第十之章肿瘤细胞 THE TUMOR CELL Bt西h1 feex Col
肿瘤(tumor,neoplasm)是一种基因病，但并非是遗传的；它是指细胞在致瘤因素作 用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。可分为良性和恶性肿瘤两 大类。前者生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。后者生长迅 速，可转移到身体其它部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁 生命。 恶性肿瘤也叫癌症(cancer)是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在美国，恶性肿 瘤的死亡率仅次于心血管疾病而居第二位。据我国2000年卫生事业发展情况统计公报，城市 地区居民死因第一位为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。我国最为常见和危害性严重的肿 瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，肿瘤实质是肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，具有组 织来源特异性。肿瘤的间质起支持和营养肿瘤实质的作用，不具特异性，一般由结缔组织和血 管组成，有时还可有淋巴管。 第一节癌细胞的主要特征 癌细胞有三个显著的基本特征即：不死性，迁移性和失去接触抑制。除此之外，癌细胞 还有许多不同于正常细胞的生理、生化和形态特征。 一、 癌细胞的形态特征 癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞，可达 1:1,正常的分化细胞和之比仅为1：4-6。 核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态(aneuploidy), 某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞调亡过 程，但是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细 胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。 细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗 原(tumor associated antigen)。 二、癌细胞的生理特征 细胞周期失控，就像寄生在细胞内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的 分裂与增殖。 具有迁移性，细胞粘着和连接相关的成分（如ECM、CAM)发生变异或缺失，相关信号 通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变
肿瘤（tumor，neoplasm）是一种基因病，但并非是遗传的；它是指细胞在致瘤因素作 用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。可分为良性和恶性肿瘤两 大类。前者生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。后者生长迅 速，可转移到身体其它部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁 生命。 恶性肿瘤也叫癌症（cancer）是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在美国，恶性肿 瘤的死亡率仅次于心血管疾病而居第二位。据我国 2000 年卫生事业发展情况统计公报，城市 地区居民死因第一位为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。我国最为常见和危害性严重的肿 瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，肿瘤实质是肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，具有组 织来源特异性。肿瘤的间质起支持和营养肿瘤实质的作用，不具特异性，一般由结缔组织和血 管组成，有时还可有淋巴管。 第一节 癌细胞的主要特征 癌细胞有三个显著的基本特征即：不死性，迁移性和失去接触抑制。除此之外，癌细胞 还有许多不同于正常细胞的生理、生化和形态特征。 一、 癌细胞的形态特征 癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞，可达 1:1，正常的分化细胞和之比仅为 1:4-6。 核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态（aneuploidy）， 某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过 程，但是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细 胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。 细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗 原（tumor associated antigen）。 二、癌细胞的生理特征 细胞周期失控，就像寄生在细胞内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的 分裂与增殖。 具有迁移性，细胞粘着和连接相关的成分（如 ECM、CAM）发生变异或缺失，相关信号 通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变
形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，使它向其它组织迁移（图16- 1)。 benign tumor in epitholium break through basal lamina invade capitlary capillary &▣ travel through bloodstream lless than 1 in 1000 cells will survive t010nm0tat35es】 protiferate to form in liver 图16-1肿瘤的迁移 接触抑制丧失，正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特 点，即接触抑制现象，而肿瘤细胞即使堆积成群，仍然可以生长（图16-2）
形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，使它向其它组织迁移（图 16- 1）。 图 16-1 肿瘤的迁移 接触抑制丧失，正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特 点，即接触抑制现象，而肿瘤细胞即使堆积成群，仍然可以生长（图 16-2）
Normal cells Normal cells grow in monolayer Cancer cells Cancer cells grow in clumps (foci) 图16-2肿瘤细胞失去接触抑制现象 定着依赖性丧失，正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上 才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性(anchorage dependence)。肿瘤细胞失去定着依赖 性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。 去分化现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达20余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋 白)是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。 对生长因子需要量降低，体外培养的癌细胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞，是 因为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依赖于生长因素。某些固体瘤细胞还能释放血管生成因 子，促进血管向肿瘤生长。获取大量繁殖所需的营养物质。 代谢旺盛，肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降 低，DNA和RNA的含量均明显增高。 蛋白质合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可夺取正常组织的蛋白 质分解产物，结果可使机体处于严重消耗的恶病质(cachexia)状态。 线粒体功能障碍，即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵解途径获取能量。与三个糖 酵解关键酶（己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶）活性增加和同工酶谱的改变，以及糖原 异生关键酶活性降低有关
图 16-2 肿瘤细胞失去接触抑制现象 定着依赖性丧失，正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上 才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性（anchorage dependence）。肿瘤细胞失去定着依赖 性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。 去分化现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达 20 余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋 白）是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。 对生长因子需要量降低，体外培养的癌细胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞，是 因为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依赖于生长因素。某些固体瘤细胞还能释放血管生成因 子，促进血管向肿瘤生长。获取大量繁殖所需的营养物质。 代谢旺盛，肿瘤组织的 DNA 和 RNA 聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降 低，DNA 和 RNA 的含量均明显增高。 蛋白质合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可夺取正常组织的蛋白 质分解产物，结果可使机体处于严重消耗的恶病质（cachexia）状态。 线粒体功能障碍，即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵解途径获取能量。与三个糖 酵解关键酶（己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶）活性增加和同工酶谱的改变，以及糖原 异生关键酶活性降低有关
