第十四章 细胞分化 CELL DIFFERENTIATION
在个体发育(ontogeny)中，细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化(differentiation)。细胞分 化不仅发生在胚胎发育中，而是在一生都进行着，以补充衰老和死亡的细胞，如：多能造血干细胞分化为不同血细胞的细胞 分化过程。 个体发育是指一个新个体从产生到死亡的全部历程。对两性生殖的生物来说，新个体始于两性配子（精子和卵子）的结 合一受精(fertilization)。卵子受精后启动发育程序，形成一个新个体的过程叫做胚胎发育(embryogenesis)。胚胎发 育包括受精、卵裂(cleavage)、原肠胚形成(gastrulation)、神经胚形成(neurulation)、器官形成(organogenesis) 等几个主要的发育阶段，许多动物还必须经过胚后发育阶段一变态(metamorphosis),才能发育为成体。 第一节受精与胚胎发育 一、精子和卵的结构 在动物中精母细胞通过减数分裂后形成四个精细胞[1]，精细胞经过精子形成(spermiogenesis)的变态发育过程，排 除大部分细胞质，内部发生一系列变化，成为精子。成熟的精子(spermatozoon)形似蝌蚪，分头、尾两部（图14-1）。头内 有一个高度浓缩的细胞核，核的前23有顶体覆盖（图14-2）。顶体实质上是一个很大的溶酶体，内含多种水解酶，如顶体 蛋白酶、透明质酸酶、酸性磷酸酶等。在受精时，精子释放顶体酶消化卵子外面的结构，进入卵内。精于尾部又称鞭毛 (flagellum),是精于的运动装置。尾部可分为颈段、中段、主段和末段四部分。颈段很短，其内有两个相互垂直的中心粒。 其他三段内的主要结构是由中心粒发出的轴丝，由9+2排列的微管组成。中段短，在轴丝外包有线粒体鞘，为鞭毛的运动提 供能量。主段长，没有线粒体鞘，代之以纤维鞘。末段短，仅有轴丝。个别动物如介壳虫的精子没有鞭毛
在个体发育（ontogeny）中，细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化（differentiation）。细胞分 化不仅发生在胚胎发育中，而是在一生都进行着，以补充衰老和死亡的细胞，如：多能造血干细胞分化为不同血细胞的细胞 分化过程。 个体发育是指一个新个体从产生到死亡的全部历程。对两性生殖的生物来说，新个体始于两性配子（精子和卵子）的结 合——受精（fertilization）。卵子受精后启动发育程序，形成一个新个体的过程叫做胚胎发育（embryogenesis）。胚胎发 育包括受精、卵裂（cleavage）、原肠胚形成（gastrulation）、神经胚形成（neurulation）、器官形成（organogenesis） 等几个主要的发育阶段，许多动物还必须经过胚后发育阶段——变态（metamorphosis），才能发育为成体。 第一节 受精与胚胎发育 一、精子和卵的结构 在动物中精母细胞通过减数分裂后形成四个精细胞[1]，精细胞经过精子形成（spermiogenesis）的变态发育过程，排 除大部分细胞质，内部发生一系列变化，成为精子。成熟的精子(spermatozoon)形似蝌蚪，分头、尾两部（图 14-1）。头内 有一个高度浓缩的细胞核，核的前 2/3 有顶体覆盖（图 14-2）。顶体实质上是一个很大的溶酶体，内含多种水解酶，如顶体 蛋白酶、透明质酸酶、酸性磷酸酶等。在受精时，精子释放顶体酶消化卵子外面的结构，进入卵内。精于尾部又称鞭毛 (flagellum)，是精于的运动装置。尾部可分为颈段、中段、主段和末段四部分。颈段很短，其内有两个相互垂直的中心粒。 其他三段内的主要结构是由中心粒发出的轴丝，由 9+2 排列的微管组成。中段短，在轴丝外包有线粒体鞘，为鞭毛的运动提 供能量。主段长，没有线粒体鞘，代之以纤维鞘。末段短，仅有轴丝。个别动物如介壳虫的精子没有鞭毛
