从胞膜移动到胞质) ,SPR 阳性细胞胞体和树突含 SPR 的胞内体增多。病理情况下 SP 在脊髓大量释 放 ,引起 SPR 内化 ,使得 SPR 不仅富集于突触部位 , SPR 还可以胞内体的形式运输、融合到胞膜的其他 部位 ,SPR 与弥散的 SP 可在远离突触的部位发挥作 用[14 ] 。 伤害性信息经初级感觉神经元传入脊髓 ,再经 不同的上行传导束到达高级中枢。癌症痛时发生在 脊髓、脑干和前脑的神经化学改变可使脊髓对痛觉 信息的应答增强 ,产生中枢敏化。 (四) 肿瘤对外周神经的直接作用 肿瘤部位感 觉神经和交感神经纤维的分布相对较少[15 ] ,但骨膜 神经纤维的分布比较丰富。在肿瘤发展后期 ,由于 肿瘤的快速生长、体积增大 ,骨膜受牵拉 ,肿瘤直接 侵蚀和损伤外周神经 ,引起神经的机械损伤、压迫和 缺血。肿瘤细胞也可以分泌蛋白溶解酶 ,对感觉纤 维和交感纤维发生蛋白溶解作用。这些都可以形成 肿瘤源性的神经病理性痛。 三、癌症痛的药物治疗 世界卫生组织 (WHO) 提出了癌症痛的三阶梯 用药原则 ,该方法能使 70 %～90 %的癌症痛得到一 定程度的控制。第一阶梯是对轻到中度疼痛的病 人 ,选用非阿片类镇痛药 ,主要是非固醇类抗炎药 (NSAID) ;第二阶梯是对中度疼痛的病人 ,选用低剂 量的弱阿片类药物如可待因 ;第三阶梯是对中到重 度疼痛的病人选用高剂量的强阿片类镇痛药 ,如吗 啡和芬太尼(fentanyl) 。这些药物具有不同的作用机 制。 (一) 非固醇类抗炎药 其作用机制是抑制环氧 化物酶 (COX) 。COX 是催化花生四烯酸生成 PGE 的关键酶 ,包括 COX21/ COX22。COX21 在多种组织 · 622 · 生理科学进展 2004 年第 35 卷第 3 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

生理科学讲展204年第35第3期 表达如胃肠道、血小板和肾脏,调节正常的细胞功受体,是NMDA受体的拮抗剂。副作用有嗜睡、眩 能,发挥细胞保护的作用。OOX2在炎症、生长因子晕、幻觉和流涎等 及肿瘤刺激物作用下被快速活化,在肿瘤细胞及聚 (五)发展中的药物EI受体拮抗剂、VR1拮抗 集在其周围的巨噬细胞上有高表达。特异性的剂、嘌呤受体拮抗剂和ASC拮抗剂,可能通过阻断 OOX2抑制剂可以不影响OX1的作用,同时起到肿瘤对外周感受器的激活作用发挥镇痛作用。抗惊 抗炎和抗肿瘤作用。如 celecoxib和 rofecoxib在美国厥药物加巴喷丁( gabapentin),可作用于钙离子通道 已经被批准用于骨关节炎、风湿性关节炎和急性痛钠离子通道和NMDA受体,抑制神经元放电而起到 的治疗,但在癌症痛实验模型中同类药 celebrex未镇痛作用。OPG( osteoprotegerin)属可溶性TNF受体 能发挥良好的镇痛作用。非固醇类抗炎药在癌症痛家族成员,可结合和封闭OPG配体(OP)。成骨细 治疗中的作用还有待进一步明确。副作用可发生在胞是OP(最主要的来源,正常情况下OP(与集落 胃肠道、造血系统、肾脏、中枢神经系统及心血管系刺激因子-1结合,刺激了破骨细胞的生成和成熟破 统 骨细胞的活化。OPG通过抑制OPGL对破骨细胞的 (二)阿片类镇痛药通过阿片受体发挥镇痛作激活发挥抑制骨质破坏的作用。OPG在小鼠股骨癌 用,80%以上的癌症病人需要阿片类药物控制疼痛。症痛模型中应用,可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏, 可待因和吗啡是重要的镇痛药但其镇痛作用的耐去除肿瘤部位的破骨细胞,减轻但不能完全消除痛 受性和兴奋、嗜睡、便秘、恶心、呕吐和呼吸抑制等副行为和神经化学改变。脊髓强腓肽和(AP恢复到 作用限制了它的进一步应用。据估计阿片类药物对基线水平,cfos和PR内化减少,但未降低至基线 五分之一的癌症病人缺乏疗效。美沙酮水平)。 ( methadone)作为一种合成的阿片类药物对癌症痛的 四、结语 治疗作用正在逐步受到重视。美沙酮可作用于阿片 癌症痛动物模型的建立,为癌症痛的研究提供 受体以外的MMA( N-methyl-D-asparate)、羟色胺了有效的工具。随着对癌症痛机制认识的进一步深 和儿茶酚胺受体。中枢MMDA受体在吗啡耐受中入癌症痛也会从经验性的治疗向针对性的治疗方 起重要作用,美沙酮可作用于NMA受体而翻转对向发展。对于参与癌症痛的新的致痛物质、受体及 吗啡的耐受,而且美沙酮同时激动μ和δ受体,具有信号传递分子的发现,将为癌症痛病人的治疗带来 较好的镇痛效果。美沙酮不产生代谢产物的聚集。新的希望 降低阿片类药物的应用剂量,扩大其安全范围减缓 耐受和依赖的发生,协同应用小剂量阿片拮抗剂来 参考文献 提高镇痛效果是阿片类镇痛药的发展方向 (三)双磷酸盐( bisphosphonate)双磷酸盐最初1 brtepy RK, Lesage p. Management of cancer pain. Lancet, 被用来治疗骨肿瘤引起的高钙血症,同时是一种有 1999,353u695~1700 效的镇痛药,用药后50%的病人疼痛症状有所缓2 Meuser t, ietruck C, Radbruch l,eta. Symptoms during 解13。双磷酸盐可诱导乳腺癌和骨髓瘤细胞凋亡 cancer pain treatment following WHO guidelines: a longitudinal 对破骨细胞的活性、破骨细胞和肿瘤细胞的增殖、细 ollow up study of symptom prevalence, severity and etiology 胞因子L6和MMP1( matrixmetallo-proteinas-1)的 Pain,2001,93u247~257. 