可移植性，正常细胞移植到宿主体内后，由于免疫反应而被排斥，多不易存活。但是肿 瘤细胞具有可移植性，如人的肿瘤细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤
可移植性，正常细胞移植到宿主体内后，由于免疫反应而被排斥，多不易存活。但是肿 瘤细胞具有可移植性，如人的肿瘤细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤
第二节肿瘤形成 肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在 致癌物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶 段称为潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程， 促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程中 越来越变得具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数 十年的时间，因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。。 一、肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有 关。 (一)原癌基因 原癌基因(oncogene)是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必 须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强 时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤
第二节 肿瘤形成 肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在 致癌物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶 段称为潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程， 促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程中 越来越变得具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数 十年的时间，因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。。 一、肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有 关。 （一）原癌基因 原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必 须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强 时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤
0 Growth factors-○ e.g.,PDGF(sis) ② -Growth factor receptors e.g.,EGF receptor (erbB) Src(src) Cyclin Cdk Ras (ras) Raf(raf) Protein kinases or proteins that activate 0 protein kinases Proteins that control cell cycle e.g.,Cyclin D(bc/-1) ▣ ⑤Proteins that affect apoptosis e.g.,Bcl-2 (bc/-2) Transcription factors e.g.,Myc (myc) Ca0gnn与d6m.Mwd 图16-3原癌基因的产物引自 原癌基因的产物主要包括（图16-3）：①生长因子，如sis,②生长因子受体，如fs、 erbB,3蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf,④细胞周期蛋白，如bcl-1,⑤细 胞调亡调控因子，如bcl-2,⑥转录因子，如myc、fos、jun。 表16-1一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、乳腺癌、」 卵巢癌、肺 癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1受体 髓性白血病 ras G蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌
图 16-3 原癌基因的产物 引自 原癌基因的产物主要包括（图 16-3）：①生长因子，如 sis，②生长因子受体，如 fms、 erbB，③蛋白激酶及其它信号转导组分，如 src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如 bcl-1，⑤细 胞凋亡调控因子，如 bcl-2，⑥转录因子，如 myc、fos、jun。 表 16-1 一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing 网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF 受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺 癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌
src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK,丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血 myc 转录因子 病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B细胞淋巴瘤 早在1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了 病原体为罗氏病毒(Rous's sarcoma virus,RSV),为此获得1966年的诺贝尔奖。1970年 Temin和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 197OsH.Varmus和J.M.Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因，但是用 src的cDNA(complementary DNA)和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于 动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来S℃编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号 转导，是细胞的正常组分。由于RSV、ASV等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复 制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，$℃基 因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为c onc,而把存在于病毒中的称为v-onc。从结构上看conc是间断的，存在内含子，这是真核 基因的特点。而V-onc是连续的，基因跨度较小。 (二)抑痦基因 抑癌基因也称为抗癌基因。早在1960s,有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所 获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢 失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因， 它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。 抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作 用，通常认为抑癌基因的突变是隐性的
src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血 病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B 细胞淋巴瘤 早在 1911 年 Rous 发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了 病原体为罗氏病毒（Rous’s sarcoma virus, RSV），为此获得 1966 年的诺贝尔奖。1970 年 Temin 和 Batimore 证实 RSV 是一种反转录病毒，获 1975 年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus 和 J. M. Bishop 研究小组发现 RSV 中的致瘤基因是 src 基因，但是用 src 的 cDNA（complementary DNA）和其他基因组 DNA 杂交，发现 src 的同源物普遍存在于 动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来 src 编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号 转导，是细胞的正常组分。由于 RSV、ASV 等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复 制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，src 基 因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为 conc，而把存在于病毒中的称为 v-onc。从结构上看 c-onc 是间断的，存在内含子，这是真核 基因的特点。而 v-onc 是连续的，基因跨度较小。 （二）抑癌基因 抑癌基因也称为抗癌基因。早在 1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所 获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢 失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因， 它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。 抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作 用，通常认为抑癌基因的突变是隐性的