End piece n Tail Axoneme Mitochondria Mid- Centriole. piece Neck Nucleus Plasma Sperm membrane head Acrosomal vesicle 图14-1精子的结构模式图 N AS AS by Cella N 2 图14-2绍鸭精子头部的纵切（左）和横切（右）A:顶体；AS:顶体突起；N:细胞核
图 14-1 精子的结构模式图 图 14-2 绍鸭精子头部的纵切（左）和横切（右）A：顶体；AS：顶体突起；N：细胞核
大多数动物的卵是一个大型的单个细胞，贮存有大量的营养供胚胎发育所用。卵的直径在人和海胆中约为0.1m,鱼 类和两栖类中约为1-2m,鸟类中可以达到几厘米甚至十几厘米。卵的细胞质中富含蛋白质、脂类和多糖的营养成分称为 卵黄(yk),它们通常存在于卵黄颗粒中，有的种类中卵黄颗粒外还有膜包围。在体外孵化的种类中卵黄的体积可达卵的 95%以上。 卵的外面具有外被(cot)，其成分主要是糖蛋白，是由卵细胞或其它细胞分泌的。在哺乳动物中这种外被叫做透明带 (zona pellucida),其作用是保护卵子，阻止异种精子进入。许多卵的透明带下面（皮质部，cortex)还有一层分泌性的囊 泡，称为皮层颗粒(cortical granules),受精时以外排的方式释放皮层颗粒能引起透明带结构变化，形成受精膜，阻止其它 精子进入。 卵细胞实际上是停留在第一次或第二次减数分裂阶段的卵母细胞，直到受精以后，才完成减数分裂，并释放极体。人类 从卵巢排出的卵子处于第二次成熟分裂的中期，在受精时才完成第二次分裂。若未受精，则于排卵后12-24小时退化。 二、受精 受精包括精子的获能(capacitation)、顶体反应(acrosome reaction)、皮层反应(cortical reaction)、原核形成和 融合等过程（图14-3）。 刚排出的精子虽有运动能力，但不能穿过卵子的放射冠和透明带，只有接受雌性生殖道的分泌物（获能因子），才具有 受精能力，这种作用称为精子获能。在体外条件下，血清白蛋白(serum albumin)、高密脂蛋白(high-density lipoproteins)、氨基聚糖(glycosaminoglycans)、孕酮、钙离子载体(A23187)、ZP3、CO2等均可促进精子获能。获 能后精子表面阻止受精的附睾蛋白和精浆蛋白被除去或改变，质膜胆固醇流失，与卵子结合的受体暴露。获能期间，钙通道 被激活、耗氧量和糖酵解明显增加，pH升高，腺苷酸环化酶激活，导致胞内CAMP含量升高，蛋白激酶A活化，精子活力 增加，顶体酶原转化为有活性的顶体酶
大多数动物的卵是一个大型的单个细胞，贮存有大量的营养供胚胎发育所用。卵的直径在人和海胆中约为 0.1mm，鱼 类和两栖类中约为 1-2mm，鸟类中可以达到几厘米甚至十几厘米。卵的细胞质中富含蛋白质、脂类和多糖的营养成分称为 卵黄（yolk），它们通常存在于卵黄颗粒中，有的种类中卵黄颗粒外还有膜包围。在体外孵化的种类中卵黄的体积可达卵的 95%以上。 卵的外面具有外被（coat），其成分主要是糖蛋白，是由卵细胞或其它细胞分泌的。在哺乳动物中这种外被叫做透明带 （zona pellucida），其作用是保护卵子，阻止异种精子进入。许多卵的透明带下面（皮质部，cortex）还有一层分泌性的囊 泡，称为皮层颗粒（cortical granules），受精时以外排的方式释放皮层颗粒能引起透明带结构变化，形成受精膜，阻止其它 精子进入。 卵细胞实际上是停留在第一次或第二次减数分裂阶段的卵母细胞，直到受精以后，才完成减数分裂，并释放极体。人类 从卵巢排出的卵子处于第二次成熟分裂的中期，在受精时才完成第二次分裂。若未受精，则于排卵后 12-24 小时退化。 二、受精 受精包括精子的获能（capacitation）、顶体反应（acrosome reaction）、皮层反应（cortical reaction）、原核形成和 融合等过程（图 14-3）。 刚排出的精子虽有运动能力，但不能穿过卵子的放射冠和透明带，只有接受雌性生殖道的分泌物（获能因子），才具有 受精能力，这种作用称为精子获能。在体外条件下，血清白蛋白（serum albumin）、高密脂蛋白（high-density lipoproteins）、氨基聚糖（glycosaminoglycans）、孕酮、钙离子载体（A23187）、ZP3、CO2等均可促进精子获能。获 能后精子表面阻止受精的附睾蛋白和精浆蛋白被除去或改变，质膜胆固醇流失，与卵子结合的受体暴露。获能期间，钙通道 被激活、耗氧量和糖酵解明显增加，pH 升高，腺苷酸环化酶激活，导致胞内 cAMP 含量升高，蛋白激酶 A 活化，精子活力 增加，顶体酶原转化为有活性的顶体酶