生成发挥抑制作用,因对钙离子亲和力强而集中在3 oleman. eletal complications of malignancy.cane 骨骼部位发挥作用。癌症痛大鼠胫骨模型应用第三 代双磷酸盐即 hedonic acid3omg/kgsc明显抑制 ullmann. Stout ND. Causes and treatment of bone pain of malignant ongin. Drugs, 1996,51L83-398 了肿瘤细胞增殖和骨质破坏,骨矿物含量和密度维 hwei m. Hoore p. rogers sd et al neurochemical and 持正常水平,破骨细胞数目大量减少,痛行为减 cellular reorganization of the spinal cord in a murine mdel of 轻19。可能有胃肠道反应发烧和电解质紊乱等副 ne cancer pain. J Neurosci, 1999, 19u08861089 作用 6 Wacnik PW, Eikmeier L, Ruggles IR, et al. Functional inter (四)氯氨酮( ketamine)氯氨酮是一种具有镇 actions between tumor and peripheral nerve mrphology, ah 痛、镇静和麻醉作用的化合物最初被用作麻醉诱导 gogen identification, and behavioral characterization of a new 剂。氯氨酮可作用于阿片、肾上腺素、胆碱和 NMDA murine model of cancer pain. J Neurosci,2001,2109355 o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. All rights reserved

表达如胃肠道、血小板和肾脏 ,调节正常的细胞功 能 ,发挥细胞保护的作用。COX22 在炎症、生长因子 及肿瘤刺激物作用下被快速活化 ,在肿瘤细胞及聚 集在其周围的巨噬细胞上有高表达[16 ] 。特异性的 COX22 抑制剂可以不影响 COX21 的作用 ,同时起到 抗炎和抗肿瘤作用。如 celecoxib 和 rofecoxib 在美国 已经被批准用于骨关节炎、风湿性关节炎和急性痛 的治疗 ,但在癌症痛实验模型中同类药 celebrex 未 能发挥良好的镇痛作用。非固醇类抗炎药在癌症痛 治疗中的作用还有待进一步明确。副作用可发生在 胃肠道、造血系统、肾脏、中枢神经系统及心血管系 统。 (二) 阿片类镇痛药 通过阿片受体发挥镇痛作 用 ,80 %以上的癌症病人需要阿片类药物控制疼痛。 可待因和吗啡是重要的镇痛药 ,但其镇痛作用的耐 受性和兴奋、嗜睡、便秘、恶心、呕吐和呼吸抑制等副 作用限制了它的进一步应用。据估计阿片类药物对 五分 之 一 的 癌 症 病 人 缺 乏 疗 效[17 ] 。美 沙 酮 (methadone) 作为一种合成的阿片类药物对癌症痛的 治疗作用正在逐步受到重视。美沙酮可作用于阿片 受体以外的 NMDA (N2methyl2D2asparate) 、52羟色胺 和儿茶酚胺受体。中枢 NMDA 受体在吗啡耐受中 起重要作用 ,美沙酮可作用于 NMDA 受体而翻转对 吗啡的耐受 ,而且美沙酮同时激动μ和δ受体 ,具有 较好的镇痛效果。美沙酮不产生代谢产物的聚集。 降低阿片类药物的应用剂量 ,扩大其安全范围 ,减缓 耐受和依赖的发生 ,协同应用小剂量阿片拮抗剂来 提高镇痛效果是阿片类镇痛药的发展方向。 (三) 双磷酸盐 (bisphosphonate) 双磷酸盐最初 被用来治疗骨肿瘤引起的高钙血症 ,同时是一种有 效的镇痛药 ,用药后 50 %的病人疼痛症状有所缓 解[18 ] 。双磷酸盐可诱导乳腺癌和骨髓瘤细胞凋亡 , 对破骨细胞的活性、破骨细胞和肿瘤细胞的增殖、细 胞因子 IL26 和 MMP21 (matrix2metallo2proteinase21) 的 生成发挥抑制作用 ,因对钙离子亲和力强而集中在 骨骼部位发挥作用。癌症痛大鼠胫骨模型应用第三 代双磷酸盐即 zoledronic acid 30 mg/ kg s. c.明显抑制 了肿瘤细胞增殖和骨质破坏 ,骨矿物含量和密度维 持正常水平 ,破骨细胞数目大量减少 ,痛行为减 轻[19 ] 。可能有胃肠道反应、发烧和电解质紊乱等副 作用。 (四) 氯氨酮 (ketamine) 氯氨酮是一种具有镇 痛、镇静和麻醉作用的化合物 ,最初被用作麻醉诱导 剂。氯氨酮可作用于阿片、肾上腺素、胆碱和 NMDA 受体 ,是 NMDA 受体的拮抗剂。副作用有嗜睡、眩 晕、幻觉和流涎等。 (五) 发展中的药物 ET受体拮抗剂、VR1 拮抗 剂、嘌呤受体拮抗剂和 ASIC 拮抗剂 ,可能通过阻断 肿瘤对外周感受器的激活作用发挥镇痛作用。抗惊 厥药物加巴喷丁(gabapentin) ,可作用于钙离子通道、 钠离子通道和 NMDA 受体 ,抑制神经元放电而起到 镇痛作用。OPG(osteoprotegerin) 属可溶性 TNF 受体 家族成员 ,可结合和封闭 OPG配体(OPGL) 。成骨细 胞是 OPGL 最主要的来源 ,正常情况下 OPGL 与集落 刺激因子21 结合 ,刺激了破骨细胞的生成和成熟破 骨细胞的活化。