抑癌基因的产物主要包括（表16-2）：①转录调节因子，如Rb、p53;②负调控转录因 子，如WT;③周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKⅫ)，如p15、p16、p21;④信号通路的抑 制因子，如ras GTP酶活化蛋白(NF-1),磷脂酶(PTEN);⑥DNA修复因子，如 BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。 抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐 性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝 失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用(dominant negative):抑癌 基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并 使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型p53和 APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。3单倍体不足假说(Hplo- insufficiency):某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能 不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘 膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。 表16-2一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相关肿瘤 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠 癌 Rb 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳 癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺 p53 转录调节因子 癌 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝 WT 负调控转录因子 母细胞瘤 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、 雪旺氏细胞瘤、 NF-1 GAP,ras GTP酶激活因子 神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌、胃癌 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌
抑癌基因的产物主要包括（表 16-2）：①转录调节因子，如 Rb、p53；②负调控转录因 子，如 WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如 p15、p16、p21；④信号通路的抑 制因子，如 ras GTP 酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA 修复因子，如 BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin 等。 抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐 性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝 失活后才导致肿瘤发生，如 Rb 基因。②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：抑癌 基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并 使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型 p53 和 APC 蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说（Haploinsufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能 不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如 DCC 基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘 膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。 表 16-2 一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠 癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳 癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺 癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝 母细胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP 酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、 神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌、胃癌 p21 CDK 抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6 抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、胰腺癌
PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 APC WNT信号转导组分 结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌 Rb(人类视网膜细胞瘤)基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb的突变导致视网膜瘤。散 发性Rb发生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤 (图16-4)。在G1期Rb与E2F结合，抑制E2F的话性，在G1/S期Rb被CDK2磷酸化失 活而释放出转录因子E2F,促进蛋白质的合成（图16-5）。 Retinal cell RB gene Retinal cell Mutated RB gene inherited from parent Normal cell growth Spontaneous mutation in one copy of RB gene Spontaneous Normal mutation in second Normal copy of RB gene cell growth growth Spontaneous Normal Normal mutation in second copy of RB gene growth Loss growth of growth control Normal cell of growth growth control a 图16-4散发性和遗传性Rb功能丧失的机理 APC基因最初是在结肠腺瘤样息肉(adenomatous polyposis coli)病人中发现的，并以此 命名。APC基因定位于染色体5q21-22,属于Wt信号途径的负调控因子，APC蛋白可与阝- catenin连接，促进B-catenin降解，而B-catenin在细胞内积累后，可进入细胞核，与T细胞因 子TCF结合，促进相关基因的表达。 DCC基因亦称结直肠癌缺失基因(deleted in colorectal carcinoma),氨基酸顺序与神 经细胞粘附分子(N-CAM)及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似。该基因失活，可导致细 胞的生物学行为，如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变，使细胞朝恶性化方向演变， 并容易发生转移，DCC基因在胃癌中的缺失率为40%~60%左右
PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 APC WNT 信号转导组分 结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌 Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb 的突变导致视网膜瘤。散 发性 Rb 发生较晚，一般只危及一眼，遗传性 Rb 往往危及双眼，3 岁左右发病形成多个肿瘤 （图 16-4）。在 G1期 Rb 与 E2F 结合，抑制 E2F 的活性，在 G1/S 期 Rb 被 CDK2 磷酸化失 活而释放出转录因子 E2F，促进蛋白质的合成（图 16-5）。 图 16-4 散发性和遗传性 Rb 功能丧失的机理 APC 基因最初是在结肠腺瘤样息肉（adenomatous polyposis coli）病人中发现的，并以此 命名。APC 基因定位于染色体 5q21-22，属于 Wnt 信号途径的负调控因子，APC 蛋白可与 β- catenin 连接，促进 β-catenin 降解，而 β-catenin 在细胞内积累后，可进入细胞核，与 T 细胞因 子 TCF 结合，促进相关基因的表达。 DCC 基因亦称结直肠癌缺失基因（deleted in colorectal carcinoma），氨基酸顺序与神 经细胞粘附分子（N-CAM）及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似。该基因失活，可导致细 胞的生物学行为，如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变，使细胞朝恶性化方向演变， 并容易发生转移，DCC 基因在胃癌中的缺失率为 40%~60%左右