Cumulus cell Capacitation Meiotic spindle ECM Perivitelline space PB1 Zona Pelluclda 图14-3受精的早期事件引自Janice P.Evans2002 获能的精子首先借助头后部（顶体后区）质膜PH-20的透明质酸酶活性穿过卵母细胞外卵丘细胞层，到达透明带，然 后精子通过头前部（顶体区）质膜表面的ZP结合蛋白与卵母细胞透明带发生识别，完成结合过程，诱发顶体反应，即：顶 体以外排的方式释放出水解酶，将卵子的透明带和卵黄膜溶解，形成精子穿过的通道。在海胆中此时精子的前端在微丝的作 用下还会形成顶体突起（哺乳动物不具有）。 精子进入卵子后，导致卵膜去极化，动作电位由受精点传至膜表面，使精子受体失活。在精子接触点上，磷脂酰肌醇信 号途径启动，产生DAG和IP3。DAG激活蛋白激酶C,启动DNA的复制。IP3导致内质网中的钙离子释放，钙浓度呈有规 律的跃迁，称为钙波。钙信号进而引起皮层反应，即：卵细胞膜下的皮层颗粒（内含酶类的囊泡），以外排的方式，进入卵 黄膜和卵膜之间的腔隙，酶类引起透明带“硬化”，形成受精膜
图 14-3 受精的早期事件 引自 Janice P. Evans 2002 获能的精子首先借助头后部（顶体后区）质膜 PH-20 的透明质酸酶活性穿过卵母细胞外卵丘细胞层，到达透明带，然 后精子通过头前部（顶体区）质膜表面的 ZP 结合蛋白与卵母细胞透明带发生识别，完成结合过程，诱发顶体反应，即：顶 体以外排的方式释放出水解酶，将卵子的透明带和卵黄膜溶解，形成精子穿过的通道。在海胆中此时精子的前端在微丝的作 用下还会形成顶体突起（哺乳动物不具有）。 精子进入卵子后，导致卵膜去极化，动作电位由受精点传至膜表面，使精子受体失活。在精子接触点上，磷脂酰肌醇信 号途径启动，产生 DAG 和 IP3。DAG 激活蛋白激酶 C，启动 DNA 的复制。IP3 导致内质网中的钙离子释放，钙浓度呈有规 律的跃迁，称为钙波。钙信号进而引起皮层反应，即：卵细胞膜下的皮层颗粒（内含酶类的囊泡），以外排的方式，进入卵 黄膜和卵膜之间的腔隙，酶类引起透明带“硬化”，形成受精膜
精子的刺激使处于休眠状态的卵子被激活，重新回到减数分裂阶段，迅速完成第二次分裂，释放极体。此时精子和卵子 的细胞核分别称为雄原核(male pronucleus)和雌原核(female pronucleus)。两个原核逐渐在细胞中部靠拢，核膜随即 消失，染色体混合，形成二倍体的受精卵(fertilized ovum),又称合子(zygote)。 通常一个卵子和一个精子结合，多精进入会形成多余的分裂极和纺锤体，导致细胞异常分裂而使胚胎发育终止。受精后 通过两种机制阻止多精进入，一是膜瞬间去极化；二是通过皮层反应，破坏精子受体和形成受精膜。受精后精子的核、中心 粒（鞭毛基粒）和线粒体均注入卵中。线粒体之所以表现为母系遗传，是因为受精卵中只有仅母本线粒体可以存活。 许多昆虫、软体动物、软骨鱼、有尾两栖类、爬行类和鸟类在受精时有多于一个精子进入卵内，但只有一个雄原核与雌 原核发生融合，参与发育，其余的精核逐渐退化消失。有时多余的精于也发生一些畸形的分裂，但不妨碍正常卵裂和发育。 这种多精受精称为生理性多精受精。 三、精卵识别 自然环境中，几种海胆的精子可以接触一个卵子，产生顶体反应，但异种精子不能与卵子融合，这是因为精子表面的结 合素能与卵细胞膜上特异的受体结合，而达到同种识别的目的。 