OPG通过抑制 OPGL 对破骨细胞的 激活发挥抑制骨质破坏的作用。OPG在小鼠股骨癌 症痛模型中应用 ,可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏 , 去除肿瘤部位的破骨细胞 ,减轻但不能完全消除痛 行为和神经化学改变。脊髓强腓肽和 GFAP 恢复到 基线水平 ,c2fos 和 SPR 内化减少 ,但未降低至基线 水平[20 ] 。 四、结语 癌症痛动物模型的建立 ,为癌症痛的研究提供 了有效的工具。随着对癌症痛机制认识的进一步深 入 ,癌症痛也会从经验性的治疗向针对性的治疗方 向发展。对于参与癌症痛的新的致痛物质、受体及 信号传递分子的发现 ,将为癌症痛病人的治疗带来 新的希望。 参 考 文 献 1 Portenoy RK, Lesage P. Management of cancer pain. Lancet , 1999 , 353÷1695～1700. 2 Meuser T , Pietruck C , Radbruch L , et al. Symptoms during cancer pain treatment following WHO2guidelines : a longitudinal follow2up study of symptom prevalence , severity and etiology. Pain , 2001 , 93÷247～257. 3 Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer , 1997 , 80÷1588～1594. 4 Thurlimann B , de Stoutz ND. Causes and treatment of bone pain of malignant origin. Drugs , 1996 , 51÷383～398. 5 Schwei MJ , Honore P , Rogers SD , et al. Neurochemical and cellular reorganization of the spinal cord in a murine model of bone cancer pain. J Neurosci , 1999 , 19÷10886～10897. 6 Wacnik PW , Eikmeier LJ , Ruggles TR , et al. Functional inter2 actions between tumor and peripheral nerve : morphology , al2 gogen identification , and behavioral characterization of a new murine model of cancer pain. J Neurosci , 2001 , 21÷9355～ 生理科学进展 2004 年第 35 卷第 3 期 · 722 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

理科学讲展2004年第35卷第3期 9366 14 Sabin Ma Hoore p. Rogers sD. et al. Tooth extractiorir 7 Wacnik PW, Kehl L, Trempe TM, et al. Tumor implantation of the substance P receptor in triger nucleus and spinal cord neurons: imaging the neurochemistry of ceeding that evoked by intramuscular carrageenan. Pain paIn 10lu75~186 15 O Connell JX. Nanthakumar Ss. Nielsen GP. et al. Osteoid 8 Medhurst SI, Walker K, Bowes M, et al. A rat mdel of bone osteoma: the uniquely innervated bone tumr. Mod Patol cancer pain. Pain, 2002, 96L129-140 l998.11u75~180 9 Mundy GR, Yoneda T. Facilitation and suppression 16 Kundu N, Yang Q, Dorsey R, et al. Increased cyclooxyge- metastasis. Clin Orthop, 1995, 312L4-44 nase-2(oox 2)expression and activity in a murine odel of l0 Cohisy DR, Mantyh Pw. Bone cancer pain. Cancer, 2003 metastatic breast cancer. Int J Cancer. 