神经药理学基础 神经系统解剖生理学基础 1.屏障作用 2.脑血流特征 3. 神经元的电生理现象及机制 4. 神经元对营养因子的依赖 5. 神经可塑性 6.神经系统的免疫
神经药理学基础 神经系统解剖生理学基础 1. 屏障作用 2. 脑血流特征 3. 神经元的电生理现象及机制 4. 神经元对营养因子的依赖 5. 神经可塑性 6. 神经系统的免疫
脑的屏障 Blood Brain Barrler 物理屏障、酶屏障和免疫防御屏障 物理屏障：血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB) 血-脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier,BLB) 脑脊液-脑屏障(cerebrospinal fluid-.brain barrier,LBB) 血脑屏障：是指毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的 血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。 A Arachnoid barrier B Blood-brain barrier MA MV Naurons Arachnoid barrier SAS containing CSF Endothelia basement membrane Pia mater- Subplal space Glia limitans endothella Pericyte Brain parenchyma CNS parenchyma Antigon-presenting cells C Blood-cerebrospinal fluid barrier CNS parenchyma Ependymal cells CSF space Choroild plexus epithelium:BCSFB Epithelial basal membrane Choroid plexus stroma Abbreviations:BBB.blood-brain barrier:BCSFB,blood-cerebrospinal fluid barier:CNS.central nervous system:CSF.cerebrospinal fluid: MA,meningeal artery:ML,meningeal lymphatics:MV,meningeal vein:SAS,subarachnoid space
血脑屏障:是指毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的 血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织。 物理屏障、酶屏障和免疫防御屏障 物理屏障：血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB） 血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier，BLB） 脑脊液-脑屏障（cerebrospinal fluid- brain barrier，LBB） 一、脑的屏障
1.载体/受体介导的胞吞作用 吸附介导的胞吞作用 载体介导的胞吞作用(CMT) 受体介导的胞吞作用(RMT) Caetintoes membeune of barsad tamina 转铁蛋白受体(TR) transcytosis 胰岛素受体 -88 LDL受体(LDLR)家族成员 黑素转铁蛋白(MTf) Carrler medlated CD98重链 单特异性和双特异性抗体 trinseytosis 单链可变片段(seFvs) 单抗原结合片段(sFabs) 单域抗体 Cdim与ntm SOLVING THE BBB CHALLENGE FOR BRAIN DELIVERY OF BIOTHERAPEUTICS THE BBB CHALLENGE OUR SOLUTION BLOOD ain End Denali Therapeutics.公司DNL3IO使用酶转运载体(ETV)技术开发的能够穿越 The blood-brain barrier(BBB) is a major obstacle for brain 血脑屏障的酶替代疗法。治疗黏多糖贮积症I型(MPSⅡ，又名亨特综合征) detvery of biotherapeutics BRAIN The Transport Vehicle (TV)is engineered to deliver etficacious concentrations of biotherapeutics to brain cells via receptor mediated transcytosis
1. 载体/受体介导的胞吞作用 单特异性和双特异性抗体 单链可变片段（scFvs） 单抗原结合片段（sFabs） 单域抗体 Denali Therapeutics公司DNL310使用酶转运载体（ETV）技术开发的能够穿越 血脑屏障的酶替代疗法。治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，又名亨特综合征） 吸附介导的胞吞作用 载体介导的胞吞作用（CMT） 受体介导的胞吞作用（RMT） 转铁蛋白受体（TfR） 胰岛素受体 LDL受体（LDLR）家族成员 黑素转铁蛋白（MTf） CD98重链
2.嗜神经性病毒 a Direct transcytosis at the BBB b CNS entry via immune cell migration across the BBB Adeno-associated virus HIV Blood Monocyte 8 嗜神经性病毒：对神经组织具有亲和力 QoCCL2 侵入血脑屏障的免疫细胞 Endothelial Junctional protein 直接穿过血脑屏障进行转胞吞作用 barrier 通过从周围或感觉神经进入从而避开血脑屏障 Brain parenchyma 腺相关病毒(AAV)：导入目的基因，灵长类可超过6年表达 慢病毒(lentivirus) c Retrograde transport of rabies virus from peripheral nerves to the CNS 可递送基因片段的大小（通常小于4.7kb) Axon terminal 预存免疫瓶颈 To the CNS Soma Rabies Skeletal muscle cell
嗜神经性病毒：对神经组织具有亲和力 侵入血脑屏障的免疫细胞 直接穿过血脑屏障进行转胞吞作用 通过从周围或感觉神经进入从而避开血脑屏障 腺相关病毒（AAV）：导入目的基因，灵长类可超过6年表达 慢病毒（lentivirus） 可递送基因片段的大小（通常小于4.7kb） 预存免疫瓶颈 2. 嗜神经性病毒
3.纳米颗粒 50-200nm的纳米 脂质体 Targeting ligands Surface chemistry 聚合纳米粒子 Antibodies 脂质纳米颗粒及聚合物 Proteins. Surface charge peptides Nucleic acids (e.g.aptamers) ⊙ Surface functionality 可生物降解的聚合材料PLGA(聚乙丙交酯) (e.g.-NH,.-OCH.-COOH) Small molecules Polymers 调节纳米颗粒的表面化学和涂层密度，加大 Hydrophobicity Size 了这些纳米颗粒在血脑屏障的渗透能力，并 Mechanical Shape 影响神经细胞对这些纳米颗粒的吸收能力 Sphere Exosomes Liposomes Rigidity Virus-like particles Viruses Roughness Polymer Dendrimers SLNPs particles Porosity Physical properties Composition
3. 纳米颗粒 50-200nm的纳米 脂质体 聚合纳米粒子 脂质纳米颗粒及聚合物 可生物降解的聚合材料PLGA（聚乙丙交酯） 调节纳米颗粒的表面化学和涂层密度，加大 了这些纳米颗粒在血脑屏障的渗透能力，并 影响神经细胞对这些纳米颗粒的吸收能力
4.外泌体 外泌体：人体细胞分泌的天松纳米颗粒，它作为机体的细胞间通讯系统，促进 细胞间多种分子的转移。 没有免疫原性，基于自体的外泌体疗法也在临床研究中展现出良好的耐受性 Codiak BioSciences公司专有的engEx"平台可以改造外泌体，让改造后的外泌体向特定 细胞类型递送特定“货物”。2020年6月，该公司与Sarepta Therapeutics公司，将共同 设计和开发工程化外泌体治疗药物，递送治疗神经肌肉疾病的基因疗法，基因编辑疗 法和RNA疗法。 RECIPIENT CELL PRODUCER CELL ARCO DELIVERY EXOSOMES EXOSOME TRAFFICKING
外泌体：人体细胞分泌的天然纳米颗粒，它作为机体的细胞间通讯系统，促进 细胞间多种分子的转移。 没有免疫原性，基于自体的外泌体疗法也在临床研究中展现出良好的耐受性 Codiak BioSciences公司专有的engEx平台可以改造外泌体，让改造后的外泌体向特定 细胞类型递送特定“货物”。2020年6月，该公司与Sarepta Therapeutics公司，将共同 设计和开发工程化外泌体治疗药物，递送治疗神经肌肉疾病的基因疗法，基因编辑疗 法和RNA疗法。 4. 外泌体
神经系统特殊给药途径 外周给药 大脑实质注射给药 侧脑室给药 鞘内注射 经鼻给药 第三脑室 侧脑室 室间孔 Olfactory nerve 中脑水管 Trigeminal nerve 脊髓
神经系统特殊给药途径 外周给药 大脑实质注射给药 侧脑室给药 鞘内注射 经鼻给药
二、脑血流 正常人脑重约1500g,占体重的2%~3%，平均脑血流量为50 ml/（100g.min),占心输出量的15%-20%； 平均氧耗量为10ml/（100g.min),占机体耗氧量的20%-25% ，其中灰质是白质的35倍。 全身动脉收缩压在60mmHg以上才能够维持大脑的正常血流， 血流中断10s以上，即可出现晕厥甚至昏迷。 颈动脉和椎基底动脉系统 前交通动脉 anterior communicating a. 大脑前动脉 anterior cerebral a. Villis环. 颈内动脉 两侧前交通动脉、大脑前动脉始段、颈内 internal carotid a 豆纹动脉 lenticulostriate a. 大脑中动脉 动脉末段、后交通动脉和大脑后动脉始段吻合在脑底部形 middle cerebral a. 脉路丛前动歌 anterior choroidal a. 成Ws环，使两侧颈内动脉系与椎基底动脉系相交通 后交通动脉 rior communicating a 大脑后动脉 osterior cerebral a. 小脑上动脉 uperior cerebellar a. 基底动脉 basilar a. 桥脑动脉 pontine a. 迷路动脉 labyrinthine a. 小脑下前动脉 r inferior cerebellar a. 椎动脉 vertebral a. 脊随前动脉 anterior spinal a. 小脑下后动脉一 posterior inferior cerebellar a. 脊髓后动脉
正常人脑重约1500g，占体重的2%~3%，平均脑血流量为50 ml/（100g.min）,占心输出量的15%~20%； 平均氧耗量为10ml/（100g.min），占机体耗氧量的20%~25% ，其中灰质是白质的3~5倍。 全身动脉收缩压在60mmHg以上才能够维持大脑的正常血流， 血流中断10 s以上，即可出现晕厥甚至昏迷。 颈动脉和椎-基底动脉系统 Willis环：两侧前交通动脉、大脑前动脉始段、颈内 动脉末段、后交通动脉和大脑后动脉始段吻合在脑底部形 成Willis环，使两侧颈内动脉系与椎-基底动脉系相交通 二、脑血流
三、神经元的生物电现象及其产生机制 L.细胞的静息电位(resting potential) 1.1静息电位的含义 指细胞未受刺激时，存在于细胞膜内外两侧 的电位差，亦称跨膜静息电位或膜电位
1. 细胞的静息电位（resting potential） 指细胞未受刺激时，存在于细胞膜内外两侧 的电位差，亦称跨膜静息电位或膜电位 。 1.1 静息电位的含义 三、神经元的生物电现象及其产生机制
1.2静息电位的测定（细胞内电位记录) 电位仪 玻璃微电极 神经纤维 图4-1 用微电极测量单一神经纤维的膜 电位示意图 极化状态 (polarization) 内负外正 超极化(hyperpolarization) 静息电位增大 去极化(depolarization) 静息电位减小 复极化(repolarization) 细胞膜向静息电位方向恢复
1.2 静息电位的测定（细胞内电位记录） 极化状态（polarization） ——内负外正 超极化（hyperpolarization） 去极化（depolarization） 复极化（repolarization） ——静息电位增大 ——静息电位减小 ——细胞膜向静息电位方向恢复