在哺乳动物小鼠中，精卵的识别同样涉及表面糖蛋白之间的相互作用，通常把卵子透明带中与精子结合的蛋白(ZP) 叫做精子受体，而把精子表面与ZP结合的蛋白叫做卵结合蛋白。 小鼠透明带中有三种糖蛋白，命名为ZP1、ZP2、ZP3,分子量分别为200、120和83KD。ZP2和ZP3形成异二聚 体，ZP1与二聚体交联，形成三维网状结构。ZP3是第一精子受体，能诱发顶体反应。用ZP3蛋白处理精子，则失去受精 能力。 B1,4-半乳糖转移酶-l(B1,4-galactosyltransferase,GalTase)[2]是精子表面负责与ZP3结合的蛋白（图14-4）。 GalTase-l能结合ZP3糖链末端的N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine)残基，实验证明纯化的GalTase-l及其抗体均抑 制精卵结合。GalTase-l能激活G蛋白，引起精子顶体反应，GalTase-l基因敲除的小鼠其精子缺乏顶体反应和穿越透明带 的能力。 精子穿过透明带，到达卵周隙后位于精子头后部质膜的受精素(fertilin,也叫ADAM)与卵母细胞质膜上的整合素发生 识别和结合[3]（图14-5），并启动精子与卵母细胞的质膜融合系统，最终实现受精过程
精子的刺激使处于休眠状态的卵子被激活，重新回到减数分裂阶段，迅速完成第二次分裂，释放极体。此时精子和卵子 的细胞核分别称为雄原核（male pronucleus）和雌原核（female pronucleus）。两个原核逐渐在细胞中部靠拢，核膜随即 消失，染色体混合，形成二倍体的受精卵（fertilized ovum），又称合子（zygote）。 通常一个卵子和一个精子结合，多精进入会形成多余的分裂极和纺锤体，导致细胞异常分裂而使胚胎发育终止。受精后 通过两种机制阻止多精进入，一是膜瞬间去极化；二是通过皮层反应，破坏精子受体和形成受精膜。受精后精子的核、中心 粒（鞭毛基粒）和线粒体均注入卵中。线粒体之所以表现为母系遗传，是因为受精卵中只有仅母本线粒体可以存活。 许多昆虫、软体动物、软骨鱼、有尾两栖类、爬行类和鸟类在受精时有多于一个精子进入卵内，但只有一个雄原核与雌 原核发生融合，参与发育，其余的精核逐渐退化消失。有时多余的精于也发生一些畸形的分裂，但不妨碍正常卵裂和发育。 这种多精受精称为生理性多精受精。 三、精卵识别 自然环境中，几种海胆的精子可以接触一个卵子，产生顶体反应，但异种精子不能与卵子融合，这是因为精子表面的结 合素能与卵细胞膜上特异的受体结合，而达到同种识别的目的。 在哺乳动物小鼠中，精卵的识别同样涉及表面糖蛋白之间的相互作用，通常把卵子透明带中与精子结合的蛋白（ZP） 叫做精子受体，而把精子表面与 ZP 结合的蛋白叫做卵结合蛋白。 小鼠透明带中有三种糖蛋白，命名为 ZP1、ZP2、ZP3，分子量分别为 200、120 和 83KD。ZP2 和 ZP3 形成异二聚 体，ZP1 与二聚体交联，形成三维网状结构。ZP3 是第一精子受体，能诱发顶体反应。用 ZP3 蛋白处理精子，则失去受精 能力。 β1，4-半乳糖转移酶-I（β1，4-galactosyltransferase，GalTase）[2]是精子表面负责与 ZP3 结合的蛋白（图 14-4）。 GalTase-I 能结合 ZP3 糖链末端的 N-乙酰葡糖胺（N-acetylglucosamine）残基，实验证明纯化的 GalTase-I 及其抗体均抑 制精卵结合。GalTase-I 能激活 G 蛋白，引起精子顶体反应，GalTase-I 基因敲除的小鼠其精子缺乏顶体反应和穿越透明带 的能力。 精子穿过透明带，到达卵周隙后位于精子头后部质膜的受精素（fertilin，也叫 ADAM）与卵母细胞质膜上的整合素发生 识别和结合[3]（图 14-5），并启动精子与卵母细胞的质膜融合系统，最终实现受精过程