2001 930681--686 17 Ahmedzai S. New approaches to pain control in patients with 11 Cain DM. Wacnik Pw. Turner M. et al. Functional interac ancer. Eur J Cancer, 1997, 33( Suppl 6)LS8-14 tions between tumor and peripheral nerve: changes in excitabil 18 Coleman RE. How can we improve the treatment of ity and mrphology of primary afferent fibers in a murine model bone metastases further? Curr Opin Onool, 1998, 10(Suppl of cancer pain. J Neurosci, 2001, 2109367-9376 1)u7~13 12 Bore P, Rogers SD, Schwei M, et al. Murine models of 19 Walker K, Medhurst $, Kidd BL, et al. Disease modif inflammatory, neuropathic and cancer pain each generates a and antrmciceptive effects of the bisphosphonate, zoledronic nique set of neurochemical changes in the spinal cord and ser acid in a mdel of bone cancer pain. Pain, 2002, 1002219- sory neurons. Neuroscience, 2000, 98L585--598 13 Lehre KP, Danbolt NC. The number of glutamate transporter 20 Hore P, Luger NM, Sabip MA, et al. Osteoprotegerin subtype mlecules at glutamatergic synapses: chemical and blocks bone cancerinduced skeletal destruction, skeletal pain stereological quantification in young adult rat brain. J Neur and pairrelated neurochemical reorganization of the spim roscI,1998,18u8751~875 cord. Nat Med. 2000. 6L521--528 胎儿“告诉”母亲自己将要降生 是什么因素决定了孕妇即将分娩?是胎儿身体的大小,还是某种生物活性物质?决定因素来自胎儿还 是来自母亲?长久以来,这个悬而未决的问题一直困扰着生殖生理学家们。解决了这一问题就可能为阻止 早产发生提供有效的手段 最近研究表明,肺泡中的表面活性物质A(SPA)介导了决定分娩时刻这一过程,SPA存在于胎儿肺中 随呼吸进入羊水。随着胎儿的发育,向羊水中分泌的SPA逐渐增多,到达一定量之后“告知”母体,胎儿肺已 经成熟,可以进行宫外呼吸。这种能够降低肺泡表面张力,提高肺顺应性的蛋白质起到了分娩激素的作用 这一成果出自美国得克萨斯大学西南医学中心的 Carole r. Mendelson教授领导的研究小组。他们对妊 娠小鼠进行研究,发现羊水中的SPA在孕末期(第19天)骤然升高,而仅仅在分娩前2天还检测不到SPA 的存在。随后,他们向孕鼠羊水中注射适量的SPA发现能导致早产,而注射适量的SPA的抗体能使分娩日 期推迟一天。进一步研究还发现,SPA能活化胎鼠巨噬细胞,随后这些细胞到达母体的子宫壁并触发炎症 反应,分泌炎症介质,引起宫颈口开放,子宫收缩,直至分娩。 ( Science News,2004,165u98)(杨光锐张志文) o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. All rights reserved

9366. 7 Wacnik PW , Kehl LJ , Trempe TM , et al. Tumor implantation in mouse humerus evokes movement2related hyperalgesia ex2 ceeding that evoked by intramuscular carrageenan. Pain , 2003 , 101÷175～186. 8 Medhurst SJ , Walker K, Bowes M , et al. A rat model of bone cancer pain. Pain , 2002 , 96÷129～140. 9 Mundy GR , Yoneda T. Facilitation and suppression of bone metastasis. Clin Orthop , 1995 , 312÷34～44. 10 Clohisy DR , Mantyh PW. Bone cancer pain. Cancer , 2003 , 97÷866～873. 11 Cain DM , Wacnik PW , Turner M , et al. Functional interac2 tions between tumor and peripheral nerve : changes in excitabil2 ity and morphology of primary afferent fibers in a murine model of cancer pain. J Neurosci , 2001 , 21÷9367～9376. 