ZP3 GIcNAc GalTase-I GIcNAc GlcNAc Acrosome 图14-4ZP3与GalTase引自D.J.Miller2000 a Sperm nucleus b ADAM Other sperm ligands? Sperm Integrin B nucleus Egg membrane OO CD9 Other egg receptors,integrins,tetraspanins, integrin-associated proteins? Signalling Signalling associated associated with fusion? with adhesion? ↑cytosolic Ca2 个insP InsPa receptor ER Ca2+
图 14-4 ZP3 与 GalTase 引自 D. J. Miller 2000
图14-5精子和卵子细胞膜的相互作用，引自Janice P.Evans2002 四、卵裂与胚胎发育 卵裂(cleavage)是指受精卵经过分裂，将卵质分配到子细胞的过程，分裂产生的细胞叫做分裂球(blastomere)。卵裂 和一般有丝分裂相似，但不经过间期，所以卵裂期间仅仅是细胞数目的增加，不伴随着细胞生长。随着细胞数量增加，子细 胞的核质比逐渐增大，直到接近正常核质比时，分裂球才开始生长，进入到一般的有丝分裂过程。 卵裂的方式与卵黄含量和分布有关，较大、卵黄较多的卵是以偏裂的方式进行的（如昆虫的表面卵裂），反之多以均裂 的方式进行（如哺乳动物的卵）。分裂面与卵的极轴[4]一致的卵裂称为经裂(meridional cleavage),与极轴垂直的称为纬 裂(latitudinal cleavage)。卵裂方向和纺锤体的方向有关，细胞质成分和环境信号均可以影响纺锤体的方向。 两栖类的卵受精后两小时就开始卵裂，第1、2次为经裂，第3次为纬裂，不对称，在动物极形成4个较小的细胞，在 植物极形成4个较大的细胞。 哺乳动物的卵裂较慢，受精1天后才开始卵裂，8细胞之前，分裂球之间结合比较松散，8细胞之后突然紧密化 (compaction),即：通过细胞连接形成致密的球体。16细胞期，内部1-2个细胞属于内细胞团，将来发育为胚胎，而其 外周细胞变为滋养细胞，不参与组成胚胎结构，而是参与形成绒毛膜。 通常动物的胚胎在64细胞以前为实心体，称为桑椹胚，在128细胞阶段，细胞团内部空隙扩大，成为充满液体的囊胚 腔(blastocoel),此时的胚胎称为囊胚。 囊胚继续发育，部分位于外表面的细胞通过各种细胞运动方式（如：移入、内卷、内陷）进入内部从而形成一个二层或三 层的原肠胚。这种细胞迁移运动过程称为原肠形成(gastrulation)。留在外面的称为外胚层(ectoderm),迁移到里面的称为内 胚层(endoderm)或中、内胚层(meso-endoderm)。原来的囊胚腔亦随原肠腔的形成而逐渐消失。 三胚层形成的组织和器官有：外胚层形成神经系统、表皮、皮肤腺、毛发、指甲、爪和牙齿等；中胚层形成骨骼、肌 肉、泌尿生殖系统、淋巴组织、结缔组织、血液；内胚层形成呼吸系统、消化道、肝、胰。 [山]个别动物只形成两个精子，如蚜虫，雄蚜的性染色体为XO型，精子发生时没有X染色体的次级精母细胞退化，最终形成两个X型的精子， 后代全部发育为雌性，以后进行孤雌生殖，在秋季来临时，雌蚜又通过孤雌生殖产生雄蚜，进行两性生殖。 [2]之所以这样命名是因为它们在高尔基体中合成时，能以尿苷二磷酸半乳糖(UDP-G为供体，将糖基转移到糖蛋白上。 [3]需要卵子中的CD95参与，CD95敲除的的小鼠，其卵子不能与精子结合。 [4 polar axis,卵的南北极方向，也叫卵轴
图 14-5 精子和卵子细胞膜的相互作用，引自 Janice P. Evans 2002 四、卵裂与胚胎发育 卵裂（cleavage）是指受精卵经过分裂，将卵质分配到子细胞的过程，分裂产生的细胞叫做分裂球(blastomere)。卵裂 和一般有丝分裂相似，但不经过间期，所以卵裂期间仅仅是细胞数目的增加，不伴随着细胞生长。随着细胞数量增加，子细 胞的核质比逐渐增大，直到接近正常核质比时，分裂球才开始生长，进入到一般的有丝分裂过程。 卵裂的方式与卵黄含量和分布有关，较大、卵黄较多的卵是以偏裂的方式进行的（如昆虫的表面卵裂），反之多以均裂 的方式进行（如哺乳动物的卵）。分裂面与卵的极轴[4]一致的卵裂称为经裂（meridional cleavage），与极轴垂直的称为纬 裂(latitudinal cleavage)。卵裂方向和纺锤体的方向有关，细胞质成分和环境信号均可以影响纺锤体的方向。 两栖类的卵受精后两小时就开始卵裂，第 1、2 次为经裂，第 3 次为纬裂，不对称，在动物极形成 4 个较小的细胞，在 植物极形成 4 个较大的细胞。 哺乳动物的卵裂较慢，受精 1 天后才开始卵裂，8 细胞之前，分裂球之间结合比较松散，8 细胞之后突然紧密化 （compaction），即：通过细胞连接形成致密的球体。16 细胞期，内部 1-2 个细胞属于内细胞团，将来发育为胚胎，而其 外周细胞变为滋养细胞，不参与组成胚胎结构，而是参与形成绒毛膜。 通常动物的胚胎在 64 细胞以前为实心体，称为桑椹胚，在 128 细胞阶段，细胞团内部空隙扩大，成为充满液体的囊胚 腔（blastocoel），此时的胚胎称为囊胚。 囊胚继续发育，部分位于外表面的细胞通过各种细胞运动方式(如：移入、内卷、内陷)进入内部从而形成一个二层或三 层的原肠胚。这种细胞迁移运动过程称为原肠形成(gastrulation)。留在外面的称为外胚层(ectoderm)，迁移到里面的称为内 胚层(endoderm)或中、内胚层(meso-endoderm)。原来的囊胚腔亦随原肠腔的形成而逐渐消失。 三胚层形成的组织和器官有：外胚层形成神经系统、表皮、皮肤腺、毛发、指甲、爪和牙齿等；中胚层形成骨骼、肌 肉、泌尿生殖系统、淋巴组织、结缔组织、血液；内胚层形成呼吸系统、消化道、肝、胰。 [1] 个别动物只形成两个精子，如蚜虫，雄蚜的性染色体为 XO 型，精子发生时没有 X 染色体的次级精母细胞退化，最终形成两个 X 型的精子， 后代全部发育为雌性，以后进行孤雌生殖，在秋季来临时，雌蚜又通过孤雌生殖产生雄蚜，进行两性生殖。 [2] 之所以这样命名是因为它们在高尔基体中合成时，能以尿苷二磷酸半乳糖(UDP-Gal)为供体，将糖基转移到糖蛋白上。 [3] 需要卵子中的 CD95 参与，CD95 敲除的的小鼠，其卵子不能与精子结合。 [4] polar axis，卵的南北极方向，也叫卵轴
第二节细胞分化的主要机制 前面提到细胞分化是指细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程，通过细胞分化 使具有相同遗传组成的细胞，选择性地表达不同的基因，产生不同的结构蛋白、执行不同的功 能，共同参与构成一个复杂的细胞社会一个体，所以细胞分化的实质是基因的差别表达 (differential expression)。细胞分化与形态发生(morphogenesis)是相互联系在一起的， 后者是指通过细胞的增殖、分化和行为（如粘附、迁移、调亡）塑造组织、器官和个体形态的 过程。 随着细胞的分裂和分化，细胞的发育方向逐渐被限定，当尚未定向的细胞不可逆地转变 为某种定向细胞的时刻，细胞的命运就被固定了，因而也称之为决定(determination),如哺 乳动物桑椹胚的内细胞团和外围细胞，前者形成胚胎、后者形成滋养层。 不同种属动物，其早期胚胎细胞出现决定的时间不同。无脊椎动物早期的卵裂球已经决 定，每个卵裂球可以形成身体的一部分，但是任何一部分卵裂球都不能发育为完整的个体。而 哺乳类胚胎在8细胞期以内，任何一个细胞都具有发育为一个个体的能力，即使在16细胞 期，仍可发现个别细胞具有独立发育成后代的能力。 细胞分化的机理及其复杂，概括而言细胞的分化命运取决于两个方面：一是细胞的内部 特性，二是细胞的外部环境，前者与细胞的不对称分裂(asymmetric division)以及随机状态 有关，尤其是不对称分裂使细胞内部得到不同的基因调控成分，表现出一种不同于其它细胞的 核质关系和应答信号的能力；后者表现为细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产 生不同的细胞的行为，如分裂、生长、迁移、粘附、调亡等，这些行为在形态发生中具有极其 重要的作用。 以下我们对细胞的不对称分裂、诱导机制、细胞数量控制、细胞行为变化等分化和发育 的主要机制作简要地介绍。 一、不对称分裂 动物受精卵并不是均一结构，而是具有高度的异质性。首先，卵母细胞的核并不位于中 央，而是在细胞外周靠近表面的地方，极体就是从这里形成并释放出长的（图14-3），通常 把极体释放的位点称为北极或动物极，而相对的一极称为南极或植物极。其次，卵细胞中的蛋 白质、RNA并非均匀分布的，而是定位于特定的空间。 动物卵细胞中，贮存有2-5万种不同的RNA,专供受精卵的启动、分化和发育之用 用转录抑制剂放线菌素D处理海胆受精卵，使RNA的合成受到抑制，胚胎发育仍能进行至囊 胚期，但如用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素或亚胺环己酮处理受精卵，则受精卵完全停止分化发 育
第二节 细胞分化的主要机制 前面提到细胞分化是指细胞后代在形态结构和功能上发生差异的过程，通过细胞分化， 使具有相同遗传组成的细胞，选择性地表达不同的基因，产生不同的结构蛋白、执行不同的功 能，共同参与构成一个复杂的细胞社会——个体，所以细胞分化的实质是基因的差别表达 （differential expression）。细胞分化与形态发生（morphogenesis）是相互联系在一起的， 后者是指通过细胞的增殖、分化和行为（如粘附、迁移、凋亡）塑造组织、器官和个体形态的 过程。 随着细胞的分裂和分化，细胞的发育方向逐渐被限定，当尚未定向的细胞不可逆地转变 为某种定向细胞的时刻，细胞的命运就被固定了，因而也称之为决定（determination），如哺 乳动物桑椹胚的内细胞团和外围细胞，前者形成胚胎、后者形成滋养层。 不同种属动物，其早期胚胎细胞出现决定的时间不同。无脊椎动物早期的卵裂球已经决 定，每个卵裂球可以形成身体的一部分，但是任何一部分卵裂球都不能发育为完整的个体。而 哺乳类胚胎在 8 细胞期以内，任何一个细胞都具有发育为一个个体的能力，即使在 16 细胞 期，仍可发现个别细胞具有独立发育成后代的能力。 细胞分化的机理及其复杂，概括而言细胞的分化命运取决于两个方面：一是细胞的内部 特性，二是细胞的外部环境，前者与细胞的不对称分裂（asymmetric division）以及随机状态 有关，尤其是不对称分裂使细胞内部得到不同的基因调控成分，表现出一种不同于其它细胞的 核质关系和应答信号的能力；后者表现为细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产 生不同的细胞的行为，如分裂、生长、迁移、粘附、凋亡等，这些行为在形态发生中具有极其 重要的作用。 以下我们对细胞的不对称分裂、诱导机制、细胞数量控制、细胞行为变化等分化和发育 的主要机制作简要地介绍。 一、不对称分裂 动物受精卵并不是均一结构，而是具有高度的异质性。首先，卵母细胞的核并不位于中 央，而是在细胞外周靠近表面的地方，极体就是从这里形成并释放出长的（图 14-3），通常 把极体释放的位点称为北极或动物极，而相对的一极称为南极或植物极。其次，卵细胞中的蛋 白质、mRNA 并非均匀分布的，而是定位于特定的空间。 动物卵细胞中，贮存有 2-5 万种不同的 mRNA，专供受精卵的启动、分化和发育之用， 用转录抑制剂放线菌素 D 处理海胆受精卵，使 RNA 的合成受到抑制，胚胎发育仍能进行至囊 胚期，但如用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素或亚胺环己酮处理受精卵，则受精卵完全停止分化发 育
卵的异质性使卵的分裂必然是不对称的，不同的子细胞得到的“家产”不同，因此具有不同 的分化命运，例如昆虫是以表面卵裂的方式形成胚层细胞的，迁入卵的后端极质部的细胞发育 为原始生殖细胞，用紫外线照射卵的这一区域，破坏极质，将会发育为无生殖细胞的不育个 体。 在胚胎发育阶段，不对称分裂是常见的现象，如果蝇神经系统发生时，成神经细胞经过 连续不对称分裂，像出芽的一样产生一些小细胞，这些小细胞是神经节母细胞 (ganglion mother cells),再经过一次分裂形成神经元或神经胶质细胞。在哺乳动物中，干 细胞的分裂也是不对称的，产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞只具有有限的自我更新能 力，只能分化为终端细胞。 二、诱导机制 诱导(induction)就是一部分细胞诱导其它细胞向特定方向分化的现象，也叫胚胎诱导 (embryonic induction),对其它细胞起诱导作用的细胞称为诱导者(inductor)或组织者， 如脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管。这种诱导是通过信号来实现 的，其中有些诱导信号是短距离的，仅限于相互接触的细胞间；有些是长距离的，通过扩散作 用于靶细胞。通常把响应诱导信号的同类细胞叫做形态发生场(morphogenetic field)。除了 上述的典型的诱导方式外，还有其它一些方式，如：级联信号(cascade signaling)、梯度信 号(gradient signaling)、拮抗信号(antagonistic signaling)、组合信号(combinatorial signaling)、侧向信号((lateral signaling)等（图14-6）。 表1一些诱导信号 信号途径 配体 受体 拮抗物 受体酪氨酸激酶 EGF EGF受体 Argos FGF (branchless) FGF受体 ephrins Eph受体 TGFB家族 TGFB TGFB受体 BMP (Dpp) BMP受体 Chordin (Sog),noggin Nodal WNT WNT Frizzled Dikkopf,sFRP. Cerberus Hedgehog Hedgehog
卵的异质性使卵的分裂必然是不对称的，不同的子细胞得到的“家产”不同，因此具有不同 的分化命运，例如昆虫是以表面卵裂的方式形成胚层细胞的，迁入卵的后端极质部的细胞发育 为原始生殖细胞，用紫外线照射卵的这一区域，破坏极质，将会发育为无生殖细胞的不育个 体。 在胚胎发育阶段，不对称分裂是常见的现象，如果蝇神经系统发生时，成神经细胞经过 连续不对称分裂，像出芽的一样产生一些小细胞，这些小细胞是神经节母细胞 （ganglion mother cells），再经过一次分裂形成神经元或神经胶质细胞。在哺乳动物中，干 细胞的分裂也是不对称的，产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞只具有有限的自我更新能 力，只能分化为终端细胞。 二、诱导机制 诱导（induction）就是一部分细胞诱导其它细胞向特定方向分化的现象，也叫胚胎诱导 （embryonic induction），对其它细胞起诱导作用的细胞称为诱导者（inductor）或组织者， 如脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管。这种诱导是通过信号来实现 的，其中有些诱导信号是短距离的，仅限于相互接触的细胞间；有些是长距离的，通过扩散作 用于靶细胞。通常把响应诱导信号的同类细胞叫做形态发生场（morphogenetic field）。除了 上述的典型的诱导方式外，还有其它一些方式，如：级联信号（cascade signaling）、梯度信 号（gradient signaling）、拮抗信号（antagonistic signaling）、组合信号（combinatorial signaling）、侧向信号（lateral signaling）等（图 14-6）。 表 1 一些诱导信号 信号途径 配体 受体 拮抗物 受体酪氨酸激酶 EGF EGF 受体 Argos FGF（branchless） FGF 受体 ephrins Eph 受体 TGFβ 家族 TGFβ TGFβ 受体 BMP（Dpp） BMP 受体 Chordin（Sog）,noggin Nodal WNT WNT Frizzled Dikkopf，sFRP， Cerberus Hedgehog Hedgehog