12 Honore P , Rogers SD , Schwei MJ , et al. Murine models of inflammatory , neuropathic and cancer pain each generates a u2 nique set of neurochemical changes in the spinal cord and sen2 sory neurons. Neuroscience , 2000 , 98÷585～598. 13 Lehre KP , Danbolt NC. The number of glutamate transporter subtype molecules at glutamatergic synapses : chemical and stereological quantification in young adult rat brain. J Neu2 rosci , 1998 , 18÷8751～8757. 14 Sabino MA , Honore P , Rogers SD , et al. Tooth extraction2in2 duced internalization of the substance P receptor in trigeminal nucleus and spinal cord neurons : imaging the neurochemistry of dental pain. Pain , 2002 , 95÷175～186. 15 O’Connell JX , Nanthakumar SS , Nielsen GP , et al. Osteoid osteoma: the uniquely innervated bone tumor. Mod Pathol , 1998 , 11÷175～180. 16 Kundu N , Yang Q , Dorsey R , et al. Increased cyclooxyge2 nase22 (cox22) expression and activity in a murine model of metastatic breast cancer. Int J Cancer , 2001 , 93÷681～686. 17 Ahmedzai S. New approaches to pain control in patients with cancer. Eur J Cancer , 1997 , 33 (Suppl 6)÷S8～14. 18 Coleman RE . How can we improve the treatment of bone metastases further ? Curr Opin Oncol , 1998 , 10 (Suppl 1)÷S7～13. 19 Walker K, Medhurst SJ , Kidd BL , et al. Disease modifying and anti2nociceptive effects of the bisphosphonate , zoledronic acid in a model of bone cancer pain. Pain , 2002 , 100÷219～ 229. 20 Honore P , Luger NM , Sabino MA , et al. Osteoprotegerin blocks bone cancer2induced skeletal destruction , skeletal pain and pain2related neurochemical reorganization of the spinal cord. Nat Med , 2000 , 6÷521～528. 胎儿“告诉”母亲自己将要降生 是什么因素决定了孕妇即将分娩 ? 是胎儿身体的大小 ,还是某种生物活性物质 ? 决定因素来自胎儿还 是来自母亲 ? 长久以来 ,这个悬而未决的问题一直困扰着生殖生理学家们。解决了这一问题就可能为阻止 早产发生提供有效的手段。 最近研究表明 ,肺泡中的表面活性物质 A(SP2A) 介导了决定分娩时刻这一过程 ,SP2A 存在于胎儿肺中 , 随呼吸进入羊水。随着胎儿的发育 ,向羊水中分泌的 SP2A 逐渐增多 ,到达一定量之后“告知”母体 ,胎儿肺已 经成熟 ,可以进行宫外呼吸。这种能够降低肺泡表面张力 ,提高肺顺应性的蛋白质起到了分娩激素的作用。 这一成果出自美国得克萨斯大学西南医学中心的 Carole R. Mendelson 教授领导的研究小组。他们对妊 娠小鼠进行研究 ,发现羊水中的 SP2A 在孕末期(第 19 天) 骤然升高 ,而仅仅在分娩前 2 天还检测不到 SP2A 的存在。随后 ,他们向孕鼠羊水中注射适量的 SP2A 发现能导致早产 ,而注射适量的 SP2A 的抗体能使分娩日 期推迟一天。进一步研究还发现 ,SP2A 能活化胎鼠巨噬细胞 ,随后这些细胞到达母体的子宫壁并触发炎症 反应 ,分泌炎症介质 ,引起宫颈口开放 ,子宫收缩 ,直至分娩。 (Science News , 2004 ,165÷198) (杨光锐 张志文) · 822 · 生理科学进展 2004 年第 35 卷第 3 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved